Sau khi xâm nhập vào cơ thể, virus PRRS nhân lên trong đại thực bào ở tiểu phế nang và trong tế bào nội mô của hệ thống lưới võng nội. Tế bào biểu mô đường hô hấp trên cũng là nơi thích hợp cho sự nhân lên của virus PRRS. Quá trình virus nhân lên và phá hủy đại thực bào gây ra bệnh tích ở thành mạch, làm thủy thũng tế bào nội mô của tĩnh mạch, giảm hàm lượng protein huyết tương đến các mô và tạo các cục huyết khối gây nhiều hậu quả bệnh lý khác nhau. Những biểu hiện khác nhau của bệnh tuỳ thuộc vào khả năng nhân lên hay phá hủy tiểu phế nang, tế bào nội mô và tế bào lympho. Virus PRRS có thể tiêu diệt tới 40% đại thực bào làm phá huỷ phần lớn hệ thống bảo vệ cơ thể và khiến cho các vi khuẩn và virus khác có cơ hội phát triển và gây bệnh. Sau khi xâm nhập vào tế bào đại thực bào chúng nhân lên và phá huỷ rất nhanh tế bào bảo vệ cơ thể. Lúc đầu, virus PRRS có thể kích thích các tế bào này, nhưng sau 3 hoặc 4 ngày virus sẽ giết chết chúng, các virion
được giải phóng ồ ạt rồi xâm nhiễm sang các tế bào khác. Ở giai đoạn đầu của quá trình xâm nhiễm của virus PRRS, dường như hiệu giá kháng thể kháng lại các loại virus và vi khuẩn khác không liên quan trong cơ thể của lợn tăng cao do sự kích hoạt của đại thực bào trong hệ thống miễn dịch. Điều này rất dễ gây ra sự nhầm lẫn trong việc đánh giá mức độ miễn dịch đối với các bệnh truyền nhiễm ở cơ thể lợn.
Tác động phá huỷ đại thực bào phế nang, đặc biệt trên lợn con, làm giảm khả năng đề kháng của vật chủ chống lại xâm nhập đồng nhiễm của các virus, vi khuẩn khác. Hầu hết sự đồng nhiễm được quan sát sau ổ dịch PRRS là bệnh đường hô hấp. Những tế bào bảo vệ đầu tiên như PAM bị phá huỷ thì nó sẽ ảnh hưởng rất lớn đến khả năng của vật chủ chống lại vi khuẩn và virus gây bệnh (Hoàng Văn Năm, 2001). Khi tế bào đại thực bào bị virus phá hủy, đại thực bào không còn các "chân giả", mất khả năng bắt giữ và tiêu diệt tác nhân gây bệnh, các phản ứng miễn dịch không xảy ra được, lợn rơi vào trạng thái suy giảm miễn dịch từ đó dễ dàng mắc các bệnh nhiễm trùng thứ phát, điều này có thể thấy rõ ở đàn lợn vỗ béo chuẩn bị giết thịt, khi bị nhiễm virus PRRS sẽ có sự tăng đột biến về tỷ lệ viêm kẽ phổi kế phát do những vi khuẩn vốn có sẵn trong đường hô hấp, PRRS suy giảm miễn dịch mở đường cho những vi sinh vật như: Pasteurella multosida, Haemophilus parasuis, Streptococcus suis, A. pleuropneumoniae, Chlamydia psittaci, Leptospira interrogans, virus giả dại, virus cúm, Enterovirus, Parvovirus.
Trong nghiên cứu gần đây, Ma H et al,. 2021 đã làm sáng tỏ sự lây nhiễm
Virus PRRS-2 qua trung gian CD163 và giúp chúng ta hiểu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh của virus, điều này sẽ cung cấp manh mối để phòng ngừa và kiểm soát PRRS.