1.5.1. Thăm khám trực tràng bằng ngón tay
Thăm khám trực tràng bằng ngón tay là biện pháp được sử dụng để phát hiện bệnh. Whitmore 1956, là người đầu tiên sử dụng khái niệm “sờ thấy được bằng đầu ngón tay” đối với UTTTL. Jewett 1956, công bố tỷ lệ UTTTL 50% khi sinh thiết TTL đối với những trường hợp nghi vấn khi thăm trực tràng, gần 10 năm sau tác giả là người đầu tiên phân loại giai đoạn UTTTL dựa vào thăm khám trực tràng [157].
Thăm trực tràng là một phương pháp khám đơn giản, nhanh chóng, chi phí thấp, tuy vậy có nhiều nguyên nhân làm cho độ nhậy chẩn đoán không cao như:
* Viêm TTL mạn, xơ hoá sau mổ, nhồi máu TTL: mật độ tuyến rất chắc, thậm chí hơi cứng, khi thăm khám dễ nhầm UTTTL.
* Các nhân ung thư nằm sâu trong tổ chức tuyến lành, 20% UTTTL tại vùng chuyển tiếp, 10% tại vùng trước niệu đạo, đây là các vùng chỉ có thể phát hiện bằng siêu âm qua trực tràng, không thể sờ thấy bằng ngón tay, do vậy dễ bỏ sót tổn thương. Nghiên cứu của Catalona [34] cho thấy thăm trực tràng bỏ sót 23 - 45% trường hợp ung thư, nhưng sau đó được phát hiện bằng sinh thiết TTL do có PSA tăng hoặc siêu âm qua trực tràng bất thường. Walsh đánh giá mô bệnh học trên các mẫu bệnh phẩm cắt toàn bộ TTL thấy các trường hợp chẩn đoán giai đoạn qua thăm trực tràng đều đã ở
giai đoạn phát triển hơn về bệnh học. Partin [118] sử dụng 1 bác sỹ chẩn đoán, phẫu thuật, 1 bác sỹ duy nhất trong chẩn đoán mô bệnh, nghiên cứu trên 596 trường hợp UTTTL có chẩn đoán u còn khu trú khi thăm trực tràng thấy: 52% chẩn đoán đúng, 31% đã xâm lấn bao xơ TTL, 17% xâm lấn túi tinh và di căn hạch. 36 trường hợp chẩn đoán u xâm lấn vỏ xơ: 19% đã di căn túi tinh và 45% di căn hạch.
Trong UTTTL, để tăng độ nhậy khi thăm khám trực tràng, nhiều tác giả đề nghị kết hợp với các yếu tố khác: tuổi, chủng tộc, mức PSA. Thời gian gần đây, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng UTTTL có thể xảy ra ở bất cứ ngưỡng PSA nào, đặc biệt PSA còn đóng vai trò mới về dự báo UTTTL trong tương lai. Carvalhal [33]: đối với nam giới da trắng có mức PSA nằm trong các khoảng 0 - 1ng/ml, 1,1 - 2,5 ng/ml, 2,6 - 4 ng/ml sẽ cho kết quả thăm trực tràng dương tính lần lượt là 5% - 14% - 29%, nam giới da đen là 8% - 27% - 50%. Schroder [132]: độ nhậy thăm trực tràng 4 - 11% tương ứng mức PSA 0 - 2,9 ng/ml, 33 - 83% khi mức PSA 3 - 9,9ng/ml hoặc hơn, tác giả cũng nhận thấy 17,3% số trường hợp UT sẽ không chẩn đoán được nếu chỉ sàng lọc riêng lẻ bằng PSA.
Với độ nhạy 52%, độ đặc hiệu 81% trong các giai đoạn phát triển khác nhau của u, thăm khám trực tràng là phương pháp đơn giản, chi phí thấp, được áp dụng rộng rãi, đặc biệt khi có nghi ngờ có thể tiến hành sinh thiết cho dù không có kết quả định lượng PSA [132].
