4.2. Đánh giá kết quả điều trị
4.2.2.Đáp ứng điều trị
Trong UTĐC giai đoạn muộn tiến triển tại chỗ chưa di căn xa không còn mổ được thì việc điều trị chỉ mang tính giảm nhẹ triệu chứng. Trước đây các trường hợp này chỉ được xạ trị vớt vát tối đa và nhìn chung tiên lượng bệnh thường xấu. Các lý do khiến bệnh không mổ được là do sự xâm lấn lan rộng của khối u nguyên phát, di căn hạch cổ lớn, dính hoặc do cả hai yếu tố này. Kết quả bảng 3.4 cho thấy có 3 BN T2N1 nhưng cũng không mổ được do hạch dính vào bó mạch. Các nhà điều trị UT khi nghiên cứu khả năng còn mổ được hay không của UTĐC đều thấy có sự thiếu thống nhất chung về chỉ định phẫu thuật giữa các trung tâm điều trị. Một phẫu thuật viên giầu kinh nghiệm sẽ xem xét một BN không mổ được nếu không chắc chắn việc có thể loại bỏ tất cả bệnh tích (khối u và hạch vùng) hoặc kiểm soát tại chỗ sau phẫu thuật. Và hơn nữa tiêu chuẩn liên quan đến kỹ thuật không mổ được cũng là tiêu chí lựa chọn BN vào nghiên cứu này, bởi vì các tiêu chí khác như không mổ được vì bệnh lý nội khoa, lý do tuổi tác, từ chối phẫu thuật ...sẽ được dành riêng trong một nghiên cứu khác để tránh dẫn đến kết quả sai lệch.
Vài thập kỷ gần đây việc nghiên cứu kết hợp hóa xạ trị để điều trị các trường hợp UTĐC không còn chỉ định phẫu trị hoặc điều trị mục đích bảo tồn cơ quan đã được nhiều trung tâm UT lớn quan tâm nghiên cứu. Cơ chế tạo nên sự nhạy cảm xạ trị hơn đáng thuyết phục hơn cả. Khả năng tiềm tàng của hóa trị để làm giảm sự phục hồi tế bào u sau mỗi phân liều xạ trị. Khả năng hóa trị có thể đưa các tế bào UT vào pha nhạy cảm xạ hơn của chu kỳ tế bào cũng đã được đưa ra vì có khả năng hóa trị hạn chế phục hồi tổn thương gần chết do xạ trị gây nên. Từ các nghiên cứu thử nghiệm và thực tế lâm sàng đã chứng minh một số tác nhân hóa chất bao gồm: cisplatin, 5FU, mitomycin, hydroxyurea, bleomycin và taxanes có khả năng làm tăng nhạy cảm xạ trị.
115 BN trong nghiên cứu đã có đáp ứng toàn bộ sau HTTC và có chỉ định HXTĐT được khảo sát, phân tích đánh giá về kết quả điều trị. Với các triệu chứng cơ năng 100% thuyên giảm sau HTTC, nhưng tỷ lệ này giảm xuống còn 111 BN sau HXTĐT (có 4 BN không thay đổi các triệu chứng cơ năng), sự khác biệt xấu đi này có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001). Điều này cũng hoàn toàn phù hợp với việc xuất hiện chỉ số P.S là 2 sau khi kết thúc điều trị (bảng 3.6). Như vậy, thời gian điều trị kéo dài, độc tính tích lũy của hóa trị cũng như xạ trị liên tục đã ảnh hưởng nhiều tới người bệnh, cần phải theo dõi nâng đỡ, chăm sóc dinh dưỡng tuyệt vời mới có thể chịu được liệu trình hóa xạ tuần tự kéo dài. Kết quả của chúng tôi có thấp hơn nghiên cứu của N.T.Tùng (2011) khi 100% (60 BN) có thuyên giảm triệu chứng sau điều trị [8]. Có thể do nghiên cứu này là tập hợp tất cả UTĐC, việc thuyên giảm triệu chứng với vị trí họng miệng và hạ họng cũng nan giải hơn nhiều, còn của N.T.Tùng chỉ với các trường hợp UT thanh quản.
