4.2.1. Tỷ lệ xét nghiệm và thời điểm lấy mẫu
Theo khuyến cáo của BTS [17], xét nghiệm tìm vi khuẩn nên là xét nghiệm thường quy trên bệnh nhân VPCĐ nhập viện (mức độ VPCĐ trung bình và nặng). Xét nghiệm này nên được tiến hành trước khi bắt đầu sử dụng kháng sinh với các mục đích như sau:
+ Xác định được vi khuẩn gây bệnh và mức độ nhạy cảm của vi khuẩn, cho phép lựa chọn phác đồ kháng sinh tối ưu.
+ Sử dụng kháng sinh phổ hẹp, tác dụng trên đích vi khuẩn giúp hạn chế chi phí cho thuốc, hạn chế kháng thuốc cũng như một số tác dụng không mong muốn gây bởi các kháng sinh phổ rộng (ví dụ tiêu chảy liên quan C. difficile)
+ Kết quả vi khuẩn gây bệnh cho phép giám sát phổ vi khuẩn theo thời gian, giúp xác định xu hướng vi khuẩn và độ nhạy của kháng sinh, từ đó hỗ trợ quyết định phác đồ kinh nghiệm ban đầu.
56
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân không được làm xét nghiệm xác định căn nguyên gây bệnh là rất cao: 78,0% bệnh nhân. Trong số 37 bệnh nhân được lấy mẫu xét nghiệm tìm vi khuẩn gây bệnh, không có trường hợp nào được chỉ định lấy mẫu nuôi cấy vi khuẩn trước khi được kê kháng sinh. Thời điểm lấy mẫu thường là sau khi nhập viện 6 ngày và sau khi sử dụng kháng sinh 5 ngày. Các bệnh nhân được chỉ định làm xét nghiệm vi khuẩn thường là các bệnh nhân sau khi đã sử dụng kháng sinh một thời gian nhưng không thấy cải thiện triệu chứng lâm sàng, hoặc có diến biễn xấu đi. Như vậy, nếu với mục đích xác định căn nguyên gây bệnh VPCĐ trên bệnh nhân thì tỷ lệ và thời điểm chỉ định xét nghiệm vi sinh như trên là không thích hợp. Hình ảnh vi khuẩn phân lập được từ nghiên cứu này không đại diện cho hình ảnh vi khuẩn gây VPCĐ của các bệnh nhân tại bệnh viện Hữu Nghị mà mới chỉ giúp phản ánh đặc điểm vi khuẩn gây bệnh trong một số trường hợp không đáp ứng tốt với phác đồ kháng sinh kinh nghiệm.
4.2.2. Đặc điểm bệnh phẩm
Loại bệnh phẩm nên lấy để xét nghiệm vi khuẩn gây bệnh là một vấn đề cần lưu ý trong bệnh lý VPCĐ, đặc biệt trên đối tượng người cao tuổi. Bệnh nhân cao tuổi có thể không khạc được đờm hoặc có đờm với lượng ít không đủ để lấy mẫu cấy vi khuẩn. Thêm vào đó, tỷ lệ vi khuẩn thường trú hoặc tạm trú tại hầu họng ở người cao tuổi cũng cao hơn, do đó rất khó để phân biệt đâu là vi khuẩn gây bệnh và vi khuẩn thường trú với các mẫu bệnh phẩm lấy từ đường hô hấp trên [23]. Trong nghiên cứu này, có 10/37 trường hợp được lấy mẫu bệnh phẩm đờm, chiếm tỷ lệ nhỏ hơn so với dịch phế quản (17/37 trường hợp). Dịch phế quản là loại bệnh phẩm được khuyến khích để xét nghiệm căn nguyên gây bệnh, nhất là trên đối tượng người cao tuổi. Tuy nhiên, bệnh phẩm này chỉ lấy được trên những bệnh nhân được chỉ định nội soi phế quản – và xét nghiệm này không phải được tiến hành thường quy trên các bệnh nhân VPCĐ. Trong nghiên cứu, mẫu máu cũng được thu thập trên 10 bệnh nhân. Mẫu bệnh phẩm này nên được thu thập làm xét nghiệm vi khuẩn khi nghi ngờ có biến chứng nhiễm khuẩn huyết hoặc trên những bệnh nhân VPCĐ nặng [17].
