Chương 4 BÀN LUẬN
4.5. SỰ TRỢ GIÚP CỦA MÁY TÍNH TRONG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC
PHÁT TRIỂN THUỐC
Nghiên cứu liên quan nhân quả
Khi khảo sát ảnh hưởng của các thành phần tá dược (x1-x3) trên độ hòa tan (y1- y5) và độ phân tán khối lượng viên (y6) của viên Gliclazid SR 30 mg, đề tài rất muốn trả lời được một cách khoa học: các thành phần tá dược polymer I, polymer II hay Aerosil có ảnh hưởng đến độ hòa tan tại thời điểm nào; có ảnh hưởng đến độ phân tán khối lượng viên theo xu hướng, mức độ và quy luật nhân quả như thế nào. Nếu dùng phương pháp tương quan thông thường, trường hợp này đòi hỏi 6 lần khảo sát, không những mất thời gian mà còn kém hiệu quả. Với sự áp dụng công nghệ logic mờ- thần kinh thông qua phần mềm thông minh FormRules thì xu hướng, mức độ và quy luật liên quan nhân quả giữa thành phần công thức trên tính chất sản phẩm được cho thấy đầy đủ chỉ qua một lần phân tích dữ liệu. Theo kết quả này, polymer I (x1) và polymer II (x2) có liên quan rõ ràng (giá trị R2 > 80%) đến độ hòa tan của viên Gliclazid SR 30 mg theo những quy luật đơn giản còn với Aerosil thì không. Mặt khác, trong 6 biến phụ thuộc (hay đáp ứng) thì độ hòa tan (y1-y5) chịu ảnh hưởng bởi lượng polymer I và
polymer II như là quả trực tiếp, trong khi độ phân tán khối lượng viên (y6) gần như không bị ảnh hưởng (trị R2 = 7,5936%). Như vậy, trong công thức thuộc hệ tá dược T này, tác giả có thể biết rõ Aerosil không ảnh hưởng đến độ hòa tan cũng như dự kiến được rằng độ phân tán khối lượng viên không bị ảnh hưởng bởi 3 thành phần tá dược khảo sát. Việc áp dụng phần mềm thông minh FormRules cho phép khảo sát xu hướng, mức độ và quy luật liên quan nhân quả một cách nhanh chóng và hiệu quả; từ đó giúp nhà bào chế cần biết phải làm gì trong giai đoạn tiếp theo như thiết kế mô hình thực nghiệm và tối ưu hóa các thông số.
Tối ưu hóa thông số công thức/ quy trình
Việc ước tính lượng polymer I (x1) và polymer II (x2) sao cho độ hòa tan từ y1 đến y5 đạt yêu cầu lần lượt là ≤ 15%, 20-30%, 30-45%, 50-60% và ≥ 75% thật ra là bài toán tối ưu hóa nhiều biến phụ thuộc. Nếu theo kinh nghiệm, nhà bào chế không thể nào biết lượng tối ưu của polymer I và polymer II là bao nhiêu. Phương pháp thống kê (hồi quy tuyến tính đa tham số) có thể áp dụng nhưng đòi hỏi 5 lần tối ưu hóa, mỗi lần một bài toán:
− nếu không có tương tác: y = bo + b1x1 + b2x2
− nếu có tương tác bậc 1: y = bo + b1x1 + b2x2 + b3x1x2
− nếu có tương tác bậc 2 (Lagrang): y = bo + b1x1 + b2x2 + b3x1x2 + b4x12 + b5x22
Như vậy phương pháp thống kê truyền thống có những hạn chế như: − Không đáp ứng với nhiều biến độc lập
− Chỉ tối ưu hóa mỗi lần một biến phụ thuộc trong khi phải giữ cố định các biến phụ thuộc khác (không hiện thực trong nghiên cứu phát triển thuốc- R&D).
