nồng độ HBV-DNA
Bệnh nhõn của chỳng tụi được chia làm 2 nhúm: cú nồng độ HBV- DNA < 105 copies/ml và ≥ 105 copies/ml. Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi thu được như sau:
Về triệu chứng cơ năng chung gặp ở cả hai nhúm gồm: chỏn ăn chậm tiờu (98,8%), run tay chõn (98,2%), rối loạn phõn (46,5%), đau hạ sườn phải (10,6%).
Cỏc triệu chứng thực thể của xơ gan bao gồm: sao mạch, lũng bàn tay son, tuần hoàn bàng hệ, cổ trướng, thiếu mỏu, vàng da, vàng mắt, phự, gan to,
lỏch to, xuất huyết dưới da. Trong cỏc triệu chứng này hay gặp nhất là vàng da, vàng mắt (85,3%), sao mạch (77,1%), tuần hoàn bàng hệ (62,4%). Tuy nhiờn cỏc triệu chứng lõm sàng của xơ gan ở hai nhúm cú HBV-DNA < 105 với HBV DNA > 105 copies/ml cú sự phõn bố khỏc nhau tựy theo từng nhúm. Theo đú triệu chứng: cổ trướng, vàng da, vàng mắt, gan to gặp nhiều hơn ở nhúm cú nồng độ HBV DNA ≥ 105 copies/ml (57,8% với 41,3%; 93,3% với 76,3%; 34,4% với 9,4%, p< 0,05). Kết quả này tương đối phự hợp với Phan Từ Khỏnh Phương,Trần Xuõn Chương (Huế) nghiờn cứu ở 74 bệnh nhõn viờm gan mạn đó nhận thấy cỏc triệu chứng lõm sàng thường gặp là: ngủ kộm, mệt mỏi, chỏn ăn, vàng da, vàng mắt, gan to…và cỏc triệu chứng này gặp nhiều hơn ở nhúm bệnh nhõn viờm gan mạn cú HBV DNA ≥ 105 copies/ml [70].
Thiếu mỏu là một triệu chứng hay gặp ở bệnh nhõn xơ gan (36,5%), đặc biệt cao hơn ở nhúm bệnh nhõn cú HBV DNA ≥ 105 copies/ml so với nhúm HBV DNA <105 copies/ml (44,4% với 27,5%, p< 0,05). Khi phõn tớch mức độ thiếu mỏu theo nồng độ HBV-DNA, thiếu mỏu mức độ trung bỡnh gặp nhiều hơn ở nhúm cú nồng độ cú HBV DNA ≥105 copies/ml (52,2% với 26,3%, p<0,05), và ngược lại triệu chứng khụng thiếu mỏu và thiếu mỏu mức độ nhẹ lại gặp nhiều hơn ở nhúm bệnh nhõn cú nồng độ cú HBV DNA < 105 copies/ml (p<0,05). Bệnh gan món tớnh thường được kết hợp với cỏc bất thường về huyết học. Thiếu mỏu nguyờn nhõn đa dạng xảy ra ở khoảng 75% bệnh nhõn cú bệnh gan món tớnh [74]. Một nguyờn nhõn chớnh gõy thiếu mỏu liờn quan đến bệnh gan món tớnh là xuất huyết, đặc biệt là ở đường tiờu húa. Bệnh nhõn xơ gan phỏt triển cỏc yếu tố đụng mỏu như hậu quả của rối loạn chức năng nội mạc, giảm tiểu cầu, thiếu hụt cỏc yếu tố đụng mỏu và cỏc rối loạn liờn quan khỏc nhau [40].
Trong bệnh xơ gan giảm tổng hợp protein huyết tương gan sản xuất dẫn đến giảm nồng độ trong huyết thanh của một số yếu tố đụng mỏu. Xuất huyết cú thể xảy ra như là một biến chứng của xơ gan do gan sản xuất thiếu một hay nhiều yếu tố đụng mỏu, giảm tiểu cầu, hoặc chức năng tiểu cầu bị suy giảm. Xuất huyết ở những bệnh nhõn này cũng cú thể xảy do gión vỡ tĩnh mạch dạ dày, thực quản. Cỏc con đường sinh tổng hợp của cỏc yếu tố đụng mỏu II, VII, IX và X xảy ra trong cỏc tế bào gan và phụ thuộc vào vitamin K. Nồng độ thấp của cỏc yếu tố cú liờn quan với sự kộo dài thời gian prothrombin (PT). Khi bị suy chức năng tế bào gan, cỏc yếu tố này khụng được cải thiện bởi tỡnh trạng thiếu vitamin K; để khắc phục tỡnh trạng này cần cung cấp đầy đủ cỏc yếu tố đụng mỏu cũn thiếu từ cỏc chế phẩm từ mỏu. Lỏch to, mà thường là do tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa ở bệnh nhõn xơ gan, dẫn đến tan mỏu, làm tăng thể tớch huyết tương, macrocytosis và thiếu mỏu hồng cầu khổng lồ.