Ở nước ta, trong điều kiện kinh tế còn khó khăn, trang thiết bị còn rất thiếu và chưa đồng bộ, đội ngũ y tế chuyên sâu về ngành tiết niệu ít, trong hoàn cảnh như vậy, làm sao để chẩn đoán được ung thư giai đoạn sớm, và điều trị đúng, bài bản vẫn luôn là vấn đề được quan tâm.
1.5.2. Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA)
PSA là kháng nguyên đặc hiệu của TTL, tuy nhiên PSA còn tồn tại trong một số các tổ chức tuyến khác, nên vẫn không được gọi là đặc hiệu lý tưởng cho TTL. Đã hơn 20 năm kể từ khi PSA được ứng dụng trong lâm sàng, mặc dầu còn nhiều vấn đề gây tranh cãi khi sử dụng PSA như một yếu tố sàng lọc
rộng rãi UTTTL, hiện nay PSA vẫn được coi là hiệu quả nhất trong chẩn đoán, xác định giai đoạn bệnh và theo dõi sự phát triển của UTTTL, đặc biệt những nghiên cứu mới được công bố cho thấy PSA có thể dự báo được các trường hợp có nguy cơ phát triển thành UTTTL trong tương lai [25], [31], [48], [51].
PSA được tìm thấy lần đầu tiên trong tinh dịch năm 1966, sau đó được Wang phân lập ra từ tổ chức TTL, 1 năm sau định lượng được trong huyết thanh, đến năm 1988, PSA được chính thức sử dụng rộng rãi trong lâm sàng và được coi là xét nghiệm thường qui trong tất cả các bệnh lý về TTL mà chủ yếu là UTTTL [6], [61].
Trong máu có thể tìm được 3 dạng PSA [6], [8]:
- Dạng tự do: bao gồm PSA không hoạt động, BPH - PSA, pro-PSA.
- Dạng liên kết với α1- antichymotrypsin.
- Dạng liên kết với α2- macroglobulin hay PSA dạng ẩn: không hoạt động
miễn dịch, và không định lượng được.
Chức năng lọc sạch PSA phức hợp khỏi huyết thanh thực hiện tại gan, được thải trừ qua đường thận dạng tự do, qua hệ thống lưới nội mô dạng ẩn, thời gian bán huỷ của PSA từ 2 đến 3 ngày [6], [8], [10], [146].
1.5.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ PSA trong huyết thanh
PSA bị ảnh hưởng mạnh bởi hormon nam, xuất hiện từ khi mới sinh, phát hiện thấy trong huyết thanh vào tuổi dậy thì, mọi tác động lên hormon nam đều gây biến đổi PSA [51].
Bensalah [24] trong UTTTL các tế bào sản xuất ra PSA cao hơn so với các tế bào TSLTTTL, khi các cấu trúc tuyến bị phá vỡ, mạng lưới tế bào biểu mô bị thay đổi, làm thoát ra một lượng PSA lớn gấp 10 lần so với bình thường vào máu, gây ra sự biến đổi PSA trong huyết thanh.
Taichman [141] mọi can thiệp gây đứt gãy cấu trúc tuyến đều gây tăng PSA: sinh thiết TTL, TURP, xoa TTL, viêm TTL cấp và mạn tính... Thăm
trực tràng, xuất tinh cũng có thể làm tăng PSA, tuy nhiên cơ chế thực sự gây tăng PSA ở các trường hợp trên vẫn còn chưa rõ ràng [36], [141].
1.5.2.2. Ứng dụng lâm sàng của PSA
PSA bắt đầu đưa vào ứng dụng lâm sàng từ năm 1986, sau khi được Cơ quan Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận sử dụng theo dõi sự xuất hiện và tái phát của UTTTL. Sử dụng PSA đơn lẻ hay phối hợp các phương pháp chẩn đoán khác: thăm trực tràng, siêu âm qua trực tràng... đều làm tăng giá trị chẩn đoán UTTTL [34], [76], [78].
