Nghiên cứu mô bệnh học và hóa mô miễn dịch tổn thương tiền ung thư và ung thư biểu mô tế bào gan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NGỌC MINH NGHI£N CøU MÔ BệNH HọC Và HóA MÔ MIễN DịCH TổN THƯƠNG TIềN UNG THƯ Và UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NGỌC MINH NGHI£N CứU MÔ BệNH HọC Và HóA MÔ MIễN DịCH TổN THƯƠNG TIềN UNG THƯ Và UNG THƯ BIểU MÔ Tế BµO GAN Ngành: Giải phẫu bệnh Pháp y Mã số: 62720105 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Văn Hưng HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại Học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi tận tình thời gian học tập nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng Kế Hoạch tổng hợp, Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện ĐHY Hà Nội, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, Bệnh Viện Việt Đức Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học Bệnh Viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành nghiên cứu Tơi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy hướng dẫn tơi - PGS.TS Nguyễn Văn Hưng - tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu người thầy hướng dẫn vào học ngành Giải phẫu bệnh, người khai phá truyền cho ý tưởng niềm cảm hứng say mê sâu nghiên cứu lĩnh vực Tôi xin trân trọng cảm ơn Thầy, cô, anh, chị, em đồng nghiệp Bộ môn Giải phẫu bệnh thân yêu tôi, đặc biệt Cô TS Nguyễn Thúy Hương truyền đạt kiến thức, ln dìu dắt, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập cơng tác hàng ngày Tơi xin bảy tỏ lịng cảm ơn giúp đỡ nhiệt tình thầy, cơ, anh chị em nhân viên tập thể Khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện ĐHY Hà Nội, nơi làm việc nghiên cứu hàng ngày hết lịng tơi để hồn thành Luận án Tơi xin chân thành cảm ơn bạn đồng nghiệp nhiệt tình giúp đỡ, trao đổi hợp tác với công việc chuyên môn nghiên cứu khoa học để đến ngày hơm tơi hồn thành xong luận án Tôi xin bảy tỏ cảm ơn tới bệnh nhân góp phần, hỗ trợ giúp tơi hồn thành nghiên cứu Cuối xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình – Bố, Mẹ Vợ, tơi, người thân bạn bè sát cánh, dành cho yêu thương vô bờ hỗ trợ tơi suốt q trình thực đề tài Hà Nội, ngày tháng 12 năm 2020 Tác giả Trần Ngọc Minh LỜI CAM ĐOAN Tôi Trần Ngọc Minh, nghiên cứu sinh khóa 31 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh Pháp Y, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS TS Nguyễn Văn Hưng Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng 12 năm 2020 Tác giả Trần Ngọc Minh NHỮNG TỪ VIẾT TẮT AASLD American Association for the Study of Liver Diseases (Hội gan mật Hoa Kỳ) AFP Alpha Fetoprotein APASL Asian Pacific Association for the Study of Liver (Hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương) Arg-1 Arginase-1 B-HCA β-catenin-mutated HCA – U tuyến tế bào gan đột biến gen Beta-catenin BN Bệnh nhân BĐTBL Biến đổi tế bào lớn BĐTBN Biến đổi tế bào nhỏ CĐHA Chẩn đốn hình ảnh CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính EASL European Association for the Study of the Liver (Hội Gan mật Châu Âu) FNA (Fine Needle Aspiration) - Chọc hút kim nhỏ GPB Giải phẫu bệnh GPC-3 Glypican-3 GS Glutamine Synthetase HepPar-1 Hepatocyte Paraffin-1 H-HCA Hepatocyte nuclear factor α-mutated HCA – U tuyến tế bào gan đột biến yếu tố α nhân tế bào gan HMMD Hóa mơ miễn dịch HSP-70 Heat shock protein – 70 – Protein sốc nhiệt 70 I-HCA Inflammatory HCA- U tuyến tế bào gan viêm JSH (Japan Society of Hepatology) - Hội Gan mật Nhật Bản L-FABP Liver fatty acid binding protein (Protein liên kết với acid béo gan) MBH Mô bệnh học NC Nghiên cứu NLS Nốt loạn sản PAS Periodic Acid Shiff pCEA Polyclonal Carcinoembryonic Antigen QSNKT Quá sản nốt khu trú SAA Serum Amyloid A – Protein Amyloid A huyết SIR Society of Interventional Radiology (Hội can thiệp điện quang) TERT Telomarase chép ngược TNM Phân loại T, N, M U-HCA Unclassified HCA – U tuyến tế bào gan không phân loại UTBM Ung thư biểu mô UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan