Cùng với các tiến bộ xạ trị đang phát triển, cũng có nhiều thử nghiệm lâm sàng được kết hợp hóa trị liệu ở BN UTĐC giai đoạn muộn không mổ được. Thập kỷ 80 của thế kỷ trước, phẫu thuật và xạ trị vẫn là những trụ cột chính của điều trị. Tuy nhiên, với những phương pháp tiếp cận này cho kết quả tương đối xấu, với tỷ lệ sống 5 năm từ 10-40% [105].
Các loại hóa chất dùng điều trị ung thư đầu cổ tương đối phong phú, nhưng hầu hết các phác đồ đều tập trung vào nhóm Platin, 5-FU và nhóm Taxanes. Gần đây, điều trị đích với Cetuximab đã được nhiều tác giả nghiên cứu.
*Cisplatin:
Cisplatin là chất tổng hợp có nguồn gốc kim loại nặng. Hoạt tính kháng u được phát hiện năm 1965, lần đầu tiên được ứng dụng trên người năm 1971. Thuốc có tác dụng phổ rộng và chủ yếu trên u đặc. Cisplatin có chất là cis- diammine-dichloroplatin, dạng hỗn dịch lỏng của chlore.
Hình 1.2. Cấu trúc cisplatin và carboplatin (từ sách Harrison’s manual of oncology, Bruce A. Chabner, 2008, The McGraw-Hill Companies)
Trong môi trường tế bào biến đổi có tính oxy hóa tạo ra hai monoalkyn và tác động ở mức độ AND: có thể nối hai chuỗi acidnucleics trong một hay
hai AND với nhau. Liên kết tạo ra là liên kết đồng hóa trị ưu tiên ở vị trí N7 của guanine và adenine. Các liên kết này kết nối hai chuỗi phân tử phenome của AND, liên kết song song chiếm > 90%, liên kết chéo chiếm < 5%. Kết quả là AND bị ức chế quá trình tổng hợp và sao mã. Quá trình xảy ra trong nhân bào tương tạo ra tính độc tế bào.
Tác động chủ yếu: Giảm hoạt động sao mã; Tăng quá trình tạo glutathine do tăng hoạt tính của enzyme glutathion làm tăng tạo liên kết thiol hóa; Giảm tính sửa chữa của enzyme AND do ức chế enzyme sửa chữa; Ức chế sửa chữa của emzyme.
* Fluorouracil
Là loại thuốc chống ung thư, thuộc nhóm chống chuyển hóa.
Hình 1.3. Cấu trúc fluorouracil (từ sách Harrison’s manual of oncology, Bruce A. Chabner, 2008, The McGraw-Hill Companies)
Fluorouracil là thuốc chống chuyển hóa pyrimidin có fluor. Khi fluorouracil chuyển hóa theo con đường đồng hóa (thành 5-fluoro- desoxyuridin-monophosphat, F-dvMP), thuốc phong bế phản ứng methyl hóa acid desoxyuridylic thành acid thymidylic. Do đó fluorouracil cản trở sự tổng hợp DNA và ức chế kém hơn sự tạo thành RNA. Vì DNA và RNA cần thiết cho sự phân chia và phát triển tế bào, mà fluorouracil lại gây ra thiếu thymin, nên làm cho sự phát triển mất cân bằng và tế bào bị chết. Hiệu quả thiếu hụt
DNA và RNA càng rõ nét ở các tế bào phát triển nhanh và tốc độ fluorouracil thâm nhập vào tế bào càng nhanh.
* Paclitaxel và Docetaxel
Là loại thuốc chống ung thư, thuộc nhóm Taxan.