Hai nghiên cứu đánh dấu những bước ngoặt thể hiện giá trị PSA trong chẩn đoán UTTTL:
- Cooner và cộng sự [38] sử dụng PSA, thăm khám trực tràng, siêu âm qua trực tràng sàng lọc UTTTL 1.807 trường hợp, tuổi 50 - 89: tỷ lệ phát hiện bệnh 15% so với 1 - 2% khi chỉ sử dụng phương pháp thăm khám trực tràng. Trong số các trường hợp có UTTTL: 13% thăm khám trực tràng bất thường, 16% PSA tăng, kết hợp PSA và thăm khám trực tràng tỷ lệ này là 72%.
- Catalona [34] so sánh PSA, thăm khám trực tràng, siêu âm qua trực tràng 1.653 trường hợp khoẻ mạnh, trên 50 tuổi: 22% UTTTL có PSA 4 - 9,9ng/ml, 67% PSA ≥ 10 ng/ml. Khi sử dụng riêng lẻ, thăm khám trực tràng bỏ sót 32% UT, siêu âm qua trực tràng 43%, PSA chính xác hơn thăm khám trực tràng và siêu âm qua trực tràng trong chẩn đoán UTTTL. Các nghiên cứu hiện nay cho thấy, kết hợp PSA và thăm khám trực tràng có kết quả chẩn đoán cao nhất [34], [100], [144], [148].
Ưu điểm của PSA là mang tính khách quan, kết quả không phụ thuộc người khám, tránh tâm lý ngượng ngùng, sợ đau của bệnh nhân. Trong nhiều nghiên cứu, các tác giả còn khẳng định sử dụng PSA làm tăng cơ hội phát hiện bệnh sớm, có khả năng điều trị khỏi. PSA là công cụ tốt để dự đoán nguy cơ, theo dõi và đánh giá kết quả sau điều trị [35], [78], [81], [103], [127].
1.5.2.3. Ngưỡng PSA
Lựa chọn ngưỡng PSA hiện nay vẫn còn là vấn đề gây nhiều tranh cãi. Chỉ định sinh thiết TTL căn cứ vào ngưỡng PSA, ngưỡng PSA được xác định nhằm
giảm tỷ lệ tử vong, giảm tối đa những sinh thiết không cần thiết, tăng số chẩn đoán dương tính, tránh bỏ sót nhiều các trường hợp có UT [34], [144], [148].
Oesterling [114] nghiên cứu tương quan giữa tuổi và PSA, tác giả đề nghị sinh thiết căn cứ vào ngưỡng PSA theo tuổi như sau: 2,5; 3,5; 4,5; 6,5 ng/ml tương ứng 40 - 49 tuổi; 50 - 59 tuổi; 60 - 69 tuổi; 70 - 79 tuổi. Giá trị PSA theo tuổi và chủng tộc không được chấp nhận rộng rãi do không phản ánh được mức độ nguy cơ của bệnh theo tuổi [114], [129], [131], [155].
Albin và các đồng nghiệp báo cáo về sự tồn tại của PSA Cooner và các đồng nghiệp khuyến nghị sử dụng thêm PSA (ngưỡng 4ng/ml) bên cạnh DRE để sàng lọc PCa Nhiều nhúm nghiên cứu gợi ý sử dụng thời gian PSA tăng gấp đôi để đánh giá nguy cơ PCa Thompson và các đồng nghiệp cho thấy rằng nồng độ PSA đo được trong vòng 1 năm kể từ khi sinh thiết tương quan mật thiết với nguy cơ PCa Schroder và các đồng nghiệp cho thấy rằng đàn ông ở độ tuổi 55- 70 với giá trị PSA ≥1,5ng/ml có nguy cơ PCa tăng trong 4 năm sau đó PDA chấp thuận sử dụng PSA để theo dõi tình trạng bệnh ở nam giới mắc PCa Morgan và các đồng nghiệp xác lập dãy PSA theo chủng tộc Pound và các đồng nghiệp gợi ý sử dụng PSADT để giúp dự đoán kết cục của bệnh nhân có PSA tăng sau khi đó cắt tòan bộ tuyến tiền liệt