57
4.2.3. Phân bố vi khuẩn phân lập được
Như đã phân tích ở trên, thời điểm lấy mẫu xét nghiệm thường sau khi bệnh nhân đã sử dụng kháng sinh một thời gian, đồng thời một phần không nhỏ bệnh nhân có sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện, do đó hình ảnh vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu có sự khác biệt đáng kể so với y văn và một số nghiên cứu khác.
Trong 37 trường hợp bệnh nhân được làm xét nghiệm tìm vi khuẩn, có 19 trường hợp bệnh nhân có kết quả dương tính với 9 chủng vi khuẩn được định danh. Các vi khuẩn Gram (+) chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ (3/19 trường hợp) là S. viridans và
S. pyogenes. Trong số 9 chủng vi khuẩn, không thấy xuất hiện các vi khuẩn S. pneumoniae và H. influenzae – là các vi khuẩn thường gây VPCĐ nhất trên thế giới cũng như tại Việt Nam theo y văn. Tỷ lệ vi khuẩn này trong nghiên cứu thực hiện tại bệnh viện đa khoa Cần Thơ [5] là 38,0% đối với S.pneumoniae và 27,0% đối với
H.influenzae. Nghiên cứu tại khoa Nội bệnh viện Trung ương Huế [11] cũng cho kết quả 7,14% đối với S. pneumoniae và 10,4% với H. influenzae. Như vậy có thể thấy, việc tiến hành xét nghiệm NCVK không đúng thời điểm ở nghiên cứu này đã làm hình ảnh vi khuẩn phân lập được khác biệt đáng kể.
Trong nghiên cứu này, các vi khuẩn Gram (-) phân lập được chiếm tỷ lệ cao (16/19 trường hợp) với một số vi khuẩn thường gặp là P. aeruginosa, K. pneumoniae, B. cepacia, M.catarrhalis v.v. Tỷ lệ vi khuẩn của Gram (–) rất cao trong kết quả vi sinh trong nghiên cứu này có thể giải thích bởi 2 lý do:
+ Các bệnh nhân thường chỉ được chỉ định NCVK khi phác đồ ban đầu thất bại (bệnh nhân không cải thiện triệu chứng). Đây là các bệnh nhân VPCĐ nặng và các bệnh nhân có bệnh mắc kèm đặc biệt tăng yếu tố nguy cơ VPCĐ do vi khuẩn Gram (–) như CODP, xơ phổi v.v… Khi đó, kết quả NCVK chỉ phân lập được những chủng vi khuẩn Gram (-) này.
+ Một số bệnh nhân được chỉ định NCVK sau khi có tình trạng bệnh nặng lên, triệu chứng lâm sàng diễn biến xấu đi, có thể do bội nhiễm vi khuẩn bệnh viện. Khi đó, vi khuẩn Gram (-) phân lập được không còn là vi khuẩn gây VPCĐ ban đầu.
58
Ngoài ra, nghiên cứu cũng cho thấy không có sự xuất hiện của các vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila ... trong số các kết quả nuôi cấy vi khuẩn. Các vi khuẩn này được cho nguyên nhân gây VPCĐ trên một bộ phận không nhỏ bệnh nhân. Tuy nhiên, trong thực tế, các vi khuẩn này rất khó phân lập trên các môi trường thông thường mà phải dựa vào xét nghiệm định lượng hiệu giá kháng thể trong huyết thanh người bệnh với thời gian giữa hai lần lấy máu khoảng 10 ngày hoặc các xét nghiệm sinh học phân tử trên các bệnh phẩm đường hô hấp [10, 27]. Do hạn chế về cơ sở vật chất cũng như cân nhắc sự cần thiết, các xét nghiệm này hiện vẫn chưa được thực hiện thường quy tại nhiều bệnh viện Việt Nam. Các nghiên cứu xác định vi khuẩn gây VPCĐ tại các bệnh viện khác cũng cho kết quả tương tự như nghiên cứu tại bệnh viện Đa khoa Cần Thơ [5], bệnh viện Bạch Mai [3].