Hình 1.4. Cấu trúc paclitaxel và docetaxel (từ sách Harrison’s manual of oncology, Bruce A. Chabner, 2008, The McGraw-Hill Companies)
Paclitaxel, hoạt chất có trong vỏ cây thông đỏ Taxux brevifolia, là một thuốc chống ung thư. Paclitaxel làm tăng quá trình trùng hợp các dime tubulin tạo thành các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức chế quá trình giải trùng hợp. Sự ổn định này ức chế sự tổ chức lại bình thường của mạng vi quản rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào giảm nhiễm và cả với hoạt động của ty lạp thể. Paclitaxel cũng gây tại thành các cấu trúc bất thường trong các vi quản trong quá trình phân bào. Tuy chưa được nghiên cứu kỹ nhưng do cơ chế tác dụng của nó, Paclitaxel phải được coi là chất gây ung thư và độc đối với gen. Các thử nghiệm in vivo và in vitro cho thấy Paclitaxel có tác dụng gây đột biến gen trên tế bào động vật có vú.
* Docetaxel
Docetaxel cấu trúc gần giống Paclitaxel, chỉ khác ở vị trí C10 của vòng taxanes và chuỗi bên ở C13 nhưng hiệu lực chống ung thư mạnh hơn Paclitaxel.
Các thuốc taxanes gắn vào các vi quản, làm cho các ống vi quản kết hợp lại và làm sai lệch cấu trúc vi ống quản, đối kháng với pro khung, dẫn đến ngừng sự phân bào và chết theo chương trình.
Thực tế Việt Nam hiện nay, đa phần các bệnh nhân ung thư nói chung đến viện điều trị khi bệnh ở giai đoạn muộn, tổn thương xâm lấn rộng và có nguy cơ di căn xa cao, lúc này xạ trị sẽ hạn chế khi kiểm soát tại chỗ, tại vùng nên tỷ lệ tái phát và di căn xa cao. Chính vì vậy, hóa chất đã được sử dụng lần đầu vào những năm 1970, việc sử dụng hóa chất được coi là một thành phần của phác đồ điều trị các ung thư giai đoạn muộn, giai đoạn không thể phẫu thuật triệt căn được. Hóa chất điều trị ung thư đầu cổ có tác dụng như những tác nhân làm tăng mức độ nhạy cảm của tế bào ung thư với xạ trị đồng thời làm hạn chế mức độ di căn xa. Theo nghiên cứu của một số tác giả trên thế giới cho thấy: phối hợp hóa xạ trị cho các bệnh ung thư nói chung đặc biệt với các trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn là một chỉ định cần thiết.
Có nhiều cách sử dụng hóa trị trong ung thư đầu cổ: hóa xạ đồng thời (concurrent chemoradiotherapy), hóa xạ dẫn đầu sau đó xạ trị triệt căn (induction chemotherapy followed by definitive radiotherapy), hóa xạ trị tuần tự (sequential chemoradiotherapy), hóa trị triệu chứng đơn thuần (salvage
chemotherapy), hóa trị hậu phẫu (adjuvant chemotherapy)... * Hóa trị tấn công
Sự tập trung ban đầu về việc bổ sung hóa trị liệu là điều trị tấn công (neoadjuvant, induction). Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã được công bố vào những năm 1980 và 1990. Mặc dù đạt được tỷ lệ đáp ứng và giảm di căn xa,
song hầu hết các thử nghiệm không nhất quán thể hiện lợi ích đáng kể để kiểm soát tại vùng hoặc sống thên toàn bộ [16], [78].
Năm 1994, Paccagnella công bố thử nghiệm giai đoạn III với 237 BN UTĐC giai đoạn III hoặc IV M0 được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: một nhóm nhận HTTC bằng cisplatin và 5-FU tiếp theo điều trị tại vùng (bao gồm cả phẫu thuật và xạ trị hậu phẫu cho BN mổ được hoặc xạ trị đơn thuần cho BN không mổ được); nhóm thứ hai được điều trị tại vùng đơn thuần. Các kết quả được phân tích riêng cho BN phẫu thuật được và không phẫu thuật được. Đối với các BN không mổ được, HTTC đạt lợi ích ST toàn bộ 3 năm là 24% so với 10% (p = 0,04). Điều này đã được duy trì sau 10 năm theo dõi là 16% so với 6% (p = 0,04). Không có lợi thế ST với những BN mổ được [72].