Thompson và các đồng nghiệp cho thấy không có ngưỡng PSA nào mà dưới đó nguy cơ PCa có thể được loại bỏ 1970 1981 1986 1987 1990 1991 1992 1993 1996 1997 1999 2003 2004 2006 2008 2009 Stamey và các đồng nghiệp liên hệ PSA với ung thư tuyến tiền liệt Benson và các đồng nghiệp gợi ý dùng nồng độ PSA để dự đóan PCa Carter và các đồng nghiệp gợi ý sử dụng tốc độ thay đổi nồng độ PSA để dự đóan PCa Catalona và các đồng nghiệp gợi ý dùng ngưỡng PSA 2,5ng/ml để sàng lọc PCa Loeb và các đồng nghiệp cho thấy nguy cơ bị PCa tăng lên ở nam giới trong độ tuổi ngoài 40-50 với nồng độ PSA ban đầu trên mức trung vị theo tuổi Ulmert và các đông nghiệp cho thấy rằng PSA đo được ở độ tuổi ≤50 là chỉ số dự đoán tốt đối với sự phát triển của PCa giai đoạn sau cho tới 25 năm sau Wang và các đồng nghiệp miêu tả sự phân lập PSA Catalona và các đồng nghiệp cho thấy PSA+DRE là kết hợp 2 xét nghiệm cho kết quả chính xác nhất Oesterling và các đồng nghiệp áp dụng PSA theo tuổi Partin và các đồng nghiệp xuất bản bảng Partin để dự đóan tiền phẫu thuật về tình trạng bệnh lý đối với các bệnh nhân PCa phát triển tại chỗ Punglia và các đồng nghiệp gợi ý sử dụng ngưỡng PSA thấp hơn (2,5ng/ml) để khuyến nghị làm sinh thiết tuyến tiền liệt, nhất là ở nam giới dưới 60 tuổi Lilja và các đông nghiệp mở rộng kết quả của Ulmert bằng cách cho thấy rằng PSA đo được ở độ tuổi ≤40 dự đóan sự phát triển PCa tới tận 30 năm sau
Hình 1.3: Sự phát hiện và phát triển của PSA theo thời gian
*Nguồn: theo Kenneth J (2009) [89]
Catalona [34] sử dụng ngưỡng PSA 2,5 - 4ng/ml ở nam giới ≥ 50 tuổi, cho kết quả 80% u còn khu trú tại chỗ, so với 70% nếu áp dụng ngưỡng 4ng/ml.
Hình 1.4: Mức độ phổ biến của ung thư tuyến tiền liệt với các giá trị ngưỡng PSA tăng dần. Tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt tăng khi PSA tăng,
ngưỡng nào cũng có thể mắc ung thư
*Nguồn: theo Thompson I.M (2004) [148]
1.5.2.4. PSA mật độ (PSAd)
Benson đề nghị lấy kết quả PSA chia cho thể tích TTL tính trên siêu âm (PSAd), kết quả thu được có thể phân biệt PSA tăng do UTTTL và TSLTTTL.
Tỷ lệ phần trăm các trường hợp ung thư tuyến tiền liệt, phân chia theo nồng độ PSA
Nồng độ PSA (ng/ml) % c ác tr ườ ng h ợp u ng th ư tu yế n ti ền li ệt
Seaman cho rằng nên có chỉ định sinh thiết TTL khi PSAd ≥ 0,15 đối với các trường hợp PSA 4 - 10ng/ml.
1.5.2.5. PSA vận tốc (PSAv)
- Carter [32] nhận thấy tốc độ biến đổi PSA > 0,75ng/ml là dấu hiệu xuất hiện UTTTL, và cần sinh thiết chẩn đoán, theo tác giả không nên áp dụng ngưỡng vận tốc này khi PSA < 4 ng/ml do độ đặc hiệu thấp 11% so với 79% khi PSA ≥ 4 ng/ml [32], [159].
- Catalona [34] thời gian theo dõi tối thiểu sự thay đổi PSA là 18 tháng.
1.5.2.6. PSA tự do (f-PSA)
Từ năm 1988, PSA tự do được Cơ quan thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (FDA) cho phép sử dụng để phát hiện sớm UTTTL trong trường hợp PSA tăng nhẹ và kết quả thăm khám trực tràng bình thường.
