1.1 STREPTOMYCINE
Tuy streptomycine là thuốc đầu tiên cĩ tác dụng chống vi trùng lao, nhưng cho đến nay streptomycine chỉ được chọn là thuốc phối hợp với các thuốc chống lao tuyến I như: isoniazide, rifampine và ethambutol.
1.2 ISONIAZIDE (INH)
Năm 1952, isoniazide được sản xuất để điều trị bệnh lao. Isoniazide là một hydrazide của acid isonicotinic gọi tắt là INH, lượng phân tử nhỏ (MW 137), rất tan trong nước. Cấu trúc hĩa học của INH gần giống pyridoxine
1.3 TÁC ĐỘNG KHÁNG TRÙNG
0,2 mcg/ml INH (in vitro) cĩ thể ức chế hầu hết trực trùng lao. Tác động diệt trùng hơi yếu đối trực trùng lao ở độ sinh sơi nảy nở và càng yếu hơn đối với Mycobacteriumm khơng điển hình, mặc dù INH cĩ thể chế ngự được Mycobacterium kansasi.
INH cho cùng một nồng độ bằng nhau giữa bên trong và bên ngồi tế bào, cho nên thuốc tác động lên cả Mycobacterium ở bên trong và bên ngồi tế bào động vật.
Sự đột biến kháng thuốc của Mycobacterium trong dân cư vào khoảng 1/10 000 000 (trong ổ tổn thương do lao chứa hơn 108 trực trùng lao). Sự đột biến kháng thuốc đĩ thường xảy ra do chỉ sử dụng mỗi một INH, cho nên khơng phải là kháng thuốc chéo giữa INH với rifampine và ethambutol. Điều đĩ buộc người ta khi dùng INH phải phối hợp với một thuốc chống lao khác nữa.
Cơ chế tác động của INH đến nay chưa phải đã được hiểu rõ một cách tường tận. Thấy rằng IHN cĩ ức chế acid mycolic, một chất liệu tạo thành vách tế bào vi trùng Mycobacterium. Mặt kháac, cấu trúc hĩa học của INH gần giống pyridoxine nên INH đối kháng tranh chấp với pyridoxine trong phản ứng xúc táac của vi trùng Escherichia coli. Tuy nhiên, đây chưa phải là cơ chế chống lao. Ơû những bệnh nhân lao dùng INH, phối hợp với pyridoxine liều cao sẽ ngăn chận được viêm thần kinh.
INH hấp thu tốt qua đường tiêu hĩa. Uớng một liều 5mg/kg/ngày, sau 1 – 2 giờ cho nồng độ đỉnh trong plasma 3 – 5 mcg/ml. INH phân phối nhanh vào tất cả các mơ và dịch, nồng độ của thuốc ở hệ thần kinh trung ương, ở dịch não tủy vào khoảng 1/5 so với nồng độ của thuốc ở huyết tương, nồng độ của thuốc phân phối ở bên ngồi và bên trong tế bào động vật bằng nhau.
Chuyển hĩa của INH (actyl hĩa từng phần) do di truyền điều khiển. Nồng độ thơng thường của INH hoạt động trong plasma sẽ cĩ khoảng 1/3 cho đến ½ bị actyl hĩa để trở thành dạng khơng hoạt động. Thời gian bán hủy của INH từ dạng hoạt động trở nên vơ hoạt động khơng đến 1 giờ 30 phút, mà thời gian bán hủy của dạng vơ hoạt là 3 giờ. Tỷ lệ actyl hĩa đĩ ít ảnh hưởng đến liều lượng sử dụng hàng ngày, nhưng làm tổn hại đến tác động kháng trùng Mycobacterium của INH gây gián đoạn (1 – 2 lần trong tuần) trong sử dụng thuốc.
INH bài thải chủ yếu qua nước tiểu một phần dưới dạng nguyên, một pjhần bị acetyl hĩa và phần khác ở dang kết hợp. Trên bệnh nhân bị suy thận, cịn cĩ thể sử dụng INH với liều thơng thường, nhưng phải giảm liều cho những bệnh nhân bị suy gan nặng.
