Viờm gan B mạn là hậu quả của quỏ trỡnh nhiễm HBV. Bệnh nhõn nhiễm HBV mạn cú thể được coi như là người mang virus hoạt động hay khụng hoạt động phụ thuộc vào nồng độ aminotransferase, hoạt động viờm của tế bào gan, sự sao chộp của virus (thụng qua HBeAg và HBV DNA). Người mang virus viờm gan B khụng hoạt động khụng cú triệu chứng lõm sàng, nồng độ aminotransferase bỡnh thường, hoạt động viờm của tế bào gan bỡnh thường hoặc nhẹ, sự sao chộp của virus rất thấp (khụng cú HBeAg và nồng độ HBV DNA thấp). Người mang HBsAg nhưng HBeAg õm tớnh và nồng độ aminotransferase bỡnh thường ớt khi lõy nhiễm sang người khỏc và thương khụng gõy bệnh gan tiến triển [54], [51].
Nhiều nghiờn cứu dọc đó chứng minh được rằng sự hiện diện của virus hoạt động và hoại tử viờm kộo dài của tế bào gan sẽ tiến triển thành xơ gan, ung thư gan. Trong một nghiờn cứu với 366 bệnh nhõn viờm gan B mạn tớnh
theo dừi trong vũng 6 năm cú 45 bệnh nhõn (12%) tiến triển thành xơ gan và 23 bệnh nhõn (6 %) chết do ung thư gan nguyờn phỏt [86].
Xơ gan làm giảm thời gian sống của bệnh nhõn và cú biến chứng ung thư húa cao hơn viờm gan mạn. Thời gian sống của bệnh nhõn xơ gan cũn bự là 85% trong 5 năm nhưng giảm xuống cũn 55% - 70% sau 1 năm và 14% - 35% trong 5 năm đối với xơ gan mất bự [78], [79]. Một nghiờn cứu khỏc cũng cú kết quả tương tự, đối với bệnh nhõn xơ gan cũn bự thời gian sống 5 năm là 84% và 10 năm là 68%. Đối với xơ gan mất bự thời gian sống sau 5 năm chỉ cũn 14% [40]. Nghiờn cứu về thời gian sống của bệnh nhõn xơ gan, tỏc giả Hui Ma và cộng sự thấy thời gian sống của bệnh nhõn giảm cú ý nghĩa thống kờ ở nhúm bệnh nhõn xơ gan HBeAg õm tớnh so với nhúm bệnh nhõn xơ gan HBeAg dương tớnh (P = 0.0024) [62].
Karayiannis thấy rằng khi cú sự hiện diện của HBV DNA cao trong huyết thanh của người mang anti HBe, thường liờn quan với bệnh gan nặng như xơ gan, ung thư gan. 40% bệnh nhõn ung thư gan cú bằng chứng tiếp tục sao chộp virus [69]. Uchenna tiến hành nghiờn cứu dọc trờn 3852 bệnh nhõn nhiễm virus viờm gan B khụng điều trị ở Thỏi Lan trong 11 năm thấy cú 365 bệnh nhõn được chẩn đoỏn xơ gan mới, đồng thời nồng độ virus viờm gan B cú ý nghĩa dự đoỏn mạnh nhất nguy cơ xơ gan [91]. Trong nghiờn cứu của Wang.J cũng chỉ ra rằng biến chứng xơ gan ở bệnh nhõn viờm gan B mạn cú liờn quan mạnh mẽ với nồng độ HBV DNA. Nồng độ HBV DNA làm tăng nguy cơ tiến triển thành xơ gan (P = 0.021) [92]. Nồng độ HBV DNA ở nhúm bệnh nhõn cú biến chứng xơ gan (1.5x106) cao hơn nhúm bệnh nhõn khụng cú biến chứng xơ gan (0.18x106) với p = 0.02. Nhưng biến chứng xơ gan vẫn tiếp tục phỏt triển ở những bệnh nhõn cú nồng độ HBV DNA dưới 105 copies/ml. Bệnh nhõn HBeAg dương tớnh biến chứng xơ gan cú nồng độ ALT và HBV DNA cao hơn nhúm viờm gan mạn khụng cú biến chứng và cú đến 24.5% bệnh nhõn viờm gan mạn cú biến chứng xơ gan cú nồng độ HBV DNA dưới 104 copies/ml. [1]
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU 2.1. Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiờn cứu
2.1.1. Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiờn cứu
Gồm những bệnh nhõn xơ gan cú HBsAg(+) và được chia thành 2 nhúm HBeAg(+) và HBeAg(-), đối với HBV DNA cũng được chia làm 2 nhúm HBV DNA ≥ 105 copies/ml và HBV DNA < 105 copies/ml. Tất cả bệnh nhõn nằm điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp Hải Phũng. Thời gian từ thỏng 01/2014 đến thỏng 8 năm 2014.