Triệu chứng thiếu mỏu trong xơ gan hoặc suy gan cung cấp một cơ sở để nghiờn cứu vai trũ của gan trong việc hỡnh thành và phỏ hủy cỏc hồng cầu. Thật vậy, một loạt cỏc cơ chế khỏc nhau cú thể được liờn quan đến sự phỏt triển của bệnh thiếu mỏu ở bệnh nhõn bị bệnh gan. Túm lại, bản thõn gan cú liờn quan đến hàng loạt cỏc cơ chế khỏc nhau, gúp phần vào sự phỏt triển của tỡnh trạng thiếu mỏu ở bệnh nhõn xơ gan
Để đỏnh giỏ mức độ xơ gan, chỳng tụi đó sử dụng thang điểm Child Pugh score, kết quả được chia làm 3 mức: Child A (5- 6 điểm): nhẹ, Child B (7-9 điểm): vừa, Child C (10-15 điểm): nặng. Trong 170 bệnh nhõn cú 49 bệnh nhõn Chidl A, 103 bệnh nhõn Chidl B, 18 bệnh nhõn Chidl C. Khi phõn tớch mối liờn quan giữa điểm Child –Pugh và nồng độ HBV DNA, chỳng tụi nhận thấy kết quả như sau: ở giai đoạn Child A tỷ lệ gặp bệnh nhõn cú HBV DNA < 105 copies/mlcao hơn HBV DNA ≥ 105copies/ml(38,8% với 20%, p<0,05); ở giai đoạn Child B tỷ lệ bệnh nhõn cú HBV DNA ≥ 105copies/ml
cao hơn HBV DNA < 105copies/ml(67,8% với 52,5%. P<0,05). Như vậy một cỏch sơ bộ chỳng tụi nhận thấy cú mối liờn quan giữa nồng độ HBV-DNA với tiờn lượng bệnh nhõn xơ gan, nồng độ HBV DNA cao liờn quan đến mức độ Chid B. Kết quả này thấp hơn nghiờn cứu ở Bệnh viện nhiệt đới Thành phố Hồ Chớ Minh, 93% cú xơ gan mức độ vừa và nặng (Child-Pugh B hay C). Yoo nhận xột trờn bệnh nhõn Hàn Quốc vựng lưu hành của genotype C, 93,7% bệnh nhõn viờm gan HBeAg cú đột biến A1896 nhưng khụng tỡm thấy sự liờn hệ với mật độ HBV DNA hay mức độ tiến triển của tổn thương gan. Nghiờn cứu của Hoàng Tiến Tuyờn tỡm hiểu sự phõn bố bệnh nhõn theo mức độ nặng giữa hai nhúm bệnh nhõn kiểu gen B và kiểu gen C đó nhận thấy cú sự khỏc biệt ở nhúm bệnh nhõn Child A và Child C[39]. Ở nhúm bệnh nhõn kiểu gen B, child A chiếm tỷ lệ cao hơn so với Child A (62,5% (10/16) so với
6,3% (1/16)) thỡ ngược lại nhúm bệnh nhõn kiểu gen C là Child A cao hơn
Chidl C ( 36,3% (8/22) so với 27,2%(6/22), p< 0,05).
