tyrosine kinase
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR Chuyên ngành: NỘI HÔ HẤP Mã số: 62.72.01.44 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS NGÔ QUÝ CHÂU Hà Nội - 2020 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình thực luận án này, nhận nhiều giúp đỡ Lãnh đạo quan, đơn vị thực nghiên cứu, Thầy Cô, bệnh nhân, bạn bè, đồng nghiệp gia đình thân yêu Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng tri ân sâu sắc tới GS.TS Ngơ Q Châu, Phó Giám đốc phụ trách Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng Bộ môn Nội tổng hợpTrường Đại học Y Hà Nội, người Thầy, người hướng dẫn khoa học, ln tận tình giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tơi thực nghiên cứu, góp ý sửa chữa luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Vân Khánh, Phó Giám đốc Trung tâm Gen & Protein- Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực đề tài hoàn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp- Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi để học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 tạo điều kiện thuận lợi để tơi thực nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến tập thể lãnh đạo, bác sỹ nhân viên Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Nội- Bệnh viện K Trung ương, Khoa Hô hấp- Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, nơi tơi trực tiếp thực nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến Thầy Cô hội đồng chấm chuyên đề tiến sỹ, tiểu luận tổng quan hướng dẫn, đóng góp ý kiến q báu để tơi hồn thiện luận án Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bệnh nhân tham gia nghiên cứu gia đình họ giúp tơi có số liệu luận án Xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp học trị thân u giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu thực luận án Cuối cùng, xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng tình u thương bố mẹ tơi, bố mẹ vợ ủng hộ, động viên vợ, hai em gia đình, người bên tôi, chỗ dựa vững để tơi n tâm học tập hồn thành luận án Hà Nội, ngày tháng 01 năm 2020 Lê Hồn LỜI CAM ĐOAN Tơi Lê Hồn, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội Hô Hấp, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Ngô Quý Châu Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 02 tháng 01 năm 2020 Người viết cam đoan Lê Hoàn DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN : Acid Deoxyribo Nucleic ALK : Anaplastic lymphoma kinase AJCC : Liên Ủy ban ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on Cancer) BN : Bệnh nhân CLVT : Cắt lớp vi tính DNA : Deoxyribo nucleic Acid EGFR : Th th yếu tố t ng trưởng bi u m (Epidermal Growth Factor Receptor) EML4-ALK : Echinoderm Microtubule associated protein Like 4Anaplastic Lymphoma Kinase FDA : C c quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) FISH : ch gắn huỳnh quang (Fluorescence In Situ Hybridization) HMMD : Hóa m mi n dịch (Immunohistochemistry) MRI : Cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic Resonance Imaging) NST : Nhi m sắc th PET- Scan : Positron Emission Tomography Scan PET- CT : Positron Emission- Computed Tomography RTK : Receptor Tyrosine Kinases RT- PCR : Reverse transcriptase- Polymerase Chain Reaction STXTN : Sinh thiết xuyên thành ngực TNM : Tumor- Node- Metastasis TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) UICC : Hiệp hội ki m soát ung thư quốc tế (Union for International Cancer Control) UTBM : Ung thư bi u mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi kh ng tế bào nh XQ : X- quang MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI IỆU 1 Tổng n ng hƣ hổi 1 Dịch t học ung thư phổi 112 12 Đ ệnh nguyên, bệnh sinh ung thư phổi i ng ng hƣ hổi 14 1.2.1 Các triệu chứng n ng h hấp 14 1.2.2 Các triệu chứng liên quan đến lan t a ch u 15 1.2.3 Các hội chứng cận ung thư 16 13 Đ i ệnh họ Đ nh gi gi i Đi ng hƣ hổi 18 n ng hƣ hổi h ng nh 19 i n ƣ ng ng hƣ hổi h ng nh 20 1.5.1 Phẫu thuật 21 1.5.2 Xạ trị 22 1.5.3 Hóa trị 24 Đi h ng hƣ hổi h ng nh 26 1.6.1 Tổng quan điều trị đích ung thư phổi 26 Điều trị đích ung thư phổi phổi kh ng tế bào nh hướng tới đột biến EGFR nhạy cảm TKIs 26 T nh ng h ng EGFR-T I ng n nh n 30 Các đột biến EGFR gây kháng thuốc 32 1.7.2 Khuếch đại gen MET 35 1.7.3 Một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs khác 37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU 39 Đối ƣ ng nghiên cứu 39 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 39 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 40 2 Phƣơng h nghi n ứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2.2 Cách thức tiến hành 40 2.3 Phƣơng h xử lý thống kê 52 24 Đ ức nghiên cứu 52 Chƣơng 3: ẾT QUẢ NGHI N CỨU 54 31 Đ i bi n gen EGFR ng ận lâm sàng bệnh nh n UTP TBN ó ột ƣớ i u tr EGFR-TKIs bệnh ti n tri n 54 1 Đặc m chung 54 3.1.2 Một số yếu tố nguy 55 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng 57 Đặc m hình ảnh học 60 Phương pháp chẩn đoán xác định bệnh trước điều trị EGFR-TKIs 64 3.1.6 Kết mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs 65 3.1.7 Kết phân tích đột biến gen 65 3.2 Tình tr ng ột bi n T790M gen EGFR, khu h bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs mối i n số i gen MET n n i m lâm sàng, cận lâm sàng 66 3.2.1 Kết điều trị EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR .66 2 Xác định số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs 76 3.2.3 Liên quan đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với số đặc m lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs 79 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 83 41 Đ i bi n gen EGFR ng ận lâm sàng bệnh nh n UTP TBN ó ột ƣớ i u tr EGFR-TKIs bệnh ti n tri n 83 1 Đặc m chung 83 4.1.2 Một số yếu tố nguy 86 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 89 4 Đặc m hình ảnh học 93 Phương pháp chẩn đoán xác định ung thư phổi trước điều trị 95 4.1.6 Kết mô bệnh học 96 4.1.7 Kết phân tích đột biến gen 97 4.2 Tình tr ng ột bi n T790M gen EGFR, khu h bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs mối i n số i gen MET n n i m lâm sàng, cận lâm sàng 98 4.2.1 Hiệu EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR 98 2 Xác định số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs 104 4.2.3 Liên quan đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với số đặc m lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs 110 KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ 118 C C CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ Đ TÀI TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ... triphosphate (ATP) th th tyrosine kinase, c ng đồng thời vị trí tương tác loại thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase [31], [32] 10 Đột biến gen EGFR thuộc bốn exon mã hóa vùng tyrosine kinase (exon 18-... với thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase Một số chế chứng minh, bật lên đột biến T790M gen EGFR khuếch đại gen MET, chiếm tới 70% trường hợp kháng với thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase [11], [12],... thấy tượng kh ng đáp ứng với thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR sau thời gian điều trị Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR bệnh nhân UTPKTBN Chính vậy,