Bên cạnh những thuận lợi, vùng ĐBSCL cũng có những bất lợi và khó khăn cho sản xuất lúa gạo, như:
(i) Ngập úng là hiện tượng khá thường xuyên đối với ĐBSCL, nhất làở các vũng trũng, khu vực giữa sông Tiền và sông Hậu. Vì thế cũng ảnh hưởngđến diện tích, năng suất, sản lượng của cây trồng nói chung và cây lúa nói riêng.
Bên cạnh đó là lũ lụt xảy ra thường xuyên. Trong những năm gần đây, chúng ta đã chứng kiến nạn lũ lụt xảy ra thường xuyên hơn so với những thập niên trước, với nhịp độ ngày càng tăng, gần như ngập lụt xảy ra hàng năm. Vùng ngập sâu nhất là trên 2 mét (ở Tân Châu, Châu Đốc - tỉnh An Giang); vùng ngập ít nhất (<2,0m) là Vạc Liêu, Mỹ Tho-Tiền Giang, Bến Tre...
(ii) Vấn đề xâm nhập mặn
Sông Cửu Long và các sông khác trong vùng ĐBSCL có tất cả các yếu tố thuận lợi cho sự xâm nhập mặn (đáy sông thấp hơn mặt nước biển, độ dốc lòng sông bằng phẳng, biên độ thủy triều cao...)
Ngày nay, sự xâm nhập mặn trong sông Cửu Long là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến việc khai thác và phát triển ĐBSCL, chẳng hạn như thiếu hụt nguồn nước ngọt cho sản xuất và đời sống... Nước mặn đang xâm nhập vào sông Cửu Long trong những năm qua. Trong năm 1995, nước mặn đã tiến sâu vào sông Cửu Long 50 km, đến năm 1999, nước tiến sâu vào 70 km. Đây là hiện tượng chưa từng thấy trong lịch sử. Nước mặn xâm nhập sâu vào sông Cửu Long đã gây ra những hậu quả nghiêm trọng cho sản xuất lúa: giảm diện tích gieo sạ, giảm năng suất lúa...
(iii) ĐBSCL là vựa lúa lớn của cả nước, đây cũng là vườn cây ăn trái lớn nhất của Việt Nam, chính vì vậy, đây cũng là nơi dùng rất nhiều các loại thuốc bảo vệ thực vật (TBVTV) và phân bón hóa học (PBHH). Các chất này không chỉ gây ô nhiễm nguồn nước, đất đai mà còn gây hại cho con người, đặc biệt là những người trực tiếp tiếp xúc với chúng. Việc sử dụng quá mức TBVTV và PBHH đặc biệt là TBVTV và PBHH không rõ ngồn gốc, gây ra rất nhiều hậu quả về môi trường: đất, không khí, đặc biệt là môi trường nước
mặt nước nguồn. Nếu sử dụng không đúng chúng cũng có tác dụng xấu lên cây trồng, như: vàng lá, khô cây, giảm sức nẩy mầm, ảnh hưởng tới việc sinh trưởng của cây, dư lượng hóa chất trog sản phẩm cao ảnh hưởng đến tiêu dùng trong nước và xuất khẩu.
(iv) Cùng vớiđó là trìnhđộ nguồn nhân lực, chất lượng lao động thấp, sản xuất chủ yếu theo kinh nghiệm ”cha truyền con nối”, người nông dân thiếu thông tin khoa học kỹ thuật, thị trường...