2.1.2. Tiờu chuẩn chẩn đoỏn xơ gan
Bệnh nhõn cú hai hội chứng
Hội chứng suy chức năng gan
- Lõm sàng: Thể trạng bệnh nhõn suy sụp, rối loạn tiờu húa, chỏn ăn, sợ mỡ, đầy bụng, chậm tiờu, thường phự 2 chõn, cú thể cú sao mạch, lũng bàn tay son hay xuất huyết dưới da.
- Xột nghiệm:
+ Protein toàn phần huyết thanh giảm <65g/1 + Prothrombin giảm ≤ 70%
+ Globulin huyết thanh tăng >35g/1 + Albumin huyết thanh giảm <35g/1 + Tỷ lệ A/G<1
Hội chứng tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa (TMC)
- Tuần hoàn bàng hệ cửa chủ - Lỏch to (cú thể bỡnh thường)
- Cổ trướng tự do, xột nghiệm dịch cổ trướng Rivalta (-), Protein <30g/1.
- Siờu õm ổ bụng: Nhu mụ gan thụ, tăng õm khụng đều, tĩnh mạch cửa gión ≥ 12mm, tĩnh mạch lỏch gión >10mm, cú dịch tụ do ổ bụng.
- Nội soi dạ dày: Gión tĩnh mạch thực quản đơn thuần hoặc kốm theo gión tĩnh mạch tõm vị, phỡnh vị.
Tiờu chuẩn nhiễm virus viờm gan B: HBsAg(+)
2.1.3. Tiờu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhõn nhiễm vi rỳt viờm gan C (Anti HCV +)
- Lạm dụng rượu: Theo tiờu chuẩn chẩn đoỏn của ICD 10 và DMS –IV, lạm dụng rượu là sử dụng nhiều rượu đủ để gõy hại cho cơ thể (>40g ethanol/ngày, kộo dài từ 1 năm trở lờn). Lượng rượu bệnh nhõn uống mỗi ngày được quy đổi ra gram ethanol theo cụng thức : số gram ethanol bệnh nhõn sử dụng mỗi ngày = Số lượng rượu uống/ngày (ml) x độ rượu x 0,79 (trong đú 0,79 là số gram ethanol tinh khiết trong 1ml rượu) [62].
- Bệnh gan do thuốc: Một số bệnh mạn tớnh: Basedow, Đỏi thỏo đường…
- Bệnh nhõn khụng đồng ý tham gia nghiờn cứu
2.2. Phương phỏp nghiờn cứu 2.2.1. Thiết kế nghiờn cứu 2.2.1. Thiết kế nghiờn cứu
- Thiết kế nghiờn cứu: mụ tả cắt ngang, tiến cứu
2.2.2. Cỡ mẫu và phương phỏp chọn mẫu:
- Cỡ mẫu: Tất cả bệnh nhõn đủ tiờu chuẩn chẩn đoỏn trong thời gian nghiờn cứu và chỳng tụi chọn được 170 bệnh nhõn.
- Phương phỏp chọn mẫu: Chọn mẫu theo phương phỏp thuận tiện khụng xỏc xuất.
- Bệnh nhõn xơ gan cú HBsAg(+) được chia làm 2 nhúm: HBeAg(+) và HBeAg(-).
- Bệnh nhõn được định lượng nồng độ virus và chia làm 2 nhúm: HBV DNA ≥105 copies/ml và HBV DNA <105 copies/ml.
2.2.3. Cỏc chỉ số nghiờn cứu
2.2.3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiờn cứu
- Tuổi, giới, nghề nghiệp, địa dư
- Thời gian mắc bệnh xơ gan: Là thời gian từ khi bệnh nhõn được chẩn đoỏn xơ gan cho đến thời điểm nghiờn cứu:
+ < 5 năm + 5 – 10 năm + > 10 năm
2.2.3.1.Triệu chứng lõm sàng
- Triệu chứng cơ năng:
Hỏi kỹ về cỏc triệu chứng mệt mỏi, chỏn ăn, chậm tiờu, đau tức bụng, chảy mỏu chõn răng hay xuất huyết dưới da, niờm mạc (thường xảy ra sau tiờm truyền hoặc va chạm)
- Triệu chứng thực thể: phự, vàng da, thiếu mỏu, sao mạch, lũng bàn tay son, xuất huyết dưới da, tuần hoàn bàng hệ, cổ trướng, gan to, lỏch to, hội chứng nóo gan.
