Định lượng đồng thời tạp D ( 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9hcarbazoL) và tạp E (2-(2-methoxyphenoxy)ethylamin) trong chế phẩm carvedilol bằng HPLC

Bài viết với mục tiêu xây dựng và thẩm định quy trình định lượng đồng thời tạp D và tạp E trong chế phẩm carvedilol bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Điều kiện sắc ký tối ưu là: Cột sắc ký Zorbax Eclipse XDB-C8 (150 × 4,6 mm, 5 µm); pha động gồm acetonitril/đệm phosphat (pH 2 + acid 1-heptanesulfonic 1,5 mM) với tỷ lệ 50:50 (v/v); bước sóng phát hiện 220 nm (đối với tạp E) và 240 nm (đối với carvedilol và tạp D).

Tạp chí Khoa học Đại học Huế: Khoa học Tự nhiên Tập 129, Số 1C, 23–30, 2020 pISSN 1859-1388 eISSN 2615-9678 ĐỊNH LƯỢNG ĐỒNG THỜI TẠP D ( 4-(OXIRAN-2-YLMETHOXY)-9HCARBAZOL) VÀ TẠP E (2-(2-METHOXYPHENOXY)ETHYLAMIN) TRONG CHẾ PHẨM CARVEDILOL BẰNG HPLC Nguyễn Hữu Tiến*, Hồ Ngọc Lan Anh Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế, 06 Ngô Quyền, Huế, Việt Nam * Tác giả liên hệ Nguyễn Hữu Tiến (Ngày nhận bài: 05-05-2020; Ngày chấp nhận đăng: 24-06-2020) Tóm tắt Carvedilol sử dụng rộng rãi điều trị bệnh lý tim mạch điều trị tăng huyết áp, thiếu máu cục suy tim Đối với dược chất carvedilol, dược điển Mỹ 41 quy định phải kiểm tra tạp, tạp D (4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9H-carbazol) tạp E (2-(2-methoxyphenoxy) ethylamin) nguyên liệu tổng hợp carvedilol, xuất nguyên liệu thành phẩm (do tồn dư trình tổng hợp) Mục tiêu nghiên cứu xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời tạp D tạp E chế phẩm carvedilol phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Điều kiện sắc ký tối ưu là: Cột sắc ký Zorbax Eclipse XDB-C8 (150 × 4,6 mm, µm); pha động gồm acetonitril/đệm phosphat (pH + acid 1-heptanesulfonic 1,5 mM) với tỷ lệ 50:50 (v/v); bước sóng phát 220 nm (đối với tạp E) 240 nm (đối với carvedilol tạp D) Phương pháp thẩm định đạt tiêu chí theo The International Conference of Harmonization sử dụng để định lượng đồng thời tạp D tạp E chế phẩm carvedilol Từ khóa: Tạp D, tạp E, carvedilol, HPLC Simultaneous determination of impurity D (4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9Hcarbazole) and impurity E (2-(2-methoxyphenoxy)ethylamine) in carvedilol tablets by HPLC Nguyen Huu Tien*, Ho Ngoc Lan Anh University of Medicine and Pharmacy, Hue University, Ngo Quyen St., Hue, Vietnam * Correspondence to Nguyen Huu Tien (Received: 05 May 2020; Accepted: 24 June 2020) Abstract Carvedilol is widely used in the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, ischemia, or heart failure US pharmacopoeia 41 limits the allowable levels of nine related compounds of carvedilol in tablets Among them, compound D (4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9H-carbazole) and compound E (2-(2-methoxy phenoxy)ethylamine) are the synthetic materials of carvedilol, which appear in raw material and tablets This research aims to develop a simple method