1.4 LÂM SÀNG
INH thường được phối hợp với ethambutol, rifampine hoặc với streptomycine đễ chữa bệnh lao. Liều dùng thơng thường là 5mg/kg/ngày (tối đa cho người lớn 300mg/ngày) cĩ khi dùng INH cả năm đề phịng chống một tỷ lệ khoảng 5 – 15% bị lao màng não hoặc lao kê. Trong phịng bệnh, cĩ thể chỉ dùng đơn độc INH khơng phải phối hợp với các thuốc chống lao khác.
INH thường dùng để uống, nhưng cũng cĩ dạng thuốc tiêm cùng nồng độ.
1.5 TAI BIẾN
Dị ứng: sốt, nổi mẩn da, cĩ thể phối hợp với viêm gan.
Độc tính trực tiếp: độc tính thường gặp của INH ở hệ thần kinh trung ương và ngoại biên (10 – 20%), cĩ thể do INH khử pyridoxin. INH tranh chấp với pyridoxal phosphate tại men apotrytophanase. Độc tính đĩ gây viêm thần kinh ngoại biên, mất ngủ, đau cơ, ứ yrệ nước tiểu, co giật và triệu chứng tam thần... Cĩ thể đề phịng những tai biến đĩ bằng pyridoxine. INH cĩ thể giảm chuyển hĩa của phenytoine, làm tăng nồng độ phenytoine trong máu gây độc cho bệnh nhân dùng thuốc. Dùng lâu INH gây độc cho gan, thử nghiệm chức năng gan bất thường, vàng da lâm sàng và cĩ khoảng 1% bị viêm gan.
Trên những bệnh nhân thiếu men G6PD, INH gây táan huyết.
1.6 RIFAMPINE
Rifampine là dẫn xuất bán tổng hợp của rifamycine, cĩ lượng phân tử MW 823. Một số kháng simh phân lập nấm streptomyces mediterranei. In vitro, Rifampine tác động lên một sồ cầu trùng Gram + và Gram -, một số trực trùng đường ruột Mycobacteria, chlammydiae và pox virus. Ơû nồng độ khơng quá 1mcg/ml Rifampine cĩ khả năng ức chế não mơ cầu và Mycobacteria.
Rifampine khơng gây đề kháng chéo với những kháng sinh khác, sự đề kháng của vi trùng đối với Rifampine cĩ thể do giảm tính thấm của hàng rào thấm thuốc của vi trùng, hoặc do sự đột biến men RNA polymerase phụ thuộc DNA.
Rifampine gắn rất chặt men RNA polymerase phụ thuộc DNA, ức chế sự tổng RNA của vi trùng và chlamydiae, Rifampine khơng tác dụng lên men RNA polymerase của con người.
Rifampine hấp thu tốt qua đường uống, phân phối rất nhanh vào các mơ, bài tiết qua đường gan mật và trở lại chu trình gan ruột, cuối cùng bài thải qua phân và mơt số ít qua đường niệu. Với liều dùng thơng thường, cho 5 – 7 mcg/ml trong huyết thanh và khoảng 10 – 40% thuốc (so với nồng độ trong huyết thanh) cĩ trong dịch não tủy. Rifampine phân phối nhanh vào thể dịch cũng như vào các mơ của cơ thể.
Trên bệnh nhân bị lao, Rifampine được dùng 600mg/ngày (10 – 20mg/kg), cĩ thể phối hợp Rifampine với INH hoặc ethambutol cho những trường hợp bệnh lao do Mycobacteria kháng Rifampine . Cũng dùng phát đồ điều trị như vậy cho Mycobacteria khơng điển hình. Điều trị ngắn hạn, dùng Rifampine 600 mg/ngày, trong 2 tuần. Nếu phối hợp với sulfone, Rifampine cĩ kết quả tốt trong điều trị bệnh phong.
Uống 600 mg Rifampine 2 lần mỗi ngày trong 2 ngày để đề phịng nhiễm cầu trùng màng não do người mang trùng truyền bệnh. Rifampine dùng với liều 20 mg/kg/ngày trong 4 ngày để đề phịng cho các cháu bị tiếp xúc với Haemophilus influenza typB. Rifampine phối hợp với trimethoprime sulfamethoxazol để trừ khử Staphylococci mang trùng ở hầu họng.