Có một vài cơ chế mà HTTC có thể tăng cường kết quả điều trị ở các BN UTĐC. Trước tiên, hóa trị có thể làm giảm khối lượng khối u, ngoài ra, hóa trị và xạ trị có thể tác động như một phương thức không đối kháng và cùng góp phần làm tế bào khối u chết. Thứ hai, hóa trị liệu có thể tăng cường kết quả điều trị bằng cách loại bỏ những vi di căn ẩn trên lâm sàng. Ngoài ra, BN được hóa xạ trị có thể dung nạp hơn những tác động bất lợi của hóa trị liệu hơn BN xạ trị. Chỉ định hóa trị liệu trước điều trị chính (HTTC) có một số giả thuyết có lợi thế hơn sử dụng hoặc HXTĐT hoặc dùng HTL bổ trợ. HTTC có thể làm giảm vi di căn xa, đặc biệt ở BN có nguy cơ cao như những trường hợp có hạch giai đoạn muộn. Hơn nữa, độc tính với HTTC chủ yếu liên quan đến ức chế tủy và có thể cho phép ít độc tính tới niêm mạc liên quan đến xạ trị khi không thực hiện đồng thời. Bên cạnh đó, sử dụng HXTĐT liên quan gia tăng đáng kể các độc tính cấp tính và mãn tính. Năm 2000, theo hướng dẫn
điều trị của NCCN về HTTC không thích hợp với phẫu thuật và xạ trị hậu phẫu cũng như xạ trị đơn thuần, tuy nhiên, với sự phối hợp các taxanes cùng PF để chỉ định HTTC đã có nhiều nghiên cứu gợi ý để giải quyết các trường hợp giai đoạn muộn trong tương lai [56].
Hóa xạ trị tuần tự là sự kết hợp của HTTC theo sau là HXTĐT. Cả hai phương pháp tiếp cận này đều có các lợi thế và nhược điểm. Ví dụ, lợi thế HTTC cổ điển bao gồm điều trị các di căn xa và bệnh giai đoạn muộn. Đối với bệnh di căn xa, HTTC sẽ xóa bỏ các ổ vi di căn. Còn đối với bệnh giai đoạn muộn, mục tiêu của HTTC là để giảm kích thước khối u trước khi bắt đầu xạ trị [79]. Độc tính với HTTC thường thoáng qua, nhưng liệu pháp này đòi hỏi các chu kỳ dài hơn của hóa trị liệu. Mặt khác, HXTĐT tăng cường độ liều tại chỗ để tăng kiểm soát tại chỗ/tại vùng.Tuy nhiên, đây là liệu pháp hệ thống không hiệu quả và liên quan độc tính đáng kể. Nói một cách khác, đây không phải là phương pháp để đánh giá tiên lượng và điều chỉnh cường độ liều khi HXTĐT bắt đầu. Với tất cả lý do nêu trên, sự kết hợp HTTC với HXTĐT là phương pháp hóa xạ trị tuần tự có tầm quan trọng sinh học mạnh mẽ và như vậy, các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành theo cách tiếp cận này [50], [79].
Một trong các công trình ban đầu nghiên cứu với HTTC là thử nghiệm của Zorat (2004), 237 BN UTĐC giai đoạn muộn được chọn ngẫu nhiên để nhận hoặc 4 chu kỳ PF HTTC tiếp theo điều trị tại vùng so với điều trị tại vùng đơn thuần. Điều trị tại vùng được định nghĩa là phẫu thuật tiếp theo xạ trị bổ trợ ở những BN mổ được hoặc xạ trị đơn thuần cho BN không mổ được. Giống như các thử nghiệm trước, ST toàn bộ với PF là không được cải thiện ở những BN trải qua phẫu thuật, nhưng giảm tỷ lệ di căn xa. Đối với BN không mổ, HTTC liên quan với gia tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (44% so với 30%) và ST toàn bộ 2 năm (30% so với 19%) [110]. Calais (2010) báo cáo kết quả
thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III với 220 BN UT thanh quản và hạ họng giai đoạn muộn hoặc là HTTC với PF hoặc với docetaxel, cisplatin và 5-FU (TPF). Tỷ lệ bảo tồn thanh quản 3 năm là 73% với TPF so với 63% với PF. Tỷ lệ đáp ứng là 83% (61% hoàn toàn) với TPF so với 61% (47% hoàn toàn) với PF và cung cấp hỗ trợ mạnh mẽ cho nghiên cứu thêm HTTC trong điều trị bệnh giai đoạn muộn, đặc biệt với ý định bảo tồn cơ quan trong UT hạ họng và thanh quản [26], tuy nhiên gần đây tác giả Lefebver (2013) lại chưa đồng tình với kết luận này mà lại đưa ra cần so sánh với xạ trị đơn thuần sau HTTC [64]. Tác giả Ansari (2011) thử nghiệm giai đoạn II bằng hóa xạ tuần tự với liệu trình tương tự nghiên cứu này với 46 BN cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 