Để tỡm hiểu mức độ hủy hoại tế bào gan ở nhúm bệnh nhõn xơ gan cú nồng độ HBV DNA khỏc nhau, chỳng tụi đó đo ALT và AST huyết thanh. Kết quả trung bỡnh của 2 enzym này lần lượt là : 101,3 ± 72,7% và 143,1± 87,7. Tuy nhiờn khi so sỏnh kết quả giữa ALT, AST huyết thanh ở nhúm cú HBV DNA ≥ 105 copies/mlvới nhúm cú nồng độ HBV DNA < 105copies/ml chỳng tụi thấy chỉ số tăng ALT/ AST từ 2- 10 lần gặp nhiều hơn ở nhúm cú nồng độ HBV DNA ≥ 105 copies/ml(61,1% với 42,5%, p<0,05 và 80,8% so với 61,3%). HBV DNA là một chỉ tiờu rất quan trọng để đỏnh giỏ mức độ nhõn lờn của vi rỳt viờm gan B. Khi nồng độ HBV DNA càng cao thỡ mức độ nhõn lờn của vi rỳt càng lớn. Tuy nhiờn theo diễn biến tự nhiờn của bệnh do nhiễm HBV, tựy theo giai đoạn mà mức độ nhõn lờn của vi rỳt khỏc nhau. Cụ thể thụng thường trong giai đoạn dung nạp miễn dịch, khi cơ thể chưa nhận biết được sự cú mặt của vi rỳt viờm gan B trong cơ thể thỡ sự nhõn lờn của vi rỳt viờm gan B khụng chịu tỏc động bởi hệ thống miễn dịch nờn nồng độ
HBV rất cao ở giai đoạn này. Đến giai đoạn thải loại vi rỳt khi cơ thể vật chủ nhận biết được vi rỳt thỡ hệ thống miễn dịch được kớch hoạt và cơ thể sẽ huy động cả cơ chế miễn dịch dịch thể và cơ chế miễn dịch tế bào để nhằm đào thải vi rỳt ra khỏi cơ thể. Quỏ trỡnh này thường kốm với hủy hoại tế bào gan, biểu hiện là enzyme ALT tăng cao. Bệnh nhõn xơ gan của chỳng tụi cú độ tuổi trung bỡnh cao, tương đương với giai đoạn thải loại vi rỳt nờn trong kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi thỡ nồng độ ALT tăng cao cú ý nghĩa ở nhúm cú nồng độ HBV DNA ≥ 105 copies/ml là hoàn toàn phự hợp. Kết quả này cũng tương đồng với cỏc tỏc giả khỏc như Lờ Thị Ngọc Lan, Phạm Hoàng Phiệt (TP Hồ Chớ Minh), Nguyễn Trọng Chớnh (Hà Nội) [25] ,[10]. Nghiờn cứu của Hoàng Tiến Tuyờn trờn 38 bệnh nhõn xơ gan trong đú cú 8 bệnh nhõn được chẩn đoỏn qua hỡnh ảnh mụ bệnh, 30 bệnh nhõn được chẩn đoỏn lõm sàng đó cho kết quả tương tự. Tỡm hiểu sự khỏc biệt về tần suất xuất hiện cỏc triệu chứng lõm sàng trờn cả hai nhúm bệnh nhõn xơ gan , kết quả cho thấy tần suất xuất hiện cỏc triệu chứng lõm sàng ở cả hai nhúm bệnh nhõn hoàn toàn tương đương [39].
Với xơ gan, kết quả nghiờn cứu của Hoàng Tiến Tuyờn thấy hàm lượng trung bỡnh, hoạt độ enzyme ALT trung bỡnh ở bệnh nhõn xơ gan cao hơn nghiờn cứu của chỳng tụi (166,2 ± 139 mol/l; 211,8± 119,1U/l). Nghiờn cứu
của Tangkijvanich P tại Thỏi Lan trờn 54 bệnh nhõn xơ gan cũng cho kết quả tương tự [88]. Kết quả phõn tớch hồi quy logistic cho thấy giữa ALT và nồng độ HBV DNA cú mối tương quan thuận, tuy nhiờn với r=0,22 nờn khụng cú mối tương quan giữa nồng độ vi rỳt và ALT huyết thanh.
Đõy là tiền đề cho những nghiờn cứu với cỡ mẫu lớn hơn để kiểm chứng mối tương quan này. Xem xột mối tương quan giữa nồng độ HBV DNA với cỏc chỉ số bilirubin huyết thanh, protein và albumin mỏu, tỷ lệ prothrombin, và số lượng tiểu cầu, chỳng tụi nhận thấy như sau. Bilirubin toàn phần huyết thanh trung bỡnh ở cả hai nhúm là 38,3 ± 28,8, chỉ số
bilirubin bỡnh thường gặp ở nhúm cú HBV DNA ≥10 5 copies/ml cao hơn một cỏch cú ý nghĩa thống kờ (32,2% với 18,8%, p< 0,05). Tuy nhiờn phõn tớch hồi quy logistic để tỡm mối liờn quan giữa bilirubin với nồng độ HBV DNA thỡ chỳng tụi nhận thấy khụng cú mối tương quan ( r= 0,1).