+ Phự: phự mềm 2 chi dưới, trắng, ấn lừm + Vàng da, củng mạc mắt
+ Thiếu mỏu: da, niờm mạc mắt nhợt
+ Sao mạch: Là những điểm gióm mạch hỡnh sao thường xuất hiện ở vựng cổ, ngực cú khi ở mặt.
+ Tuần hoàn bàng hệ: Là hiện tượng cỏc tĩnh mạch dưới da bụng gión từ rốn đến vựng thượng vị và hạ sườn phải.
+ Lỏch to: Là khối chắc liờn tục bờ sườn trỏi
+ Gan to: Khi chiều cao của Gan tăng lờn hoặc giới hạn của Gan rộng ra.
+ Xuất huyết dưới da:
+ Cổ trướng tự do: Mức độ nhiều thấy ở bệnh nhõn cú bụng căng vồng, rốn phẳng hoặc lồi gõy khú thở, đi lại khú khăn; mức đọ vừa và ớt thỡ gừ đục ở vựng thấp.
+ Rối loạn ý thức:
+ Độ 1: Bao gồm ngủ nhiều, mất ngủ hoặc rối loạn nhịp thức ngủ ngày, đờm, thay đổi nhõn cỏch, giảm chỳ ý và trớ nhớ chậm chạp trong tớnh toỏn cỏc phộp tớnh đơn giản.
+ Độ 2: Ngủ lịm kốm theo hành vi bất thường, rối loạn định hướng thời gian nhẹ, khú khăn trong thực hiện cỏc phộp tớnh đơn giản.
+ Độ 3; ngủ gà, lỳ lẫn + Độ 4: Hụn mờ
2.2.4.3.Cỏc chỉ số xột nghiệm
Cỏc xột nghiệm được làm vào thời điểm bệnh nhõn mới nhập viện, bệnh nhõn được cỏc điều dưỡng của khoa Nội tiờu húa lấy mỏu tĩnh mạch, nước tiểu vào lỳc sỏng sớm theo quy chuẩn của từng xột nghiệm kết quả được ỏp dụng theo cỏc hằng số sinh lý người Việt Nam.[29]
- Xột nghiệm huyết học
+ Số lượng hồng cầu: Bỡnh thường: ≥ 4 T/l. Giảm nhẹ: 3,0 đến < 4 T/l.
Giảm trung bỡnh: 2,0 đến < 3,0 T/l. Giảm nặng: < 2,0 T/l.
+ Hemoglobin: Bỡnh thường: ≥ 120 g/l
Giảm trung bỡnh: 80 đến < 100 g/l. Giảm nặng: < 80 g/l.
+ Số lượng tiểu cầu: Bỡnh thường : Từ 150 - 300G /L Giảm nhẹ : 81 – 100 G/L
Giảm nặng : < 50 G /L + Số lượng bạch cầu: Bỡnh thường: 4-10 G/l;
Giảm: < 4 G/l Tăng: > 10 G/l + Tỷ lệ prothrombin: Bỡnh thường ≥ 70% Giảm nhẹ : 54% < PT < 70% Giảm trung bỡnh : 44 - 54 % Giảm nặng : < 44%
- Xột nghiệm sinh húa mỏu: theo hằng số sinh lý của người Việt Nam
[29] .
Bỡnh thường Tăng nhẹ Tăng vừa Tăng cao
AST(U/L) <40 40-80 81-400 >400
ALT(U/L) <40 40-80 81-400 >400
+ Bilirubin toàn phần : Bỡnh thường < 17 àmol/l Tăng nhẹ : 17 đến < 35 àmol/l Tăng vừa : 35 -50 àmol/l Tăng cao : > 50 àmol/l + Albumin : Bỡnh thường > 35 g/l Giảm nhẹ : 28-35 g/l Giảm nặng : < 28 g/l + Protein toàn phần: Bỡnh thường: ≥ 65 g/l Giảm: < 65 g/l.
+ Glucose mỏu lỳc đúi (theo tổ chức y tế thế giới): Bỡnh thường: 3,9 – 5,6 mmol/l
Rối loạn dung nạp đường: 5,6 – 6,9 mmol/l ĐTĐ: ≥ 7,0 mmol/l
- Vi sinh:
+ Định lượng HBV-DNA, được thực hiện tại khoa sinh húa Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phũng, ngưỡng phỏt hiện từ 300copies/ml, nồng đọ nghiờn cứu chia làm hai mức[90].