− Đòi hỏi phải có một mô hình toán học như hồi quy tuyến tính đa tham số. − Không phù hợp với các dữ liệu phức tạp, phi tuyến, không dùng số, định tính
hay thiếu trị số.
Phần mềm thông minh INForm (kết hợp 2 công nghệ thông minh gồm mạng thần kinh và thuật toán di truyền) đã xác định một cách nhanh chóng và hiệu quả các lượng tối ưu của polymer I (x1) và polymer II (x2) sao cho viên Gliclazid SR 30 mg có độ hòa tan 1, 2, 3, 6 và 12 giờ đạt yêu cầu mong muốn, giúp nhà bào chế tiết kiệm được nhiều thời gian và công sức. Nói chung, việc tối ưu hóa với phần mềm thông minh có nhiều lợi điểm:
− Không giới hạn về số biến x1, x2,….xk: đáp ứng yêu cầu thiết kế với nhiều biến về công thức và điều kiện pha chế.
− Có thể tối ưu đồng thời nhiều biến y1, y2, …yk: phù hợp với thực tế mỗi sản phẩm thường có rất nhiều tính chất.
− Không phụ thuộc mô hình toán học mà dựa vào khả năng luyện mạng với sự lựa chọn nhiều thông số phù hợp.
− Dự đoán chính xác quả (yi) từ nhân (xi) biết trước dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập.
− Phù hợp với nhiều loại dữ liệu phức tạp, phi tuyến, không dùng số, định tính hay thiếu trị số.
− Áp dụng một cách dễ dàng nhờ các hàm tối ưu hóa trực quan: Tent, Up, Down, Flat hay Flat-Tent.
Sự kết hợp 2 phần mềm thông minh FormRules và INForm trong đề tài này dùng chung một cơ sở dữ liệu đầu vào (chỉ khác là không đăng nhập x3 cho INForm) với mục đích tiện lợi và tiết kiệm. Trong thực tế, sau khi có kết quả của phần
mềm thông minh FormRules, nhà bào chế có thể thiết kế mô hình thí nghiệm khác để có dữ liệu với thông tin phong phú cho phần mềm thông minh INForm.
Phân tích thống kê chuyên dụng
Trong nghiên cứu phát triển thuốc, trừ một số trường hợp dữ liệu đơn giản có thể áp dụng phần mềm thống kê phổ thông MS-Excel (so sánh 2 giá trị trung bình, phân tích phương sai, hồi quy tuyến tính… thậm chí ước tính tuổi thọ của thuốc), phần lớn nhà nghiên cứu cần các phần mềm thống kê chuyên dụng cho các dữ liệu phức tạp hay các bài toán thống kê cao cấp.
− Thiết kế công thức/ quy trình: phần mềm Design-Expert có thể thiết kế mô hình công thức viên Gliclazid SR 30 mg không những tiết kiệm được thời gian mà còn giải quyết được vấn đề không gian yếu tố.
− Phân tích dữ liệu sinh học (sinh khả dụng và tương đương sinh học): phần mềm Phasolpro BE cho phép ước tính cỡ mẫu, thiết kế mô hình chéo 2x2 ngẫu nhiên, tính các thông số dược động học (AUC, Cmax, …), trình bày biểu đồ nồng độ theo thời gian, khảo sát các yếu tố ảnh hưởng, so sánh độ hòa tan in vitro, so sánh TĐSH trung bình. Sự hỗ trợ này đã giúp cho nhóm thực hiện đề tài xử lý số liệu thực nghiệm nhanh chóng và chính xác.