4.2.4. Đặc điểm đề kháng của một số vi khuẩn thường gặp
Kết quả kháng sinh đồ của một số vi khuẩn thường gặp trong nghiên cứu cho thấy, P.aeruginosa đã kháng với nhiều kháng sinh được làm kháng sinh đồ, kể cả ceftazidim và ciprofloxacin là các kháng sinh được ưu tiên lựa chọn; chỉ còn mức độ nhạy cảm cao với colistin, các carbapenem. B. cepacia cũng chỉ còn nhạy cảm cao với cefoperazol + sulbactam, ciprofloxacin và cotrimoxazol. Trong khi đó, K. pneumoniae lại cho kết quả nhạy cảm với hầu hết các kháng sinh, chỉ có một số lần kháng với ampicilin + sulbactam, levofloxacin và colistin. M. catarrhalis cũng nhạy cảm với tất cả các lần được thử kháng sinh đồ với quinolon.
Tuy nhiên, như đã phân tích ở trên, do số lượt vi khuẩn được làm kháng sinh đồ còn ít, hình ảnh vi khuẩn không hoàn toàn đại diện cho vi khuẩn gây VPCĐ trên nhóm bệnh nhân tại bệnh viện Hữu Nghị, nên đặc điểm đề kháng kháng sinh của vi khuẩn trong nghiên cứu cũng chưa đại diện cho đặc điểm đề kháng của vi khuẩn gây VPCĐ nói chung. Các kết quả kháng sinh đồ trong nghiên cứu mới chỉ giúp cho việc lựa chọn kháng sinh trong từng trường hợp cụ thể mà chưa thể là căn cứ để đưa ra các khuyến cáo lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm.
59
4.3. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VPCĐ 4.3.1. Tiền sử sử dụng kháng sinh trước nhập viện 4.3.1. Tiền sử sử dụng kháng sinh trước nhập viện
Sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện là một tình trạng phổ biến trong thực tế sử dụng thuốc tại Việt Nam. Trong nghiên cứu này, số bệnh nhân có sử dụng kháng sinh trước nhập viện chiếm 22,6%. Tuy nhiên, số lượng này có thể chưa mô tả đúng với thực tế sử dụng, do có đến 33,9% bệnh nhân không có thông tin về sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện. Trong điều trị VPCĐ, việc khai thác tiền sử sử dụng kháng sinh là cần thiết để quyết định phác đồ kháng sinh tiếp tục sử dụng trên bệnh nhân. HDĐT của IDSA/ATS khuyến cáo: trong trường hợp bệnh nhân VPCĐ mức độ nhẹ có sử dụng kháng sinh trong 3 tháng trước đó, phác đồ nên thay thế bằng một kháng sinh quinolon hô hấp (moxifloxacin, levofloxacin và gemifloxacin) hoặc một macrolid phối hợp với beta-lactam (amoxicilin, amoxicilin+ acid clavulanic, cefpodoxim, cefuroxim). So với HDĐT của Bộ Y tế, các phác đồ được thay thế này tương đương với phác đồ điều trị VPCĐ mức độ trung bình. Như vậy, thiếu thông tin về việc sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện có thể dẫn đến việc quyết định sai lệch phác đồ điều trị cần được sử dụng cho bệnh nhân. Với 33,9% không có thông tin về sử dụng kháng sinh trước đó, kết quả nghiên cứu cho thấy vấn đề này hiện vẫn chưa được quan tâm đúng mức tại bệnh viện Hữu Nghị.
4.3.2. Lựa chọn đường dùng của kháng sinh
Trong nghiên cứu này, chỉ có 14,6% lượt kháng sinh được kê là kháng sinh đường uống, chủ yếu là các hoạt chất amoxicilin+ acid clavulanic, ampicilin + sulbactam, clarithromycin và pefloxacin.
Các HDĐT tương đối đồng thuận khi cùng khuyến cáo VPCĐ mức độ nhẹ và vừa nên bắt đầu với các kháng sinh đường uống, và chỉ nên sử dụng kháng sinh đường tiêm trong trường hợp đường uống không thực hiện được [1, 17]. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân VPCĐ mức độ nhẹ và vừa là 73,2%, trong khi tỷ lệ kháng sinh đường uống được kê chỉ chiếm 14,6%. Điều này cho thấy việc sử dụng kháng sinh đường uống chưa thực sự được cân nhắc trên đối tượng này.