HBV DNA: > 105 copies/ml HBV DNA: <105 copies/ml
+ Xột nghiệm miễn dịch HBsAg, HBeAg, được thực hiện bằng phương phỏp ELISA tại khoa vi sinh Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp, khi kết quả dương tớnh cho thấy bệnh nhõn bị nhiễm virỳt viờm gan B.
+ Xột nghiệm HBeAg, được thực hiện bằng phương phỏp ELISA tại khoa vi sinh Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp, khi kết quả cho phộp xỏc định được sự chấm dứt hay tỏi hoạt động nhõn sự lờn của virus
2.2.4. Phương phỏp xỏc định cỏc chỉ số nghiờn cứu
Tất cả cỏc bệnh nhõn nghiờn cứu được hỏi bệnh, khỏm lõm sàng và làm mẫu theo bệnh ỏn thống nhất
2.2.4.1. Hỏi và khỏm lõm sàng
- Học viờn trực tiếp hỏi kỹ về tiền sử bệnh, cỏc triệu chứng lõm sàng: ăn kộm, nụn mỏu, đi ngoài phõn đen,…
- Khỏm ngay khi bệnh nhõn vào viện, khỏm lại hàng ngày, đo mạch, huyết ỏp, khỏm da, niờm mạc….
2.2.4.2. Cận lõm sàng
Cỏc xột nghiệm cận lõm sàng được làm vào thời điểm bệnh nhõn mới vào viện. Cỏc xột nghiệm mỏu được lấy mỏu vào sỏng sớm lỳc đúi theo quy chuẩn của từng xột nghiệm.
- Huyết học: xột nghiệm cụng thức mỏu và xỏc định tỷ lệ Prothrombin được thực hiện bằng mỏy đếm tự động Celtac và mỏy đụng mỏu tự động
Stago tại Trung tõm huyết học truyền mỏu Bệnh viện hữu nghị Việt Tiệp Hải Phũng.
- Sinh húa mỏu: Cỏc xột nghiệm sinh húa mỏu: glucose, protein toàn phần, albumin, bilirubin toàn phần, AST, ALT, GGT, được làm từ mỏu tĩnh mạch bệnh nhõn, được thực hiện bằng mỏy sinh húa mỏu tự động Cobas 6000 modul 501 tại khoa Sinh húa Bệnh viện hữu nghị Việt Tiệp Hải Phũng. - Xột nghiệm vi sinh
+ Nồng độ vi rỳt viờm gan B(HBV DNA): được xỏc định bằng phương phỏp Real time PCR với cặp primer: Mỏy Stratrgene MX 3000P sản xuất tại Mỹ, bộ kớt LightPowerNA HBVqPCR(VA.A02-001D) là sản phẩm của cụng ty Việt Á. Xột nghiệm được thực tại khoa sinh húa Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp.
+ HBsAg, HBeAg và anti HCV thực hiện tại Khoa húa sinh Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phũng, làm test nhanh và phương phỏp ELISA.
2.2.5. Đỏnh giỏ mức độ nặng của bệnh nhõn xơ gan
Sau khi được chẩn đoỏn xơ gan, bệnh nhõn được phõn loại theo ChildPugh và đỏnh giỏ cỏc giai đoạn.
Phõn loại Child-Pugh dựa vào 5 thụng số và mỗi thụng số được tớnh theo mức từ 1 điểm đến 3 điểm
Đặc điểm 1 điểm 2 điểm 3 điểm
Cổ trướng Khụng cú Ít Nhiều
Hội chứng nóo gan Khụng cú Nhẹ Hụn mờ
Tỷ lệ Prothrombin (%) > 50 40- 50 < 40
Albumin (g/l) > 35 28 – 35 < 28
Bilirubin ( àmol/l) < 35 35 – 50 > 50
Đỏnh giỏ:
- Child- Pugh A : < 6 điểm: xơ gan mức độ nhẹ, tiờn lượng tốt - Child- Pugh B: 7- 9 điểm: xơ gan mức độ trung bỡnh, tiờn lượng
trung bỡnh - Child- Pugh C: 10-15 điểm: xơ gan mức độ nặng, tiờn lượng xấu.
2.2.6. Phương phỏp xử lý và phõn tớch số liệu
- Tất cả cỏc số liệu thu thập được qua bệnh ỏn nghiờn cứu được xử lý bằng phương phỏp thống kờ y học, sử dụng phần mềm SPSS 15.0.