Áp dụng phần mềm hỗ trợ trong R&D
Ngày nay, việc áp dụng máy tính hay công nghệ thông tin (Information technology) trong nghiên cứu khoa học nói chung và R&D thuốc nói riêng là một xu hướng tất yếu trong thời đại khoa học và công nghệ phát triển cao:
− Việc áp dụng công nghệ logic mờ- thần kinh (phần mềm thông minh FormRules) thuộc lĩnh vực khai thác dữ liệu (Data mining) hay khám phá tri thức (Knowledge discovery) thường được các nước tiên tiến áp dụng trong nghiên cứu thị trường, nghiên cứu phát triển…
− Sự kết hợp 2 công nghệ thông minh gồm mạng thần kinh và thuật toán di truyền (phần mềm thông minh INForm) là xu hướng nổi lên trong thập niên vừa qua với tên gọi PROFITS (PROduct Formulation using InTelligent Sofware).
− Vấn đề áp dụng các phần mềm thống kê là trợ thủ đắc lực trong thời đại bùng nổ thông tin. Đó là lĩnh vực phân tích dữ liệu với sự trợ giúp của máy tính (CADA: Computer-Aided Data Analysis).
Cần lưu ý rằng dù là phần mềm thông minh hay phần mềm thống kê chuyên dụng, sự vận hành của chúng đều phụ thuộc vào dữ liệu đầu vào (data driven) mà dữ liệu thực nghiệm này được thực hiện bởi nhà nghiên cứu. Nếu dữ liệu đầu vào có thông tin nghèo nàn hay kém chính xác thì kết quả phân tích sẽ thô thiển hay không có cơ sở. Do đó, muốn cho sự áp dụng phần mềm thông minh hay phần mềm thống kê trong R&D một cách có hiệu quả cần có các điều kiện: − Nên thiết kế mô hình công thức/ quy trình để định hướng cho thực nghiệm và
giúp cho việc thu thập thông tin có hệ thống và tiêu biểu. Muốn thiết kế mô hình công thức/ quy trình thì nhà nghiên cứu phải am hiểu chuyên môn và tón thống kê đồng thời có kinh nghiệm trong lĩnh vực nghiên cứu.
− Muốn đảm bảo độ tin cậy và chính xác cho kết quả nghiên cứu, nhà nghiên cứu cần phải chuẩn bị trước: chuẩn định thiết bị kiểm nghiệm, thẩm định quy trình kiểm nghiệm, đánh giá thiết bị sản xuất….
− Sự kết hợp bộ ba: thiết kế mô hình (Design-Expert)- nghiên cứu nhân quả (FormRules) và tối ưu hóa/ dự đoán (INForm) là một “kit” không thể thiếu trong R&D hiện nay. Đây có thể được xem là một phần của Thực hành tốt nghiên cứu và phát triển (GRDP: Good Research & Development Practices), mà GRDP là tiền đề của Thực hành tốt sản xuất (GMP: Good Manufacturing Practices).
Việc nghiên cứu và phát triển thuốc với sự trợ giúp của máy tính được chính thức bắt đầu được áp dụng tại Khoa Dược-ĐH Y Dược Tp. HCM từ năm 1999. Cho đến nay, việc ứng dụng các phần mềm thông minh FormRules và INForm đã được chứng minh là khả thi và có hiệu quả trong nhiều đề tài KHCN cấp cơ sở và một số đề tài nhánh của đề tài KHCN cấp Nhà nước. Tuy nhiên, đề tài nghiên cứu bào chế viên Gliclazid SR 30 mg là đề tài đầu tiên ứng dụng công nghệ thông minh cho dạng thuốc phóng thích kéo dài tại ĐH Y Dược Tp. HCM. Sự phức tạp của dạng bào chế PTKD so với dạng phóng thích tức thời từng được ứng dụng là ở chỗ cần đánh giá ảnh hưởng và tối ưu hóa lượng tá dược/ quy trình sản xuất để có thể đảm bảo độ hòa tan mong muốn tại ít nhất là 3 thời điểm phóng thích hoạt chất. Điều này đồng nghĩa với việc cần phải giải bài toán tối ưu với nhiều biến số hơn, và do vậy cũng sẽ mất nhiều thời gian và công sức hơn cho phần thực nghiệm cũng như phần thực hiện trên máy tính.