Amphotericine Amikacine và B đều là loại kháng sinh chống nấm, được chiết xuất từ streptomyces nodosus và được thuần khiết năm 1956, amphotericine Amikacine khơng được sử dụng trên lâm sàng.
1.2 HĨA HỌC
Amphotericine B là một amphoteric polyene, macrolide (polyene chứa một nối đơi, macrolide – vịng lactone lớn, gồm 12 hoặc trên 12 nguyên tử) amphotericine B khơng tan trong nước, ở nhiệt độ 370C amphotericine B dễ bị hỏng, nhưng ở 40C lại rất vững bền. Vì vậy tinh thể amphotericine B được bào chế cĩ thể dùng tại chổ nhưng khơng hấp thu. Thuốc tiêm tĩnh mạch thuộc dạng keo (colloidal) cĩ tác dụng tồn thân.
1.3 TÁC DỤNG CHỐNG NẤM
Ơû nồng độ 0,1 – 0,8mcg/ml, amphotericine B chế ngự được các chủng nấm histoplasma capsulatum, cryptococcus neoformans, coccidiodes immitis, candida albicans, blastomyces dermatididis, sporothrix schenckii và những thể gây bệnh nấm trên người. Amphotericine B khơng cĩ hiệu ứng trên vi trùng, nhưng thuốc cĩ ích khi sử dụng trong viêm màng não – não do naegleria. Kiểu thức tác động của kháng sinh polyene là gắn vào egosterol – một sterol chỉ cĩ ở màng tế bào nấm, làm biến đổi màng hoặc tạo ra lỗ thủng do do amphotericine (amphotericine là một “chất tạo lỗ thủng”) làm cho đại phân tử và ion giảm thấp, gây tổn thương khơng thể hồi phục cho màng tế bào nấm.
Vi trùng khơng chịu tác động của kháng sinh polyene, bởi vì màng tế bào vi trùng khơng cĩ chức sterol – ergosterol.
Khi số lương ergosterol trên màng tế bào nấm bị giảm thiểu, hoặc khi cấu trúc ấy cĩ sự điều chỉnh, làm cho thuốc khơng thể gắn vào chức sterol
của tế bào động vật, cụ thể là cholesterol, cho nên cũng thường gây độc cho lồi vật dùng thuốc.
1.4 DƯỢC ĐỘNG HỌC
Amphotericine rất ít hấp thu qua đường tiêu hĩa, nếu uống hiệu ứng chống nấm của thuốc tập trung diệt nấm ở đường ruột chứ khơng cĩ tác dụng tồn thân. Tiêm vào tĩnh mạch amphotericine 0,6 mg/kg/ngày cho nồng độ 0.3 mg/ml máu, trên 90% thuốc gắn kết với protein huyết tương và thuốc bài thải rất hạn chế bởi thẩm phân máu, thuốc amphotericine loại dùng để tiêm chích nàybài thải rất chậm qua đường niệu, cĩ khi kéo dài đến vài ngày. Thuốc phân phối nhanh vào các mơ, nhưng chỉ cĩ 2 – 3%cĩ mặt trong dịch não tủy, nên phải tiêm thuốc vào tủy sống để chửa bệnh viêm màng não do nấm.
1.5 LÂM SÀNG
Để chữa nhiễm nấm tồn thân, dùng amphotericine B nhỏ giọt tĩnh mạch, chậm chậm trong thời gian từ 4 – 6 giờ. Liều đầu tiên 1 – 5 mg/ngày, sau đĩ tăng liều đến 5 mg và liều chĩt là 0,4 – 0,7mg/kg/ngày. Thời gian điều trị từ 6 – 12 tuần hoặc lâu hơn. Liều dùng chung cho mỗi ngày khoảng 60mg. Sau khi cĩ kết quả bước đầu, cĩ thể mỗi tuần dùng thuốc 2 – 3 lần tùy theo tình trạng bệnh nhân. Trong bệnh viêm màng não do nấm, tiêm 0,5mg amphotericine B vào tủy sống mỗi tuần 3 lần, điều trị kéo dài 10 tuần hoặc lâu hơn.
Trong bệnh viêm màng não do candida và cryptococcus, cũng như nhiễm candida tồn thân, cĩ thể phối hợp amphotericine B với amphotericine B nhỏ mắt (1mg/ml) 30 phút một lần.