60
4.3.3. Lựa chọn kháng sinh trong điều trị VPCĐ
Nhóm beta-lactam
Kết quả nghiên cứu cho thấy kháng sinh beta-lactam vẫn chiếm vai trò trọng tâm trong điều trị kinh nghiệm bệnh lý VPCĐ. Trong tổng số 350 lượt kháng sinh được kê trong điều trị VPCĐ, beta-lactam chiếm tỷ lệ lớn nhất 56,5% lượt kháng sinh, gồm 4 phân nhóm và 12 hoạt chất. Số liệu cho thấy các beta-lactam được sử dụng trong nghiên cứu đều là các kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm penicilin A và C3G; chỉ một tỷ lệ nhỏ C1G và C2G được sử dụng. Trong đó, C3G là phân nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất trong cả phác đồ khởi đầu đơn độc (43/67 phác đồ) cũng như các phác đồ phối hợp (84/97 phác đồ). Cefoperazon + sulbactam là hoạt chất có tần suất sử dụng nhiều nhất chiếm đến 23,7% tổng lượt sử dụng kháng sinh. Theo các khuyến cáo của ATS và BTS, các C3G chỉ nên sử dụng theo kinh nghiệm trong các trường hợp VPCĐ trung bình và nặng, và hoạt chất chỉ nên chọn cefotaxim hoặc ceftriaxon (cephalosporin non-pseudomonas); các C3G có hoạt lực mạnh trên trực khuẩn mủ xanh (P.aeruginosa) như ceftazidim, cefoperazon + sulbactam sẽ được dành cho các trường hợp VPCĐ nghi ngờ do P.aeruginosa gây ra. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, các hoạt chất được lựa chọn nhiều trong nhóm này theo thứ tự từ cao xuống lại là cefoperazon/sulbactam (83 lượt), ceftizoxim (27 lượt), ceftriaxon (24 lượt) và không thấy sự có mặt của cefotaxim.
Nhóm macrolid
Macrolid được sử dụng với tỷ lệ nhỏ (2,9%) với hoạt chất duy nhất là clarithromycin đường uống. Trong các phác đồ khởi đầu, clarithromycin thường được kê phối hợp với các cephalosporin thế hệ 3, chỉ có 1 trường hợp được sử dụng như một phác đồ đơn trị liệu. Kết quả này so với một số báo cáo trong nước về sử dụng kháng sinh trong điều trị VPCĐ có sự tương đồng. Các nghiên cứu của Phạm Phương Liên[8], Nguyễn Kỳ Nhật [11] và Phạm Kim Liên [7] tại một số bệnh viện trên cả nước đều cho thấy macrolid ít được lựa chọn trong điều trị VPCĐ. Trong HDĐT của hầu hết các hiệp hội hiện nay, macrolid đóng vai trò rất quan trọng trong phác đồ điều trị theo kinh nghiệm. Đây là nhóm kháng sinh đầu tay được lựa chọn ở cả 3 mức độ nặng của VPCĐ do có phổ tác dụng trên 2 nhóm vi khuẩn quan trọng
61
nhất là S.pneumoniae và cả các vi khuẩn không điển hình. Tuy nhiên, theo những báo cáo mới nhất về tình hình đề kháng kháng sinh của S.pneumoniae và H.influenzae, xu hướng kháng macrolid của các vi khuẩn này đang tăng dần theo các năm. Báo cáo của ANSORP [30] cho thấy tỷ lệ kháng các marcolid của
S.pneumoniae tại châu Á rất cao (erythromycin 72,7%). Báo cáo của SOAR [14] tại Việt Nam theo các năm cũng cho thấy S.pneumoniae đã kháng trên 95% với các macrolid. Đây có thể là nguyên nhân khiến kháng sinh nhóm macrolid không còn được lựa chọn ưu tiên trong điều trị VPCĐ tại bệnh viện. Tuy vậy, cũng theo nghiên cứu này H.influenzae vẫn còn nhạy cảm cao 89% với clarithromycin. Do đó, vai trò của macrolid trong VPCĐ tại Việt Nam nói chung và tại bệnh viện Hữu Nghị nói riêng là vấn đề còn phải tiếp tục làm rõ qua những nghiên cứu về vi khuẩn học.