Xột về kết quả protein toàn phần và albumin mỏu, chỳng tụi thấy giảm protein và albumin huyết thanh là những triệu chứng hay gặp ở bệnh nhõn xơ gan ở bất kỳ nồng độ HBV DNA nào, nhưng giảm albumin mỏu gặp nhiều hơn so với giảm protein mỏu. Điều này hoàn toàn phự hợp với cơ chế tổn thương trong xơ gan cũng như cỏc dấu hiệu kinh điển đó được sỏch giỏo khoa mụ tả. Chỳng tụi khụng tỡm thấy mối tương quan giữa nồng độ của HBV DNA với cỏc chỉ số này (r= 0,055).
Một trong những chức năng quan trọng của gan là tổng hợp cỏc yếu tố đụng mỏu, duy trỡ sự ổn định của chức năng đụng mỏu. Khi tế bào gan bị suy, cỏc chức năng này sẽ giảm tựy theo mức độ tổn thương của gan. Cỏc triệu chứng trờn lõm sàng và xột nghiệm sẽ là xuất huyết dưới da, niờm mạc, tỷ lệ prothombin giảm, INR tăng. Trong nghiờn cứu của chỳng tụi, tỷ lệ prothrombin trung bỡnh là 55,3 ± 21,6. Giảm prothrombin chiếm đa số bệnh nhõn với 81,8%, trong đú giảm nặng gặp ở 39,4%. Phõn tớch mối tương quan giữa tỷ lệ prothrombin với nồng độ HBV DNA bằng phương trỡnh hồi quy tuyến tớnh chỳng tụi khụng tỡm thấy mối liờn quan nào giữa cỏc biến này(r=0,055).
Về thay đổi số lượng tiểu cầu ở bệnh nhõn xơ gan, kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi cho thấy số lượng tiểu cầu trung bỡnh là 111,4 ± 77,1 trong đú ở nhúm bệnh nhõn cú HBV DNA ≥ 10 5 copies/ml thỡ trị số trung bỡnh của tiểu cầu thấp hơn so với nhúm HBV DNA < 10 5 copies/ml (96,1 ± 52,6 với 126,7 ± 93,4 p< 0,05). Thờm vào đú trong 20,6% bệnh nhõn khụng bị giảm tiểu cầu thỡ tỷ lệ bỡnh thường nhiều hơn ở nhúm bệnh nhõn cú nồng độ HBV DNA < 10 5 copies/ml (14,1% với 6,5%, p< 0,05). Một cỏch sơ bộ, chỳng tụi thấy cú
mối liờn quan giữa số lượng tiểu cầu và nồng độ HBV DNA Ở bệnh nhõn xơ gan.
Rối loạn dung nạp đường mỏu và đỏi thỏo đường là một bệnh lý rất hay gặp ở bệnh nhõn xơ gan và được coi như là một hậu quả của xơ gan. Một trong những chức năng quan trọng của gan là tớch lũy glucose dưới dạng glycogen ở nguyờn sinh chất và nhõn của tế bào gan và chuyển húa glycogen thành glucose và vận chuyển vào mỏu. Trong trường hợp gan bị tổn thương chức năng này sẽ bị rối loạn, dẫn đến bệnh nhõn cú tỡnh trạng tăng đường mỏu cao sau ăn và hạ đường mỏu khi xa bữa ăn và nếu khụng điều trị kịp thời sẽ dẫn đến tỡnh trạng rối loạn dung nạp đường mỏu và đỏi thỏo đường. Kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi cho thấy,rối loạn dung nạp đường mỏu ở bệnh nhõn cú HBV DNA ≥ 10 5 copies/ml tớnh chiếm tỷ lệ cao hơn so với nhúm cú HBV DNA < 10 5 copies/ml (56,7% với 41,3%, p< 0,05) nhưng tỷ lệ bệnh nhõn được chẩn đoỏn đỏi thỏo đường ở nhúm bệnh nhõn cú HBV DNA < 10 5 copies/ml lại cao hơn nhúm bệnh nhõn cú HBV DNA ≥ 10 5 copies/ml (27,5% với 15,6%, p<0,05). Qua kết quả nghiờn cứu trờn chỳng tụi thấy cú mối liờn quan giữa xơ gan và tiểu đường. Kết quả nghiờn cứu của bỏc sỹ Phạm Thu Thủy tiến hành trờn 1750 bệnh nhõn xơ gan do viờm gan B thấy tỷ lệ tiểu đường ở những bệnh nhõn này là 5,18%, thấp hơn rất nhiều so với nghiờn cứu của chỳng tụi. Sở dĩ nghiờn cứu của chỳng tụi tiến hành ở những bệnh nhõn xơ gan giai đoạn cần nhập viện điều trị nội trỳ, bệnh cảnh lõm sàng thường nặng nề và ở những giai đoạn muộn của bệnh, cũn tỏc giả Phạm Thị Thủy nghiờn cứu trờn những bệnh nhõn đến khỏm và điều trị ngoại trỳ nờn tỷ lệ tiểu đường thấp hơn nghiờn cứu của chỳng tụi là điều dễ hiểu[51]. Trong một nghiờn cứu ở chõu Âu, Mason và cộng sự cho thấy tỉ lệ tiểu đường ở HBV 12% ,tỉ lệ này thấp hơn của chỳng tụi cú thể vỡ tỏc giả này nghiờn cứu trờn những bệnh nhõn nhiễm viờm gan B ở cỏc giai đoạn khỏc nhau, cũn nghiờn cứu của chỳng tụi chỉ tiến hành trờn những bệnh nhõn xơ gan do HBV. Sự
xuất hiện tiểu đường cú thay đổi theo tuổi, chỳng tụi thấy tuổi càng cao tỉ lệ tiểu đường càng cao .