Rifampine làm cho nước tiểu đổi màu thành màu da cam, tác dụng phụ của Rifampine cĩ thể gây nổi mẩn, thrombocytopenia, viêm thận, tổn thương chức năng gan, tiểu proteine và gây tổn hại đến đáp ứng kháng thể.
Rifampine giảm hiệu lực của men vi thể, ảnh hưởng đến chuyển hĩa thuốc. Rifampine làm tăng nồng độ của thuốc chống đơng máu (gồm cả warfarine). Nếu phối hợp Rifampine với ketoconazol hoặc chloramphenicol, nồng độ của thuốc phối hợp sẽ giảm trong huyềt thanh. Rifampine tăng thải trừ methadone, giảm nồng độ của thuốc đĩ trong
huyết thanh, gây khĩ chịu kiểu bị “cai nghiện methadone” trên bệnh nhân.
Lưu ý: nếu sử dụng Rifampine một cách khơng thỏa đáng, một hiệu ứng nhỏ của thuốc cĩ thể gây lan tràn sự kháng Rifampine của Mycobacterium, biến một thuốc cĩ tác dụng tốt trở nên vơ hiệu.
1.7 ETHAMBUTOL
Ethambutol là thuốc tổng hợp tan trong nước, là hợp chất chịu nhiệt. Đồng phân hữu triền (D isomer) của ethambutol được dùng trên lâm sàng là dạng muối dihydrochloride. CH2OH C2H5 H C NH (CH2)2 NH C H C2H5 CH2OH Với nồng độ 1 – 5 mcg/ml, ethambutol ức chế một số chủng M. Tuberculosis và những Mycobacteria khác.
Ethambutol hấpm thu tốt qua đường ruột. Sau khi dùng qua đường tiêu hĩa liều 15mg/kg, 2 – 4 giờ sau cho nồng độ đỉnh trong máu 2 – 5 mcg/ml. Khoảng 20% thuốc bài thải qua thận và 50% qua đường nước tiểu dưới dạng khơng đổi. Trong viêm màng não cĩ khoảng 10 – 40% nồng độ ethambutol (so với nồng độ của thuốc ở huyết thanh) vào được dịch não tủy.
Trong suốt quá truình dùng thuốc, ethambutol cĩ thể bị Mycobacteria đề kháng, cho nên thường phối hợp ethambutol với các thuốc kháng lao khác.
Dùng ethambutol hydrochloride 15mg/kg, thường dùng liều 1 lần/ngày khi phối hợp với INH hoặc Rifampine , cũng cĩ khi dùng đến liều 25mg/kg/ngày.
Nhạy cảm rất hiếm xảy ra đối với ethambutol, tai biến phụ thường gặp là sự rối loạn về thị giác, dùng liều 25mg/kg/ngày liên tục trong vịng vài tháng cĩ thể tổn thương đến võng mạc, viêm dây thần kinh thị giác. Tuy nhiên nếu dùng liều 15mg/kg/ngày, sự rối loạn thị giác trên rất hiếm hoi.]
1.8 STREPTOMYCINE
Ơû nồng độ 1 – 10 mcg/ml (in vitro), hầu hết vi trùng lao bị streptomycine ức chế. Những Mycobacteria khơng điển hình kháng lại streptomycine ở nồng độ 10 – 100 mcg/ml và hầu hết vi trùng chứa gene đột biến đều đã kháng lại streptomycine.
Để điều trị bệnh lao, dùng streptomycine sulfate tiêm bắp 1g mỗi ngày cho người lớn (20 – 40 mg/kg/ngày cho trẻ con) dùng trong nhiều tuần, sau đĩ tiêm bắp 1g một vài lần trong tuần kéo dài trong vài tháng.
Việc tiêm streptomycine vào tủy sống để chữa lao màng não nên bãi bỏ, bởi vì INH hoặc ethambutol cĩ vào dịch não tủy, ít tai biến hơn.