for the determination of these two compounds in the tablets by using high-performance liquid chromatography (HPLC) The HPLC conditions were optimized as follows: Zorbax Eclipse XDB-C8 column (150 ì 4.6 mm, àm); mobile phase: acetonitrile and phosphate buffer (pH + 1-heptanesulfonic acid 1.5 mM) (50:50, v/v); wavelength: DOI: 10.26459/hueuni-jns.v129i1C.5890 23 Nguyễn Hữu Tiến Hồ Ngọc Lan Anh 220 nm for compound E and 240 nm for compound D and carvedilol This method was validated according to The International Conference of Harmonization guideline, and it can be used for the simultaneous determination of compounds D and E in the tablets Keywords: carvedilol, compound D, compound E, HPLC Đặt vấn đề cao đơn giản với thời gian phân tích ngắn Quy trình ứng dụng để phân tích đồng Carvedilol chất đối kháng adrenergic thời tạp D tạp E số chế phẩm với tác dụng chẹn thụ thể beta không chọn lọc, carvedilol lưu hành thị chẹn thụ thể alpha-1 chọn lọc thuốc giãn trường mạch có hoạt tính chống oxy hóa [1, 2] Đây hỗn hợp racemic bao gồm đồng phân có hoạt tính: đồng phân S có tác dụng giãn mạch chẹn beta, đồng phân R cho tác dụng Đối tượng phương pháp 2.1 Đối tượng nghiên cứu giãn mạch [3] Carvedilol sử dụng rộng rãi điều trị bệnh tim mạch điều trị tăng huyết áp, thiếu máu cục suy tim Do đó, việc kiểm tra chất lượng nguyên liệu đầu vào thành phẩm quan trọng nhằm đảm bảo chất lượng đến tay người tiêu dùng Đối tượng nghiên cứu năm chế phẩm viên nén carvedilol nhà sản xuất khác lưu hành thị trường, ký hiệu M1, M2, M3, M4 M5 2.2 Hóa chất thiết bị Đối với dược chất carvedilol, Dược điển Mỹ Chất đối chiếu: carvedilol (hàm lượng 41 quy định phải kiểm tra tạp, tạp D (4- 98,0%, số lô 10-SCC-93-1) Toronto Research (oxiran-2-ylmethoxy)-9H-carbazol) tạp E (2-(2- Chemicals, Canada, cung cấp; chất đối chiếu tạp D methoxyphenoxy)ethylamin) nguyên liệu tổng tạp E carvedilol thiết lập Viện Kiểm hợp carvedilol, xuất nguyên liệu nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh với hàm thành phẩm tồn dư trình tổng hợp [4, lượng tạp D tạp E 99,96% 99,78% 5] Dược điển Mỹ quy định giới hạn cho phép Hóa chất sử dụng bao gồm methanol tạp D tạp E nguyên liệu carvediol không (MeOH), acetonitril (ACN) (độ tinh khiết HPLC, vượt 0,1% chế phẩm carvediol không Merck – Đức), natri dihydrophosphat, acid ortho vượt 0,2% [6] phosphoric, acid trifluoroacetic (TFA), acid-1- Dược điển Mỹ, dược điển Anh số heptanesulfonic (PA, Merck – Đức), nước cất lần; nghiên cứu đề cập quy trình định lượng tạp D màng lọc mẫu dung mơi có kích thước lỗ lọc 0,45 tạp E viên nén carvedilol HPLC µm (Supelco – Mỹ) tạp tan tốt dung môi phân cực, Các thiết bị sử dụng gồm Hệ thống sắc ký khó bay dễ phân hủy Tuy nhiên, quy lỏng hiệu cao LC-20AD kết nối detector PDA trình áp dụng chương trình gradient dung SPD-M20A (Shimadzu, Nhật); cân điện tử phân môi, thời gian phân tích dài [6-8] Ở nước, tích HR-250AZ (Hàn Quốc); máy khuấy từ gia chưa có cơng bố quy