Xơ gan là yếu tố gúp phần cho nguy cơ bị tiểu đường ở bệnh nhõn viờm gan đặc biệt là siờu vi B, điều này phự hợp với nhiều nghiờn cứu. Tuy nhiờn cú tỏc giả Likewise cho rằng xơ gan khụng là yếu tố nguy cơ cho tiểu đường mặc dự xơ gan là một trong những nguyờn nhõn gõy bất dung nạp glucose. Theo nghiờn cứu của chỳng tụi và nhiều nghiờn cứu khỏc HBV là yếu tố quan trọng cho bất dung nạp glucose hơn là xơ gan và sự phối hợ hai yếu tố càng làm tăng thờm nguy cơ của tiểu đường .
Cú những yếu tố liờn quan tiểu đường và bệnh gan món tớnh chỳng tụi chưa phõn tớch trong nghiờn cứu này: nghiện rượu, tăng chỉ số cơ thể, gan nhiễm mỡ. Xơ gan cú thể là hậu quả của nhiễm HBsAg mạn tớnh. Bệnh đỏi thỏo đường đụi khi cũng cú thể dẫn đến xơ gan; Tuy nhiờn, vai trũ của viờm gan mạn tớnh do HBsAg với tiểu đường chưa được nghiờn cứu. Một nghiờn cứu của Huo TI (2000) nghiờn cứu trờn 1 nhúm bệnh nhõn gồm 500 người mang HBsAg (398 người; tuổi trung bỡnh lỳc nhận vào 42 +/- 15 tuổi) đó được theo dừi dọc. Sau một thời gian theo dừi trung bỡnh 5,8 +/- 3,3 năm, 71 (14,2%: 70 người đàn ụng) bệnh nhõn phỏt triển xơ gan[59]. Tăng nguy cơ xơ gan đó được tỡm thấy trong số những người đàn ụng và người cao tuổi (p <0,001). Mười lăm (21,1%) bệnh nhõn xơ gan đó được ghi nhận đó cú DM cho 2-15 năm trước khi sự phỏt triển của xơ gan. Ngược lại chỉ cú tỏm (1,9%; p <0,001) của bệnh nhõn khụng xơ gan phỏt triển DM. Khi bệnh nhõn xơ gan được so sỏnh với 102 nhúm chứng khụng-xơ phự hợp về tuổi, DM và độ cao của nồng độ transaminase huyết thanh alanine được tỡm thấy là yếu tố độc lập gắn liền với sự ra đời của xơ gan trong phõn tớch đa biến. Cỏc yếu tố khỏc bao gồm cả đợt cấp tớnh, hoại tử bắc cầu gan, và bội nhiễm viờm gan C hoặc D virus, khụng đỏng kể. Kết quả này cho thấy rằng DM cú thể đúng một vai trũ trong sự tiến triển đến xơ gan ở người mang HBsAg mạn tớnh.
KẾT LUẬN
Qua nghiờn cứu 170 bệnh nhõn xơ gan cú HBsAg dương tớnh và được chia thành 2 nhúm HBeAg(+) và HBeAg(-), đối với HBV DNA cũng được chia làm 2 nhúm HBV DNA ≥ 105 copies/ml và HBV DNA < 105 copies/ml. Tất cả bệnh nhõn nằm điều trị Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phũng trong thời gian từ thỏng 01/2014 đến thỏng 8/2014 chỳng tụi rỳt ra một số kết luận như sau:
1. Đặc điểm lõm sàng, cận lõm sàng ở bệnh nhõn xơ gan cú HBeAg