1.4.1.1 Vắc xin cúm bất hoạt (inactivated influenza vi rút vaccine –IVV)
Vắc xin cúm bất hoạt là thế hệ vắc xin cúm đầu tiên sử dụng để bảo vệ nhiễm vi rút cúm từ những năm 1940 và vẫn đƣợc sử dụng rộng rãi hiện tại. Các sản phẩm vắc xin sau đó đƣợc phát triển bao gồm:
Vắc xin vi rút toàn phần.
Sử dụng hạt vi rút nguyên vẹn đƣợc bất hoạt bằng formadehyde hoặc ß- propiolactone. Do sử dụng hạt vi rút nguyên vẹn nên các yếu tố gây dị ứng- phản ứng phụ chƣa đƣợc loại bỏ, hiện tại vắc xin sử dụng hạt vi rút toàn phần không còn sản xuất.
Vắc xin hạt vi rút vỡ (split vaccin).
Vi rút sau khi tinh khiết đƣợc sử lý bằng chất tẩy hoặc dung môi nhƣ diethyl ether, tween 80, triton X100 và ammonium deoxycholate để phá vỡ màng lipit. Một số quy trình tiếp tục các bƣớc loại bỏ chất bằng cách siêu ly tâm, phân tách phase, thẩm tích.
Vắc xin tiểu đơn vị hoặc kháng nguyên bề mặt HA và NA (subunit hoặc surface vaccin).
Quy trình sản xuất sử dụng chất tẩy nhƣ SDS, triton N10, enzyme bromelain để phân tách hai thành phần kháng nguyên HA và NA. Vi rút tinh khiết bằng siêu ly tâm phân vùng trong sucrose đƣợc tiếp tục chạy qua lớp gradient sucrose khác có chứa triton N101 để phân tách HA và NA. Các sản phẩm vắc xin tiểu đơn vị đang lƣu hành hiện tại bao gồm Agripal (Novartis), Influvac (Solvay), Fluad (Novartis), MF59 adjuvanted.
1.4.1.2 Vắc xin cúm sống giảm độc lực (Live attenuated influenza vi rút - LAIV):
Là loại vắc xin sử dụng vi rút cúm sống gây miễn dịch bằng phun sƣơng “spray” qua đƣờng mũi. Vi rút cúm đƣợc sử dụng trong vắc xin cũng đƣợc khuếch đại và thu thập trên trứng gà có phôi nhƣ sản xuất vắc xin cúm bất hoạt. Vi rút cúm đƣợc làm giảm độc lực thông qua cấy truyền nhiều lần trên trứng gà có phôi và nuôi cấy trong điều kiện lạnh (250C). Vắc xin cúm sống giảm độc lực không có sự đa dạng về sản phẩm, hiện tại chỉ lƣu hành vắc xin Flumist (MedImmune.Mỹ) trên thị trƣờng Mỹ và Canada, Fluenza trên thị trƣờng Châu Âu và LAIV của Nga.
1.4.1.3 Các loại vắc xin cúm đang lưu hành trên thị trường
Vắc xin cúm mùa
Sản phẩm vắc xin cúm mùa đa dạng, phổ biến là vắc xin tam liên trong đó thành phần vắc xin cúm có 3 loại vi rút (H1N1, H3N2, B/Yamagata hoặc B/Victoria). Ngoài ra, vắc xin vi rút sống giảm độc lực (LAIV) gồm 4 thành phần vi rút (H1N1, H3N2, B/Yamagata và B/Victoria) - Quadrivalent Influenza Vắc xin/QIV với tên thƣơng phẩm FluMist Quadrivalent của công ty MedImmune, LLC (Hoa Kỳ) là vắc xin gồm 4 chủng vi rút cúm đầu tiên trên thế giới đã đƣợc Cục Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ chấp thuận sử dụng cho lứa tuổi từ 2-49 tuổi [103]. Hiện nay, các công ty nhƣ Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline (GSK) và Novartis cũng đang nỗ lực phát triển vắc xin cúm QIV - bất hoạt. Gần đây nhất, 11/12/2013, vắc xin FluLaval Quadrivalent của công ty GlaxoSmithKline cũng đã đƣợc Cục Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ chấp thuận sử dụng cho nhóm từ 3 tuổi trở lên. Năm 2013, Viện vắc xin và sinh phẩm Y tế (IVAC-Nha Trang) bắt đầu nghiên cứu sản xuất vắc xin cúm với 3 chủng A/H1N1, A/H3N2 và B. Hiện tại vắc xin cúm mùa đang lƣu hành có thành phần bao gồm các vi rút :
- A/H3N2
- B (Yamagata hoặc Victoria) Vắc xin cúm A/H5N1
Hiện nay, trên thế giới có rất nhiều loại vắc xin cúm A/H5N1 cho ngƣời của các hãng Sanofi Pasteur – Pháp, Novartis - Thụy Sĩ, GlaxoSmithKline – Anh, Sinovac – Trung Quốc, Baxter – Mỹ… đã đƣợc cấp giấy phép lƣu hành [24], [39], [40], [60]. Các loại vắc xin này đều là vắc xin cúm bất hoạt, toàn bộ hạt vi rút (Sinovac – Trung Quốc, Baxter – Mỹ); bất hoạt, kháng nguyên bề mặt (Novartis - Thụy Sĩ); bất hoạt, tách rời toàn bộ hạt vi rút (GlaxoSmithKline - GSK). Vắc xin cúm A/H5N1 sẽ là vắc xin đơn giá, chƣa có nghiên cứu nào về khả năng phối hợp giữa vắc xin cúm gia cầm (A/H5N1) và vắc xin cúm mùa (A/H1N1, A/H3N2 và B). Cùng với việc phát triển vắc xin cúm A/H5N1 trên tế bào thận khỉ tiên phát (PMKc của Vabiotech), tại Viện Pasteur Hồ Chí Minh cũng đã nghiên cứu, thích ứng và sản xuất vắc xin cúm A/H5N1 trên tế bào động vật có vú (Vero cell). Đây cũng là xu hƣớng chung của các công ty sản xuất vắc xin trên thế giới nhằm cải thiện công nghệ cũng nhƣ rút ngắn thời gian sản xuất, đáp ứng kịp thời dịch/đại dịch.