trình định lượng nhiệt HSCD-7 (Mrclab, Israel); máy đo pH để bàn tạp Nhằm góp phần vào việc kiểm soát tốt HI 2550-03 (Hanna, Ý); micropipet Labnet (Mỹ) chất lượng chế phẩm, nhóm nghiên cứu xây dụng cụ thủy tinh xác khác dựng quy trình định lượng đồng thời tạp D tạp E chế phẩm carvedilol sắc ký lỏng hiệu 24 pISSN 1859-1388 eISSN 2615-9678 Tạp chí Khoa học Đại học Huế: Khoa học Tự nhiên Tập 129, Số 1C, 23–30, 2020 2.3 Phương pháp Chuẩn bị dung dịch Dung dịch chuẩn gốc carvedilol: Cân xác 10,08 mg carvedilol cho vào bình định mức mL; hòa tan định mức đến vạch ACN Lọc qua màng lọc 0,45 µm; thu dung dịch chuẩn gốc có nồng độ khoảng 2016 µg/mL Khảo sát điều kiện sắc ký Dựa vào tài liệu [6], nghiên cứu cố định điều kiện cột sắc ký Zorbax Eclipse XD8-C8 (150 ì 4,6 mm; àm), u dũ PDA: bước sóng 220 nm để định lượng tạp E, bước sóng 240 nm để định lượng carvedilol tạp D; thể tích tiêm mẫu µL, nhiệt độ cột 40 °C tiến hành khảo sát điều kiện pha động tốc độ dòng Dung dịch chuẩn gốc tạp D: Cân xác 10,12 mg tạp D cho vào bình định mức mL; hịa tan định mức đến vạch ACN Lọc qua màng lọc 0,45 µm Lấy mL dung dịch cho vào bình định mức 100 mL; định mức đến vạch ACN; thu dung dịch chuẩn gốc có nồng độ khoảng 20,24 µg/mL Dung dịch chuẩn gốc tạp E: Cân xác 10,05 mg tạp E cho vào bình định mức mL, hòa Thẩm định phương pháp phân tích Phương pháp thẩm định theo hướng dẫn ICH (International Conference on Harmonisation) thẩm định quy trình phân tích gồm tiêu chí: Tính tương thích hệ thống; Độ chọn lọc; Khoảng nồng độ tuyến tính; Độ đúng; Độ xác; Giới hạn phát (LOD) giới hạn định lượng (LOQ) [9] tan định mức đến vạch MeOH Lọc qua màng lọc 0,45 µm Lấy mL dung dịch cho vào bình định mức 100 mL; định mức đến vạch MeOH; thu dung dịch chuẩn gốc có nồng độ khoảng 20,1 µg/mL Dung dịch chuẩn hỗn hợp: Carvedilol 1000 µg/mL – Tạp D tạp E nồng độ tạp µg/mL (tương ứng với tỷ lệ cho phép tạp chế phẩm carvedilol 0,2%) : Từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng pha động (acetonitril/dung dịch đệm phosphat pH (50:50, v/v)) thành dung dịch chuẩn hỗn hợp chứa carvedilol nồng độ 1008 µg/mL tạp D tạp E có nồng độ 2,024 2,01 µg/mL Dung dịch thử: Cân xác 20 viên chế phẩm thử; tính khối lượng trung bình viên Nghiền mịn chày cối sứ Cân xác lượng bột viên tương ứng khoảng 10 mg carvedilol cho vào bình định mức 10 mL; thêm khoảng mL ACN; siêu âm 15 phút Thêm ACN đến vạch, lắc Lọc qua màng lọc 0,45 µm Dung dịch thử giả lập: Từ dung dịch thử thêm vào chuẩn gốc tạp D theo tỷ lệ cho phép tạp chế phẩm carvedilol 0,2% DOI: 10.26459/hueuni-jns.v129i1C.5890 Thống kê xử lý số liệu Hàm lượng carvedilol tính theo phương pháp đường chuẩn cơng thức HL% = 𝐶t × 𝑉 × 𝑘×𝑚 ̅ × 100% 𝑃×𝐴 Ct nồng độ carvedilol (mg/mL) dung dịch thử ; Ct tính từ phương trình đường chuẩn S = a × C + b; V thể tích dung dịch thử (mL); k hệ số pha loãng; 𝑚 ̅ khối lượng trung bình viên (mg); P khối lượng bột viên cân (mg); A khối lượng carvedilol ghi nhãn (mg) Hàm