Tỷ lệ % PSA tự do (fPSA/t-PSA) phân biệt được UTTTL và TSLTTTL khi mức PSA tổng 4 - 10ng/ml, ngưỡng tỷ lệ fPSA/tPSA < 25% có độ nhạy 95% cả ở người da trắng và da đen, có thể khẳng định chắc chắn có ung thư, nhiều tác giả nhất trí sử dụng tỷ lệ này như một yếu tố tư vấn cho các trường hợp nghi ngờ UTTTL [34].
1.5.2.7. PSA và sàng lọc ung thư tuyến tiền liệt
Sử dụng PSA vào sàng lọc UTTTL còn là vấn đề gây nhiều tranh cãi, lạm dụng PSA trong sàng lọc dẫn đến chẩn đoán quá mức và điều trị quá mức, tăng mức chi phí điều trị. Trong từng trường hợp, chỉ định điều trị tích cực hoặc thái độ theo dõi, chờ đợi, luôn được quan tâm [53], [89].
Các nghiên cứu về dịch tễ học gần đây cho thấy PSA làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh và tạo điều kiện phát hiện bệnh sớm, giảm tỷ lệ ung thư biệt hoá cao [113].
Vai trò mới của PSA ngày nay như một yếu tố xác định nguy cơ UTTTL trong tương lai. Neil [113] PSA có thể dự báo UT trước 25 - 30 năm. Nghiên cứu sàng lọc: ERSPC tại Châu Âu và PLCO tại Hoa Kỳ từ 1992-2001 đưa ra kết quả dự báo của PSA như sau [113]:
- PSA 1 - 2ng/ml nguy cơ UTTTL gấp 7 lần so với PSA ≤ 0,5ng/ml; - PSA 1,5ng/ml nguy cơ UTTTL 5,1% trong 4 năm;
- PSA 2 - 3ng/ml nguy cơ UTTTL gấp 5,1 - 6 lần so với PSA 1ng/ml trong 10 năm và gấp 21 lần trong 25 năm;
- PSA > 4ng/ml: 80% UTTTL biệt hoá cao phát hiện sau 5 năm, 50% còn lại sau 10 năm.
Lựa chọn tuổi và lựa chọn ngưỡng PSA trong sàng lọc là vấn đề được nhiều tác giả nêu ra, hạ ngưỡng PSA xuống 2,5ng/ml sẽ tăng gấp đôi số trường hợp mắc bệnh, tuổi sàng lọc từ 40 - 60 sẽ tăng số dương tính giả 31 - 50%.
Hiện nay, ở nước ta, nhiều cơ sở y tế, đặc biệt tại các trung tâm lớn như Hà Nội, Huế, TP. Hồ Chí Minh… đã áp dụng định lượng PSA huyết thanh để tầm soát ung thư TTL. Tại BVTWQĐ 108, PSA được đưa vào ứng dụng trong lâm sàng từ năm 1998, đã đánh dấu một bước ngoặt, mang lại hiệu quản cao về chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân, tuy nhiên vẫn còn nhiều vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu làm rõ [1], [6], [14], [15].
1.5.3. Siêu âm
Siêu âm là biện pháp chẩn đoán có giá trị đối với UTTTL, siêu âm hỗ trợ quan trọng cho thăm khám lâm sàng, do đó cần có những người chuyên sâu về siêu âm tiết niệu làm chẩn đoán. Ở các nước phát triển, khi đi sâu nghiên cứu sàng lọc và chẩn đoán ung thư, đã cho thấy siêu âm qua trực tràng có khả năng phát hiện được các khối UTTTL có thể tích 2 - 4mm.
* Siêu âm trên xương mu
Siêu âm trên xương mu cho phép đánh giá những ảnh hưởng của UTTTL đối với đường tiết niệu trên, đặc biệt giai đoạn muộn của bệnh. Có thể thấy thành bàng quang giãn mỏng, hay viêm dày, niệu quản bể thận giãn ứ nước do u chèn