Vắc xin cúm A(H1N1)pdm09
Sự xuất hiện của vi rút cúm A/H1N1 có nguồn gốc từ lợn, tại khu vực Bắc Mỹ vào tháng 3/2009 và là nguyên nhân của đại dịch cúm năm 2009 đã không đƣợc dự đoán trƣớc thông qua các chƣơng trình giám sát cúm thông thƣờng. Ngay sau khi xuất hiện đại dịch, rất nhiều các công ty sản xuất vắc xin ở nhiều quốc gia đã tiến hành nghiên cứu và phát triển vắc xin phòng chống đại dịch. Dịch cúm A(H1N1)pdm09 là đại dịch cúm đầu tiên trong lịch sử mà biện pháp khống chế dịch bằng vắc xin đƣợc áp dụng ngay trong giai đoạn đại dịch hay trong làn sóng dịch đầu tiên [67].
Vi rút dự tuyển cho vắc xin cúm A(H1N1)pdm09 đầu tiên (IDCDC- RG15) đƣợc TCYTTG thông báo vào ngày 27/5/2009 phát triển tại PTN chuẩn thức CDC- Atlanta, Mỹ, đó là một vi rút đƣợc tạo bằng công nghệ di truyền ngƣợc (reverse genetic-RG) từ vi rút A/Texas/5/2009. Tiếp theo đó, rất nhiều RG vi rút dự tuyển cho phát triển vắc xin A(H1N1)pdm09 đƣợc cung cấp từ các PTN chuẩn thức của TCYTTG (CDC Atlanta, Mỹ; NIBSC Anh, NIID, Nhật bản, VIDRL, Australia…) [107].
Sau đó, tháng 10/2009 vi rút cúm A/California/07/09 đƣợc giới thiệu là vi rút dự tuyển cho sản xuất vắc xin cúm theo công nghệ vắc xin bất hoạt thông dụng và các sinh phẩm kiểm chuẩn (kháng huyết thanh chuẩn) đƣợc cung cấp tại các PTN chuẩn thức của TCYTTG cho các công ty, viện vắc xin đƣợc sẵn sàng vào tháng 11/2009. Vắc xin phòng chống vi rút cúm A(H1N1)pdm09 đầu tiên đƣợc sản xuất là vắc xin bất hoạt, không tá chất, mảnh vi rút (split vi rút), đơn giá (monovalent vaccine) đƣợc phát triển từ các vi rút tích hợp (reassortant virus) theo công nghệ di truyền ngƣợc. Công ty đi đầu trong phát triển vắc xin đơn giá là CSL Biotherapies (Parkwill-Australia) và đƣợc tiến hành thử nghiệm lâm sàng vào tháng 7/2009 tại Australia trên 240 ngƣời tình nguyện ngẫu nhiên. Kết quả cho thấy hiệu quả miễn dịch của vắc xin đạt > 95% trên đối tƣợng ngƣời lớn với liều đơn và các kết quả này đã gợi ý kế hoạch phát triển vắc xin phòng đại dịch đặc biệt trong giai đọan dịch lan tràn chƣa rộng [45].
Đến thời điểm ngày 1/10/ 2009 đã có 11 chủng vi rút dự tuyển cho phát triển vắc xin phòng chống cúm A(H1N1)pdm09 đƣợc cung cấp bởi mạng lƣới giám sát cúm toàn cầu của TCYTTG và vi rút cúm A/California/7/09 (H1N1pdm-like) đã đƣợc giới thiệu là vi rút dự tuyển cho thành phần vắc xin cúm mùa cho khu vực Nam bán cầu năm 2012. Hiện tại vi rút
A/California/07/09 (H1N1pdm-like) vẫn tiếp tục là một thành phần của vắc xin cúm mùa tam liên (trivalent vaccine) sử dụng rộng rãi trên toàn cầu [65]. Vắc xin H7N9
Sinovac bắt đầu phát triển vắc xin H7N9 vào đầu năm 2013, khi các trƣờng hợp nhiễm H7N9 liên tục đƣợc báo cáo ở Trung Quốc. Chủng đƣợc sử dụng để sản xuất vắc xin là chủng A/H7N9 từ TCYTTG (5/2013). Vắc xin này hoàn thành giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng. Ngày 29/1/2014 - Sinovac Biotech Ltd (Nasdaq: SVA) đã đệ trình thử nghiệm lâm sàng vắc xin cúm A/H7N9 với Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Trung Quốc (CFDA) để bắt đầu thử nghiệm trên ngƣời cho vắc xin cúm A/H7N9 [92]. Tại Việt Nam, với quy trình lõi này, IVAC cũng đã sản xuất thành công vắc xin cúm A/H5N1 (tháng 8/2012), đang tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng. Với quy trình ổn định, tháng 6/2013, IVAC cũng đã phát triển thử nghiệm vắc xin cúm A/H7N9 với chủng vi rút chuẩn nhận đƣợc từ TCYTTG.