1.6.1. KHÁI NIỆM MỞ ĐẦU
Sinh khả dụng (Bioavailability) là khái niệm cho biết dược chất nguyên vẹn được hấp thu vào hệ tuần hoàn với tốc độ và mức độ hấp thu (%) như thế nào sau khi dạng thuốc chứa dược chất đó được sử dụng [134].
Người ta phân biệt hai trường hợp:
- Sinh khả dụng tuyệt đối (absolute bioavailability): so sánh giữa một dạng bào chế với dạng tiêm tĩnh mạch được xem như có sinh khả dụng 100%.
- Sinh khả dụng tương đối (relative bioavailability): so sánh giữa hai dạng bào chế sử dụng ngoài đường tĩnh mạch (viên nén - dung dịch uống, viên nén - viên nang, viên nén - viên nén).
Hai thuốc được xem là tương đương sinh học (Bioequivalence) khi chúng [134]: - tương đương dược học hay thay thế dược học;
- tốc độ và mức độ hấp thu khác nhau không có ý nghĩa khi chúng được sử dụng ở cùng hàm lượng hoạt chất trong cùng điều kiện thử nghiệm, dù là đơn liều hay đa liều.
Nghiên cứu TĐSH cần thiết cho các trường hợp sau [134], [137]: - một thuốc generic mới cần chứng minh TĐSH với thuốc đối chiếu.
- nhà sản xuất thuốc đối chiếu cần chứng minh sản phẩm được tiếp thị có TĐSH nếu nó khác với sản phẩm được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng có tính quyết định trước đó.
- nhà sản xuất thuốc đối chiếu có những thay đổi quan trọng trong công thức khi nâng cấp cỡ lô và sau khi được cấp phép (SUPAC: Scale-up and post- approval changes) cần chứng minh thuốc mới TĐSH với thuốc cũ.
TĐSH có thể được xác định bằng các phương pháp in vivo và in vitro. Việc lựa chọn phương pháp tùy thuộc vào mục tiêu nghiên cứu, phương pháp phân tích và bản chất của thuốc. Các phương pháp sau đây được chấp thuận cho sử dụng để đánh giá TĐSH của thuốc, sắp xếp theo thứ tự giảm dần về độ chính xác, độ đúng và độ lập lại [134]:
- Phương pháp đo nồng độ thuốc trong dịch sinh học phù hợp (máu toàn phần, huyết tương, huyết thanh…) theo thời gian.
- Thử nghiệm in vitro có sự tương quan với dữ liệu sinh khả dụng trên người. - Phương pháp đo lượng thuốc hoặc chất chuyển hoá bài tiết trong nước tiểu. - Phương pháp đo hiệu quả dược lực cấp.
- Phương pháp quan sát lâm sàng.
Giả thuyết “Không” cổ điển (μT = μR) đã không còn phù hợp cho thử nghiệm tương đương sinh học. Giả thuyết này thường hay gặp thất bại trong các tình huống thực tế: người ta chỉ cần làm một thử nghiệm đủ nhạy cảm (số lượng người tình nguyện đủ lớn, sử dụng phương pháp phân tích có độ chính xác cao, tiến hành nghiên cứu kỹ lưỡng…) là có thể đảm bảo được rằng sự khác nhau có ý nghĩa về mặt thống kê. Nhóm từ “có ý nghĩa về mặt thống kê” không đi đôi với sự có ý nghĩa trong lâm sàng hay điều trị: hai chế phẩm có thể khác nhau về lượng hoạt chất dẫn đến sinh khả dụng khác nhau 1%, điều này hầu như không có ý nghĩa về mặt lâm sàng đối với đa số các thuốc. Tuy nhiên sự khác nhau này được xem như là có ý nghĩa về mặt thống kê trong thử nghiệm đủ nhạy cảm. Ngược lại, trong một thử nghiệm không đủ nhạy cảm, sự khác nhau tương đối rộng về mặt trị liệu lại không được biểu thị là có ý nghĩa về mặt thống kê. Trên thực tế, bác sĩ lâm sàng không quan tâm đến việc chế phẩm thử có được sự hấp thu giống như chế phẩm đối chiếu hay không mà là sự khác nhau có đủ nhỏ để áp đặt một tương đương về trị liệu hay là khá lớn để có thể đề nghị một khả năng không tương đương về trị liệu. Do đó, việc sử dụng khoảng tin cậy là nền tảng cho các quyết định có ý nghĩa trong lâm sàng [50].
Có một số quan niệm về độ tin cậy và giới hạn áp dụng trong các nghiên cứu TĐSH gần đây [36]:
Quy tắc ± 20
- Ý nghĩa: μT/ μR∈(80%, 120%) hay (0,8;1,2).
- Ưu điểm: có đặc tính thống kê tốt, được áp dụng cho nhiều thuốc.
Quy tắc 80/ 125
- Ý nghĩa: μT/ μR∈(80%, 125%) hay (0,8;1,25) - Ưu điểm: khắc phục nhược điểm của quy tắc ± 20
Quy tắc ± 20 Quy tắc 80/ 125 Dạng logarit log(0,8) = -0,223 log(1,2) = 0,182 log(0,8) = -0,223 log(1,25) = 0,223 Dạng tỉ số 1/ 0,8 = 1,25 1/ 1,2 = 0,83 1/ 0,8 = 1,25 1/ 1,25 = 0,8