lượng phần trăm tạp chế phẩm carvedilol tính theo cơng thức [6] 𝐶% = 𝑟u 𝑟s × 𝐶s 𝐶u × 100% Cs nồng độ carvedilol dung dịch chuẩn; Cu nồng độ carvedilol dung dịch thử; ru diện tích pic tạp dung dịch thử; rs diện tích pic carvedilol dung dịch chuẩn Các số liệu thống kê tính tốn Microsoft Excel 2013 25 Nguyễn Hữu Tiến Hồ Ngọc Lan Anh Kết thảo luận 3.1 Khảo sát lựa chọn điều kiện sắc ký Như vậy, điều kiện sắc ký tối ưu bao gồm + Cột sắc ký: Zorbax Eclipse XDB-C8 (150 × 4,6 mm; µm) ; Sau cố định thơng số cột, đầu dị, thể tích tiêm mẫu, nghiên cứu tiến hành khảo sát nhiều hệ dung môi pha động với tỷ lệ khác gồm acetonitril, đệm TFA pH đệm phosphat pH Kết cho thấy hệ dung môi acetonitril/đệm TFA pH acetonitril/đệm phosphat pH cho pic + Pha động: acetonitril/dung dịch đệm phosphat (50:50, v/v) dung dịch đệm dung dịch natri dihydrophoptphat 2,76 g/L điều chỉnh pH 2,0 acid phosphoric thêm acid 1-heptanesulfonic 1,5 mM; + Tốc độ dòng: 0,7 mL/phút; cân đối khả tách pic tốt Tuy nhiên, xét độ tinh khiết pic, hệ đệm acetonitril/đệm TFA pH + Nhiệt độ cột: 40 °C; cho độ tinh khiết pic nhiều so với hệ đệm acetonitril/đệm phosphat pH Do đó, + Thể tích tiêm mẫu: µL; hệ dung mơi acetonitril/đệm phosphat pH + Đầu dị PDA: bước sóng 220 nm để định lựa chọn để tiếp tục tiến hành khảo sát Để lựa chọn lượng tạp E bước sóng 240 nm để định lượng tỷ lệ pha động cho thời gian phân tích hợp lý, carvedilol tạp D; tỷ lệ khác hai dung môi bao gồm 40:60, 42:58, 45:55, 50:50 (v/v) khảo sát Kết cho thấy đa số tỷ lệ cho khả tách pic + Dung môi pha mẫu: acetonitril/nước (1:1, v/v) tốt, tỷ lệ 50:50 cho pic cân xứng 3.2 tổng thời gian phân tích hợp lý (7 phút) Vì Tính phù hợp hệ thống vậy, hệ pha động acetonitril/đệm phosphat pH (50:50) sử dụng Tuy nhiên, tạp E có tính phân cực cao nên bị rửa giải sớm, chất tạo cặp ion acid 1-heptanesulfonic 1,5 mM bổ Thẩm định phương pháp Tính phù hợp hệ thống xác định cách tiêm lặp lại lần dung dịch chuẩn carvedilol 500 µg/mL – tạp D tạp E với nồng độ tạp µg/mL (Bảng 1) sung để kéo dài thời gian rửa giải Kết khảo sát tốc độ dòng cho thấy tốc độ 0,7 mL/phút, pic Số liệu cho thấy RSD% thời gian lưu có thời gian rửa giải hợp lý, áp suất hệ thống khơng diện tích pic nhỏ 2%; Rs > 1,5; Tf cao khoảng 0,8–1,5 N > 1000 Như vậy, quy trình đạt tính phù hợp hệ thống Bảng Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống Kết Carvedilol Tạp D Tạp E tR (phút) S pic (mAU·s) Rs N Tf TB 2,947 22384233 11,378 2537 1,096 RSD 0,169 0,026 TB 6,905 52736 3,011 4137 1,094 RSD 0,065 0,607 TB 2,094 18844 – 1105 1,169 RSD 0,209 0,953 Ghi chú: tR thời gian lưu; S diện tích; RS độ phân giải với pic liền kề phía trước; N số đĩa lý thuyết; Tf hệ số kéo đuôi 26 pISSN 1859-1388 eISSN 2615-9678 Tạp chí Khoa học Đại học Huế: Khoa học Tự nhiên Tập 129, Số 1C, 23–30, 2020 Tính chọn lọc pic Sắc ký đồ mẫu thử mẫu thử giả lập có Tiến hành sắc ký mẫu trắng, mẫu chuẩn, mẫu thử mẫu thử thêm chuẩn (Hình 1) Sắc ký đồ mẫu trắng