UTG Ung thư gan UTKNT U thần kinh nội tiết UTTBG U tuyến tế bào gan VGB Viêm gan B VGC Viêm gan C MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Cơ sở phân tử UTBMTBG 1.2 Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG Bộ Y tế Việt Nam 1.2.2 Dấu ấn sinh học chẩn đoán 1.2.3 Chẩn đốn hình ảnh 1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng 1.2.5 Sinh thiết tế bào học chẩn đoán 1.3 Tổn thương tiền ung thư gan 12 1.3.1 Biến đổi tế bào gan 13 1.3.2 Ổ loạn sản 18 1.3.3 Nốt loạn sản 18 1.3.4 U tuyến tế bào gan 19 1.4 Ung thư biểu mô tế bào gan 23 1.4.1 Ung thư biểu mô tế bào gan sớm 23 1.5 Hóa mơ miễn dịch liên quan đến chẩn đoán UTBMTBG tiền ung thư gan 26 1.5.1 Hepatocyte Paraffin-1 26 1.5.2 Arginase-1 27 1.5.3 Glypican-3 27 1.5.4 Glutamine Synthetase 28 1.5.5 Polyclonal Carcinoembryonic Antigen 29 1.5.6 Protein sốc nhiệt 70 29 1.5.7 Dấu ấn CD34 30 1.5.8 Các dấu ấn khác 30 1.6 Tình hình nghiên cứu nước quốc tế 31 1.6.1 Trong nước 31 1.6.2 Quốc tế 34 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu 36 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 36 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.2 Phương pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2 Cách chọn mẫu nghiên cứu 37 2.2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 37 2.2.4 Biến số nghiên cứu 38 2.2.5 Phương tiện kỹ thuật sử dụng nghiên cứu 40 2.2.6 Quy trình nghiên cứu 42 2.2.7 Tiêu chuẩn xác định, đánh giá biến số nghiên cứu 43 2.3 Xử lý số liệu hạn chế sai số 52 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 52 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .54 3.1 Một số đặc điểm chung 54 3.1.1 Đặc điểm phân bố tuổi, giới bệnh nhân UTBMTBG 54 3.1.2 Đặc điểm phân bố tuổi, giới bệnh nhân UTTBG 55 3.1.3 Đặc điểm phân bố số lượng u bệnh nhân UTBMTBG 55 3.1.4 Đặc điểm phân bố kích thước u bệnh nhân UTBMTBG 56 3.1.5 Đặc điểm phân bố nồng độ AFP huyết bệnh nhân UTBMTBG 56 3.1.6 Đặc điểm phân bố tình trạng nhiễm vi rút viêm gan B, C bệnh nhân UTBMTBG 57 3.2 Đặc điểm tổn thương tiền ung thư gan UTBMTBG 58 3.2.1 Tổn thương tiền ung thư gan 58 3.2.2 Các đặc điểm UTBMTBG 60 3.3 Đối chiếu tìm mối liên quan số yếu tố khác mô học 66 3.3.1 Đối chiếu kích thước u với độ mơ học UTBMTBG 66 3.3.2.Đối chiếu nồng độ AFP huyết với độ mô học UTBMTBG 67 3.3.3 Đối chiếu típ MBH với độ mơ học UTBMTBG 68 3.3.4 Đối chiếu xâm nhập mạch với độ mô học UTBMTBG 69 3.4 Đặc điểm HMMD tổn thương tiền ung thư UTBMTBG 70 3.4.1 Đặc điểm bộc lộ dấu ấn HMMD UTTGB 70 3.4.2 Đặc điểm bộc lộ dấu ấn HMMD NLS 71 3.4.3 Đặc điểm bộc lộ dấu ấn HMMD UTBMTBG 72 3.4.4 Đặc điểm bộc lộ nhuộm dấu ấn HMMD (HSP-70, GPC-3, GS) UTBMTBG biệt hóa cao NLS độ cao 73 3.4.5 Giá trị khi nhuộm phối hợp dấu ấn (HSP-70, GPC-3, GS) chẩn đốn phân biệt UTBMTBG biệt hóa cao NLS độ cao 74 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 77 4.1 Một số đặc điểm chung 77 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới nhóm bệnh nhân UTBMTBG 77 4.1.2 Đặc điểm tuổi, giới nhóm bệnh nhân UTTBG 78 4.1.3 Sự phân bố số lượng u nhóm bệnh nhân UTBMTBG 79 4.1.4 Sự phân bố kích thước u nhóm bệnh nhân UTBMTBG 80 4.1.5 Nồng độ AFP nhóm bệnh nhân UTBMTBG 82 4.1.6 Tình trạng nhiễm vi rút viêm gan nhóm bệnh nhân UTBMTBG 83 4.2 Đặc điểm mơ bệnh học tổn thương tiền ung thư 84 4.2.1 Nốt loạn sản tế bào gan 84 ... ? ?Nghiên cứu mô bệnh học hóa mơ miễn dịch tổn thư? ?ng tiền ung thư ung thư biểu mô tế bào gan? ?? nhằm hai mục tiêu sau: Mô tả số đặc điểm mô bệnh học tổn thư? ?ng tiền ung thư ung thư biểu mô tế bào. .. GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NGỌC MINH NGHI£N CøU MÔ BệNH HọC Và HóA MÔ MIễN DịCH TổN THƯƠNG TIềN UNG THƯ Và UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN Ngành: Giải phẫu bệnh Pháp... chuẩn mô học, di truyền phân tử, đặc biệt tổn thư? ?ng tiền ung thư ung thư sớm tế bào gan [73] Ung thư biểu mô tế bào gan: Các mẫu cấu trúc + Mẫu bè 8170/3 Các biến thể tế bào Các típ đặc biệt + Tế