Năm 2000, Domenge công bố kết quả của thử nghiệm giai đoạn III ở BN UT họng miệng giai đoạn III, hoặc IV nhận ngẫu nhiên hoặc cisplatin và 5 FU sau đó điều trị tại vùng (phẫu thuật với xạ trị hay xạ trị đơn thuần), hoặc điều trị tại vùng đơn thuần. Các nhà điều tra cho thấy lợi ích có ý nghĩa thống kê về ST toàn bộ của HTTC, với 5,1 năm trung bình so với 3,3 năm ở nhóm được điều trị tại vùng đơn thuần (p = 0,03). Không có sự khác biệt trong tỷ lệ kiểm soát tại vùng được ghi nhận [36].
Cùng thời điểm này, kết quả phân tích tổng hợp của Pignon và cộng sự năm 2000 đã không chứng tỏ lợi ích ST toàn bộ với HTTC [75]. Phân tích MACH-NC cho thấy lợi ích trong các thử nghiệm của cisplatin với 5-FU (p = 0,05). Căn cứ vào số lượng lớn của dữ liệu có sẵn tại thời điểm đó, HTTC đã không được chấp nhận rộng rãi như là tiêu chuẩn thực hành trong việc điều trị BN. Tuy nhiên, một thử nghiệm được báo cáo trong thời gian này đã chứng tỏ một lợi ích với HTTC với ý định bảo tồn cơ quan ở BN UT tế bào vảy giai đoạn muộn của thanh quản và hạ họng [47].
* Hóa xạ trị đồng thời
Bắt đầu từ những năm 1990, một số thử nghiệm được công bố kết quả được cải thiện bằng cách sử dụng hóa xạ trị so với xạ trị đơn thuần. Hóa xạ trị đã đạt được sự chấp nhận rộng rãi hơn từ phân tích tổng hợp quan trọng [75], [76] của vài chục nghiên cứu đánh giá gần 20000 BN UT họng miệng, khoang miệng, thanh quản và hạ họng. Nghiên cứu so sánh HTTC, HXTĐT và bổ trợ với điều trị tại vùng đơn thuần. Các thuốc hóa chất cũng được sử dụng khác nhau rất nhiều.
Các nghiên cứu cho thấy kết hợp hóa xạ trị đạt lợi ích sống còn tuyệt đối 4% tại 5 năm (p <0,0001). Hóa xạ trị đồng thời (concurrent, concomitant) đã có hiệu quả tốt nhất, với lợi ích ST toàn bộ tuyệt đối là 8% tại 5 năm (27% so với 35%, p <0,0001). Ngược lại, HTTC có lợi ích sống còn không có ý nghĩa thống kê đáng kể với 2% tại 5 năm. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Bản cập nhật của MACH-NC phân tích tổng hợp báo cáo trong năm 2004 của Bourhis bao gồm 24 thử nghiệm bổ sung (tổng số BN là 16000). Phân tích đã xác nhận lợi ích ST toàn bộ 5% cho BN hóa trị liệu và 8% lợi ích sống còn toàn bộ tuyệt đối với hóa xạ trị đồng thời và giảm 19% nguy cơ tử vong (HR = 0,81, p <.001) [66].
Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III so sánh trực tiếp hai phác đồ hóa trị khác nhau thực hiện từ 1992-1999 cho 295 BN UTĐC không mổ được chia thành ba nhóm điều trị: Nhóm A (nhóm chứng) được xạ trị thông thường; nhóm B nhận HXTĐT với cisplatin liều cao 100 mg/m2 các ngày 1, 22 và 43; nhóm C nhận được hóa xạ trị xen kẽ, xạ trị phân liều như nhóm A, với ba chu kỳ xen kẽ phác đồ 5FU, cisplatin. Phẫu thuật được khuyến khích nếu bệnh có thể mổ được sau 2 chu kỳ hóa trị ở BN nhóm C. Tỷ lệ ST 3 năm toàn bộ được ước tính cho nhóm A là 23%, so với 37% (p = 0,014) cho nhóm B. Không có lợi ích sống còn được ghi nhận trong nhóm C [11].