Nhóm quinolon:
Các kháng sinh quinolon chiếm 34,3% tổng lượt kháng sinh được chỉ định với 3 hoạt chất là ciprofloxacin, levofloxacin và pefloxacin. Trong các phác đồ khởi đầu, hầu hết các quinolon được chỉ định trong các phác đồ phối hợp với beta- lactam, chỉ có duy nhất 1 trường hợp levofloxacin được sử dụng đơn độc. Với hoạt phổ rộng, fluoroquinolon có tác dụng trên cả các tác nhân điển hình, không điển hình gây VPCĐ, và cả các trực khuẩn Gram (-). Cũng giống như kết quả từ các nghiên cứu trong nước khác, tỷ lệ sử dụng quinolon trong điều trị VPCĐ trong nghiên cứu này chỉ xếp sau beta-lactam. Như vậy, có thể thấy các quinolon đang dần thay thế vị trí của macrolid trong điều trị VPCĐ theo kinh nghiệm. Tuy nhiên, theo các HDĐT hiện nay, các quinolon được lựa chọn trong điều trị cho VPCĐ phải là các quinolon hô hấp (levofloxacin, moxifloxacin) – các quinolon có tác dụng tốt trên cả S.pneumoniae và vi khuẩn không điển hình. Trong nghiên cứu này, có một tỷ lệ không nhỏ ciprofloxacin được sử dụng ngay trong phác đồ khởi đầu, đặc biệt trong phác đồ khởi đầu phối hợp với C3G (17 phác đồ). Phác đồ này là phác đồ tập trung trên trực khuẩn Gram (-), cụ thể là P. aeruginosa, trong khi ciprofloxacin hầu như không có hiệu quả đối với S. pneumoniae cũng như tác dụng không tốt với các tác nhân không điển hình[24, 36]. Do đó, khởi đầu với một phác đồ phối hợp C3G
62
và ciprofloxacin không đảm bảo bao phủ hầu hết các tác nhân gây bệnh thường gặp trong VPCĐ.
So sánh với kết quả của nghiên cứu ANSORP năm 2008 [39] tiến hành trên 955 bệnh nhân từ các nước châu Á, tỷ lệ loại phác đồ đơn độc hoặc phối hợp vẫn tương đồng nhau, nhưng đã có sự khác biệt đáng kể về tần suất của từng nhóm kháng sinh được kê. Trong nghiên cứu của ANSORP, các phác đồ phối hợp chứa beta-lactam và macrolid vẫn chiếm tỷ lệ cao nhất như: C3G + macrolid (41,3%), penicilin + macrolid (16,2%), C3G + fluoroquinolon chỉ chiếm 7,7% và penicilin + aminoglycosid chiếm 6,3%. Như vậy, so với kết quả của nghiên cứu này cũng như một số nghiên cứu trong nước khác đã đề cập ở trên, có thể thấy rõ xu hướng kê đơn dịch chuyển từ phác đồ phối hợp beta-lactam + macrolid sang betalactam + fluoroquinolon trong các năm gần đây tại Việt Nam.
4.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến lựa chọn loại phác đồ đơn độc hoặc phối hợp
Kết quả phân tích đa biến cho thấy, một số yếu tố được đưa vào mô hình như tuổi, giới, khoa điều trị và tiền sử sử dụng kháng sinh đều không có liên quan đến việc bệnh nhân được kê đơn phác đồ đơn độc hay phối hợp. Hai yếu tố có ảnh hưởng đến tỷ lệ lựa chọn phác đồ phối hợp là mức độ nặng theo CURB65 và yếu tố bệnh mắc kèm – 2 yếu tố có vai trò quan trọng giúp lựa chọn phác đồ theo các khuyến cáo. Tuy vậy, xu hướng ảnh hưởng của hai yếu tố này không hoàn toàn phù