74% và trong nghiên cứu có sử dụng phẫu thuật vớt vát với các BN bệnh dai dẳng hoặc với các trường hợp hạch vùng giai đoạn muộn [15]. Tương tự như kết quả này, một thử nghiệm đa trung tâm giai đoạn II thực hiện bởi Salama và cộng sự (2008) cho thấy tỷ lệ kiểm soát tại chỗ lên tới 91% và giảm nguy cơ di căn xa là 87% vì HTTC đã tăng cường thêm hiệu quả cho HXTĐT [87]. Trong một nghiên cứu khác bởi Ahn (2007) cũng đồng tình với quan điểm hóa xạ tuần tự với HTTC rồi HXTĐT cho UTĐC giai đoạn muộn chưa di căn xa làm tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn có thể dự báo kiểm soát tại chỗ/tại vùng. Do đó, hóa xạ tuần tự có thể cải thiện hiệu quả điều trị các BN UTĐC giai đoạn muộn [14]. Một nghiên cứu ở Ấn Độ do tác giả Somani (2011) công bố sau khi nghiên cứu hóa xạ tuần tự gần giống với liệu trình của nghiên cứu này cũng rút ra kết luận HTTC phác đồ ba thuốc (DCF) dung nạp tốt [95].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 115 BN có đáp ứng sau HTTC phác đồ TCF được chỉ định HXTĐT với cisplatin ngày 1, 22, 43 đã cho tỷ lệ đáp ứng thực thể đạt 87,9% sau khi kết thúc liệu trình điều trị. Kết quả này có cao hơn các nghiên cứu khác vì chúng tôi đã loại trừ các BN không đáp ứng sau
HTTC và các trường hợp BN không hoàn thành liệu trình điều trị. Đây là hạn chế của nghiên cứu khi không thể đánh giá, phân tích 100% BN khi có chỉ định HTTC vì nhiều nguyên nhân khác nhau. Khi so sánh đáp ứng sau HTTC và HXTĐT chúng tôi không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, như vậy 12,1% BN bệnh không thay đổi sau HXTĐT không hẳn là chiều hướng xấu của điều trị. Từ đó chúng tôi tiến hành phân tích tiêu chí khách quan hơn là thời gian ST và chất lượng cuộc sống của người bệnh sau điều trị.
Pignon (2009) phân tích tổng hợp (MACH-NC) từ 93 thử nghiệm với 17346 BN UTĐC cho thấy HXTĐT ưu việt hơn HTTC. Tuy nhiên, lợi ích quan trọng về ST được xác định từ 15 thử nghiệm sử dụng phác đồ fluorouracil và hợp chất platin và khi xem xét riêng lẻ các thử nghiệm, chỉ có hai nghiên cứu đã chỉ ra lợi ích ST trong các BN UT họng miệng không mổ được [76]. Mặt khác, sự kết hợp của taxanes với phác đồ cổ điển cisplatin và 5-fluorouracil đã cho thấy tăng tỷ lệ đáp ứng và do đó xuất hiện thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quy mô lớn giai đoạn III kết hợp với phác đồ 3 thuốc có taxanes. Một khía cạnh khác liên quan đến vai trò của HTTC là tỷ lệ đáp ứng có thể dự đoán được đáp ứng sau khi xạ trị tiếp theo. Trong các nghiên cứu giai đoạn I, II dùng docetaxel với cisplatin và fluorouracil (TPF) trong điều trị UTĐC giai đoạn muộn đã chứng minh đáp ứng lâm sàng và ST kéo dài [30], [89].
Trong một nghiên cứu giai đoạn III tiến hành bởi Hitt và cộng sự, 383 BN được chọn ngẫu nhiên để nhận 3 chu kỳ TPF trong một nhóm, hoặc PF trong nhóm còn lại, theo sau HXTĐT với cisplatin. Nghiên cứu thực hiện cả với BN mổ được hoặc không (67% mổ được so với 33% không mổ được). Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trong 33% nhóm TPF so với 14% trong nhóm PF (p < 0,001). BN có đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần (hơn 80% với khối u nguyên phát) được HXTĐT. BN đáp ứng dưới 80% hoặc bệnh giữ nguyên các hạch
bạch huyết cổ sau HTTC được phẫu thuật trước khi HXTĐT dựa trên cisplatin [52]. Nghiên cứu giai đoạn III, TAX 324, đã được báo cáo bởi Posner và cộng sự (2007) đánh giá 501 BN UTĐC giai đoạn muộn (cả không mổ được và ý định bảo tồn cơ quan) trong liệu trình hóa xạ tuần tự với cisplatin và 5-FU có hoặc không có docetaxel theo sau là HXTĐT với carboplatin và phẫu thuật. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ sau HTTC cải thiện rõ với nhóm DPF (72% so với 64%, p = 0,07) [80].