Một số thử nghiệm giai đoạn II cũng nghiên cứu kết hợp của phác đồ dựa trên taxane đồng thời với xạ trị. Mặc dù các phác đồ này có tính khả thi, song không có dữ liệu giai đoạn III để so sánh trực tiếp với đơn cisplatin. Cisplatin với liều 100 mg/m2 vào các ngày 1, 22 và 43 của xạ trị được xem như là tiêu chuẩn về chăm sóc điều trị nhóm BN này. Việc bổ sung hóa trị liệu với xạ trị rõ ràng làm tăng độc tính cấp tính vào cuối giai đoạn điều trị và đây là một yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn các phác đồ điều trị thích hợp nhất. Các thử nghiệm tiếp theo như cisplatin trong bảo tồn cơ quan [44], trong các thiết lập bổ trợ sau phẫu thuật [31] và trong nhiều phác đồ hóa xạ trị giai đoạn II đã tiếp tục hỗ trợ hiệu quả của chiến lược điều trị.
Bonner báo cáo kết quả của một thử nghiệm giai đoạn III so sánh xạ trị đơn thuần với cetuximab đồng thời xạ trị. Trong nghiên cứu này, 424 BN UTĐC giai đoạn muộn được chọn ngẫu nhiên để được điều trị: xạ trị triệt căn hoặc xạ trị cộng cetuximab hàng tuần. Cetuximab được chỉ định liều ban đầu 400 mg/m2, theo sau bởi 250 mg/m2 hàng tuần trong suốt thời gian điều trị. Thời gian kiểm soát tại vùng trung bình đã cải thiện từ 14,9 tháng ở nhóm xạ trị đơn thuần lên 24,4 tháng ở nhóm có cetuximab (p = 0,005). Ngoài ra, lợi ích ST toàn bộ đã được ghi nhận trong nhóm cetuximab cộng xạ trị sau khi theo dõi trung bình 54 tháng. ST toàn bộ 49 tháng trong các BN được điều trị kết hợp và 29,3 tháng trong nhóm xạ trị đơn thuần (p = 0,03). Không có sự khác biệt trong tỷ lệ di căn xa giữa hai nhóm [21].
* Hóa xạ trị tuần tự (sequential chemoradiotherapy)
Kỷ nguyên trước khi ra đời taxanes, hóa xạ trị kết hợp liên quan với tỷ lệ đáp ứng gia tăng nhưng không cải thiện thời gian ST trung bình so với đơn trị liệu trong điều trị UTĐC tái phát. Dùng đơn chất taxanes tạo ra tỷ lệ đáp ứng bằng hoặc vượt với nhóm dùng cisplatin và 5-fluorouracil [10], [46], [87].
Giống như hầu hết các khối u khác, các trường hợp UTĐC giai đoạn muộn chưa di căn xa có thể được coi là một bệnh hệ thống và do đó chỉ định điều trị toàn thân nên được sử dụng. Tuy nhiên, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ/tại vùng với các trường hợp này vẫn là một mục tiêu chính để điều trị [14]. Đây là một chỉ số quan trọng cho chất lượng cuộc sống ở nhóm BN này. Với các BN giai đoạn muộn, chưa di căn xa, chưa được điều trị lần nào, chỉ định phối hợp hóa xạ trị có cisplatin đã đạt tỷ lệ đáp ứng toàn bộ xấp xỷ 90%, trong đó đáp ứng hoàn toàn đạt tới 30% [10].