Ngồi ra amphotericine B cĩ thể dùng tại chổ, tiêm vào vào khơp`1 để chữa bệnh coccidioidomycosis, bệnh sporotricosis, hoặc dùng thuốc kích thích bọng đái khi bị viêm bàng quang do candida.
1.6 TAI BIẾN
Loại thuốc tiêm vào tĩnh mạch gây rét run, sốt, nơm mữa, nhức đầu. Những tác dụng phụ đĩ cĩ thể được giải quyết bằng aspirine, phenothiazine, antihistamine và corticosteroides, hoặc tạm dừng thuốc vài ngày.
Amphotericine B thường tổn hại đến thận, đến chức năng của tế bào gan hoặc gây thiếu máu, amphotericine B cịn giảm độ lọc cầu thận và biến đổi chức năng của ống thận, đưa đến hậu quả giảm thanh thải creatinine và tăng thanh thải potassium, gây tụt huyết áp giống như chống, rối loạn điện giải (nhất là hạ kali/máu), những triệu chứng về thần kinh do thuốc gây ra cũng rất thường gặp.
Ở những bệnh nhân bị suy thận, nên giảm bớt liều sử dụng amphotericine B. Dạng methyl ester của amphotericine B ít hại thận hơn, nhưng lại gây rối cho tâm thần và thần kinh (leukoencephalitis).
1.7 FLUCYTOCINE
5-flurocytocine (Flucytocine, 5-FC) là hợp chất chống nấm dùng qua đường uống. Với nồng độ 5mcg/ml cĩ thể chế ngự một số chủng nấm: candida, cryptococcus, toralopisis, một số chủng aspergillus và những chủng nấmkhác (in vitro). Nếu chuyển flucytocine thành fuorouracil, chắc chắn sẽ ức chế men thymidylat synthetase, ngăn chặn sự tổng hợp DNA của tế bào nấm. Đột biến kháng thuốc của nấm, xuất hiện sự điều chỉnh nhanh chĩng và chọn lọc của nấm khi tiếp xúc với thuốc, đĩ là điều hạn chế khi dùng flucytocine. Trong hồn cảnh như vậy nên phối hợp 5FC với amphotericine B và cĩ thể thu hái kết quả điều trị cao hơn. Phối hợp thuốc cũng để tạo ra tác động hiệp đồng nhằm nâng cao hiệu quả trong điều trị các bệnh nấm do candida, cryptococcus và aspergillus...
Uống 150mg/kg/ngày, flucytocine hấp thu tốt và nhanh chĩng phân phối đến các mơ, các dịch gồm cả dịch não tủy. Thuốc phân phối vào dịch não tủy chiếm 60 – 80% nồng thuốc trong huyết thanh, tức khoảng 50mcg/ml. Tỷ lệ gắn kết của thuốc với protein khoảng 20%. 5FC bài thải rất nhanh qua đường tiểu, nồng độ thuốc trong nước tiểu gấp 10 lần so với nồng độ thuốc ở huyết thanh. Ở những bệnh nhân bị suy thận, thuốc tích tụ làm tăng nồng độ trong huyết thanh, gây độc cho bệnh nhân. Ở những bệnh nhân bị suy gan thì ít độc hơn suy thận. Flucytosine bài thải bởi thẩm phân máu.
Flucytosine khơng độc trên tế bào động vật cĩ vú (vì tế bào động vật cĩ vú thiếu men perease đặc biệt), nhưng nồng độ của thuốc duy trì quá lâu trong máu, cĩ thể tủy xương sẽ bị ức chế, gây rụng tĩc, rối loạn chức gan. Dùng uracil cĩ thể giảm độc tính đối với máu cảu thuốc, tai biến phần nhiều là do chuyển thuốc thành 5-fluorouracil trong cơ thể, nơn mửa,
buồn ĩi và nổi mẩn da thường gặp dùng thuốc. Mỗi ngày dùng từ 6 – 12g chia liều ra mà uống để chữa các bệnh nấm, hoại huyết hoặc viêm màng não do nấm. Nếu phối hợp với amphotericine B, cĩ thể cĩ lợi trong điều trị viêmm màng não do cryptococcus và bệnh nấm candidasis tốn thân. Khi phối hợp thuốc nên giảm bớt liều amphotericine B.