Mặc dù các nghiên cứu hóa xạ tuần tự là phương pháp tiếp cận khả thi và có hiệu quả, song cần có dữ liệu được báo cáo từ nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn III khác so sánh HXTĐT tiêu chuẩn so với HTTC theo sau là HXTĐT. Một thử nghiệm giai đoạn II tiến hành bởi Paccagnella (2010) chia ngẫu nhiên BN khối u không mổ được để HXTĐT (2 chu kỳ cisplatin và 5-FU) so với 3 chu kỳ HTTC DPF tiếp theo cùng phác đồ HXTĐT. Cách tiếp cận hóa xạ tuần tự là khả thi và không làm ảnh hưởng tới HXTĐT tiếp theo. Đáp ứng hoàn toàn qua hình ảnh là 20% trong nhóm HXTĐT so với 64% trong nhóm hóa xạ tuần tự. Sự khác biệt này biện minh cho việc bắt đầu một nghiên cứu giai đoạn III mới [71].
Kết quả mới được công bố tháng 2/2013 của thử nghiệm PARADIGM ngẫu nhiên đa trung tâm quy mô lớn so sánh HXTTT với HXTĐT ở 145 BN giai đoạn III, IV (N2, N3) (so sánh hóa xạ tuần tự bằng phác đồ TCF tiếp theo đồng thời với docetaxel hoặc carboplatin với HXTĐT bằng cisplatin liều cao) cho thấy sau thời gian theo dõi 49 tháng tỷ lệ ST toàn bộ 3 năm là 73% nhóm tuần tự và 78% ở nhóm đồng thời (p = 0,77). Tuy nhiên, các tác giả của nghiên cứu này vẫn khuyến nghị việc bổ sung các HTTC phác đồ TCF vẫn là một phương pháp thích hợp để điều trị các BN UTĐC giai đoạn muộn với nguy cơ hạch vùng cao (N2, N3) hoặc thất bại do di căn xa [49]. Các thử
nghiệm giai đoạn III khác sẽ được công bố trong thời gian sớm nhất có thể để khẳng định liệu trình điều trị tối ưu cho UTĐC giai đoạn không mổ được.
Như vậy, tính cụ thể hóa từng cá thể của các BN UTĐC, tỷ lệ tái phát tại chỗ/tại vùng và di căn xa cao trong cùng các trung tâm ung bướu dẫn đến cần thiết tiếp cận điều trị đa mô thức. Giống như hầu hết bệnh UT khác, UTĐC có thể được coi là một bệnh hệ thống và do đó điều trị đa mô thức nên được đề xuất. Tuy nhiên, kiểm soát tại chỗ/tại vùng là một mục tiêu chính, đặc biệt với các trường hợp bệnh giai đoạn muộn. Liên quan đến HTTC, có vẻ các thuốc nhóm taxanes có tăng tỷ lệ đáp ứng so với các phác đồ cổ điển cisplatin và fluorouracil, mặc dù lịch trình tốt nhất vẫn chưa được xác định. Và tương tự như vậy, các độc tính khi kết hợp điều trị vẫn không rõ ràng từ các nghiên cứu. Mặc dù HXTĐT là phương pháp điều trị tiêu chuẩn trong UTĐC giai đoạn không mổ được, song một số câu hỏi vẫn chưa có lời trả lời. Đó là hóa chất tốt nhất và lịch trình xạ trị tốt nhất? Tại thời điểm này, vẫn còn tranh cãi liên quan đến thành phần của phác đồ tiêu chuẩn. Rõ ràng chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên chứng minh taxanes đơn thuần hoặc kết hợp với các thuốc khác là hiệu quả hơn hóa trị platin kết hợp với xạ trị. Do đó, cho tới thời điểm hiện tại, liệu pháp hóa xạ trị tuần tự đã có nhiều hứa hẹn và các dữ liệu đã được công bố cho thấy cách tiếp cận này có thể ưu việt hơn HXTĐT.