Theo hướng dẫn lâm sàng của mạng lưới phòng chống UT, không rõ vai trò của HTTC so với phẫu trị và xạ trị hậu phẫu, vai trò hạn chế so với xạ trị [73]. Tuy nhiên, từ khi có sự phối hợp ba thuốc (taxanes với phác đồ PF truyền thống), các dữ liệu từ các nghiên cứu gần đây khuyến cáo nên sử dụng phác đồ TCF tấn công cho các BN UTĐC giai đoạn muộn, đặc biệt với các trường hợp có ý định bảo tồn cơ quan [56].
Như vậy, phác đồ TPF đã được thảo luận nhiều qua các nghiên cứu sau khi lần đầu tiên, năm 2009 các nhóm BN không đồng nhất được thực hiện tại một khoa xạ. Tất cả các BN đều được điều trị chung một liệu trình. Dung nạp trong thời gian HTTC và trong lúc HXTĐT với cisplatin chấp nhận được, mặc dù đã có các tác dụng ngoài dự kiến từ viêm miệng và độc tính huyết học. Và tại các Hội nghị ASCO vài năm gần đây, phác đồ này trở thành tiêu chuẩn điều trị BN UTĐC giai đoạn không mổ được.
Với cải tiến trong kiểm soát tại vùng và tỷ lệ ST toàn bộ đạt được với hóa xạ trị, khía cạnh di căn xa nổi lên như một vấn đề quan tâm hàng đầu. Như đã đề cập, phần lớn các thử nghiệm HTTC không ủng hộ phương pháp này như là chiến lược điều trị tối ưu, một phần vì không cải thiện kiểm soát tại vùng. Hóa trị tấn công tiếp theo là hóa xạ trị đồng thời (còn được gọi là hóa xạ tuần tự) là một chiến lược thay thế đang được khám phá.
Trong thập kỷ qua, việc bổ sung các hóa chất mới vào các phác đồ đã được tích cực nghiên cứu. Phần lớn sự quan tâm đã tập trung vào sự kết hợp của taxanes ở những địa điểm điều trị khác nhau. Trong việc xác lập HTTC, một số thử nghiệm giai đoạn II đã điều tra sự kết hợp của taxanes trong một loạt các phác đồ tấn công, phổ biến nhất là cisplatin/5-FU (PF) và là xương sống trong điều trị BN UTĐC giai đoạn muộn với tỷ lệ đáp ứng lớn hơn 90% đã được báo cáo với tỷ lệ ST ấn tượng [29], [78].
Tỷ lệ đáp ứng cao, cũng như giảm phát triển di căn xa, thêm vào những lợi ích trước đây đã lưu ý trong kiểm soát tại vùng và tỷ lệ ST toàn bộ đã chứng minh khả năng có thể dẫn đến những cải tiến hơn nữa trong kết quả. Mặc dù một số thử nghiệm giai đoạn II đã điều tra sự tiếp cận này, song chúng tôi tập trung vào ba thử nghiệm giai đoạn III gần đây:
• EORTC 24971/TAX 323-Các kết quả mới nhất của TAX 323 so sánh HTTC bằng docetaxel (Taxotere), cisplatin và 5-FU (TPF) và PF, sau đó xạ trị ở BN UTĐC giai đoạn muộn không mổ được đã được báo cáo [104]. Trong thử nghiệm, 358 BN được nhận ngẫu nhiên hoặc là PF hoặc TPF bốn chu kỳ cách nhau 3 tuần. Sau đó được xạ trị trong vòng 4 đến 7 tuần.
Tiêu chí đánh giá chủ yếu là ST không tiến triển trung bình là 11,0 tháng trong nhóm TPF và 8,2 tháng ở nhóm PF (p = 0,007). ST toàn bộ trung bình là 18,8 tháng và 14,5 tháng, tương ứng (p = 0,02). Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận tăng tuyệt đối ST 3 năm 10,9% trong nhóm TPF. TPF gây giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính nhiều hơn so với PF, nhưng với kháng sinh dự phòng đã không dẫn đến nhiễm trùng cho người bệnh. Có vài trường hợp trì