2.2.7. Đạo đức trong nghiờn cứu
- Nghiờn cứu được tiến hành theo đỳng phờ duyệt của Hội đồng xột duyệt đề cương Trường Đại Học Y Dược Hải Phũng và được sự cho phộp của Ban giỏm đốc Bệnh Viện Hữu Nghị Việt Tiệp.
- Nghiờn cứu được sự đồng ý của bệnh nhõn và gia đỡnh bệnh nhõn
- Nghiờn cứu khụng ảnh hưởng tới quỏ trỡnh điều trị của bệnh nhõn
2.2.8. Khống chế sai số
- Cỏc cỏn bộ tham gia nghiờn cứu được tập huấn kỹ càng.
- Cỏc xột nghiệm đều do cỏc Bỏc sỹ chuyờn khoa thực hiện trờn hệ thống mỏy múc hiện đại và quy chuẩn của bệnh viện Việt Tiệp Hải Phũng.
- Xõy dựng mẫu bệnh ỏn chuẩn mực và thống nhất.
- Hỏi nhiều lần và sử dụng nhiều cõu hỏi khỏc nhau về cựng một vấn đề, hỏi người nhà và những người xung quanh để kiểm chứng thụng tin.
Chương 3
KẾT QUẢ NGHIấN CỨU
Qua nghiờn cứu 170 bệnh nhõn được chẩn đoỏn xơ gan cú HBsAg(+): đối với HBeAg chia làm 2 nhúm là HBeAg(+), HBeAg(-); đối với HBV DNA
cũng được chia làm 2 nhúm HBV DNA ≥ 105 copies/ml và HBV DNA < 105 copies/ml. Tất cả bệnh nhõn nằm điều trị tại Bệnh viện hữu nghị Việt Tiệp – Hải Phũng từ thỏng 01/2014 đến thỏng 8/2014 chỳng tụi thu được kết quả như sau:
3.1. Đặc điểm lõm sàng, xột nghiệm nhúm bệnh nhõn cú HBeAg(+), HBeAg(-)
3.1.1. Đặc điểm chung
Nhận xột: Kết quả bảng 3.1 cho thấy tuổi trung bỡnh của nhúm nghiờn cứu là 55,4 ± 11,3, chủ yếu gặp ở nhúm tuổi > 40. Khụng thấy cú sự khỏc biệt về độ tuổi mắc bệnh khi so sỏnh giữa 2 nhúm HBeAg dương tớnh với HBeAg õm tớnh
Hỡnh 3.1. Phõn bố bệnh nhõn theo giới
Nhận xột:
- Tỷ lệ bệnh giữa nam và nữ trong nhúm bệnh nhõn cú HBeAg(+) và HBeAg(-) cú sự khỏc biệt nhau với tỷ lệ (82,4% so với 17,6%)
- Bệnh nhõn xơ gan gặp chủ yếu ở giới nam trong cả 2 nhúm nghiờn cứu HBeAg dương tớnh và õm tớnh, sự khỏc biệt giữa hai nhúm khụng cú ý nghĩa thống kờ với p>0,05. 82.4 (n=70) 17.6 (n=15) 82.4 (n=70) 17.6 (n=15) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100% HBeAg(+) HBeAg (-) HBeAg Nam Nữ
Bảng 3.2. Phõn bố bệnh nhõn theo nghề nghiệp
Nhận xột: Tỷ lệ xơ gan cú HBeAg dương tớnh gặp cao hơn ở nhúm hưu trớ (35,3%), trong khi đú HBeAg(-) gặp nhiều hơn là nụng dõn(35,3%). Sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ với p < 0,05.
56.5 % (n=48) HBeAg (+) HBeAg (-) 50.6 (n=43) 44.7 (n=38) 4.7 (n=4) 41.2 (n=35) 2.4 (n=2) 0 10 20 30 40 50 60 HBeAg N ội th ành Ngo ại th ành H ải đảo
Hỡnh 3.2. Phõn bố bệnh nhõn theo địa dư
Nhận xột:
- Ở nhúm HBeAg dương tớnh nhúm bệnh nhõn ở nội thành chiếm tỷ lệ cao hơn ở ngoại thành(50,6%/44,7%), ở Hải đảo gặp ớt nhất(4,7%)
- Ở nhúm HBeAg õm tớnh nhúm bệnh nhõn ở nội thành chiếm tỷ lệ cao hơn ở ngoại thành(56,5%/41,2%), ở Hải đảo gặp ớt nhất(2,4%)
Nhận xột: Cỏc triệu chứng cơ năng hay gặp ở cả hai nhúm bệnh nhõn