vị trí tương ứng thời gian lưu carvedilol, tạp D tạp E khơng có thời gian lưu gần với sắc ký đồ mẫu chuẩn Kiểm tra độ tinh khiết carvedilol, tạp D tạp E công cụ Purity peak kèm cho giá trị Purity Index đạt 0,999–1,000 Như vậy, phương pháp có độ chọn lọc tốt Hình Sắc ký đồ mẫu: a) mẫu trắng; b) mẫu chuẩn; c) mẫu thử M1; d) mẫu thử giả lập; e) mẫu thử thêm chuẩn điều kiện chọn Đánh giá độ lặp lại Khoảng nồng độ tuyến tính Pha lỗng dung dịch chuẩn gốc thành dung dịch chuẩn thứ cấp với nồng độ carvedilol, tạp D tạp E 252–1512, 0,506–3,036 0,5025–3,015 µg/mL tiến hành sắc ký (Bảng 2) cách tiêm sáu mẫu thử sáu mẫu thử giả lập ngày Lặp lại quy trình vào ngày mẫu bột viên để đánh giá độ xác khác ngày Tính RSD (%) hàm lượng ngày khác ngày (Bảng 3) Trong khoảng nồng độ khảo sát có tương quan tuyến tính chặt chẽ nồng độ diện tích pic Số liệu Bảng cho thấy hàm lượng carvedilol tìm nằm khoảng 90–110% so với hàm lượng ghi nhãn với giá trị RSD < 2% Độ xác ngày khác ngày tạp Độ xác có RSD < 5,3%, đạt u cầu mẫu có hàm Tiến hành sắc ký mẫu từ chế phẩm viên nén M1 theo quy trình xử lý mẫu nêu lượng 0,01% theo Lugwig Huber [10] Như vậy, phương pháp đạt yêu cầu độ xác Bảng Kết khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính Thơng số Carvedilol Tạp D Tạp E Khoảng tuyến tính 252–1512 µg/mL 0,506–3,036 µg/mL 0,5025–3,015 µg/mL Phương trình hồi quy y = 42831x + 900062 y = 84430x – 4386,1 y = 20518x – 342,68 Hệ số tương quan R 0,9998 0,9999 0,9984 DOI: 10.26459/hueuni-jns.v129i1C.5890 27 Nguyễn Hữu Tiến Hồ Ngọc Lan Anh Bảng Kết khảo sát độ xác phương pháp Mẫu thử (*) Mẫu thử giả lập Độ xác Carvedilol Tạp E Carvedilol Tạp D Tạp E Trong ngày ̅ ± SD, %) (𝑿 101,12 ± 0,357 0,120 ± 0,004 101,24 ± 0,763 0,187 ± 0,002 0,122 ± 0,004 RSD = 0,35 RSD = 3,33 RSD = 0,75 RSD = 1,07 RSD = 3,28 Khác ngày 101,06 ± 0,852 0,114 ± 0,005 101,67 ± 0,848 0,178 ± 0,005 0,118 ± 0,005 ̅ ± SD, %) (𝑿 RSD = 0,84 RSD = 4,39 RSD = 0,83 RSD = 2,81 RSD = 4,24 Ghi chú: (*) Mẫu thử không phát tạp D xác độ phương pháp cho thấy phương Độ pháp sử dụng để định lượng đồng Độ xác định phương pháp thêm chuẩn Lượng chuẩn thêm vào 80, thời carvedilol, tạp D tạp E chế phẩm thuốc 100 120% so với hàm lượng mẫu thử; mức thêm lặp lại lần Nồng độ carvedilol Giới hạn phát giới hạn định lượng tạp sau thêm vào phải nằm khoảng tuyến tính khảo sát (Bảng 4) Giới hạn phát (LOD) giới hạn định lượng (LOQ) xác định tỷ số tín Số liệu cho thấy phương pháp có độ hiệu/nhiễu (S/N) LOD nồng độ mà S/N = 3/1; LOQ nồng độ mà S/N = 10/1 tốt với tỷ lệ thu hồi xấp xỉ 100% Kết thẩm định tính phù hợp hệ thống, (Bảng 5) tính chọn lọc, khoảng nồng độ tuyến tính, độ Bảng Kết khảo sát độ phương pháp Carvedilol Tạp D Tạp E Tỉ lệ thêm (%) Lượng thêm (µg) Độ phục hồi (%) Lượng thêm (µg) Độ phục hồi (%) Lượng thêm (µg) Độ phục hồi (%) 80 400 100,51 0,8 99,93 0,8 99,99 100 500 100,31 100,21 100,70 120 600 100,58 1,2 99,12 1,2 99,88 TB 100,47 99,75 100,18 Bảng Kết khảo sát LOD LOQ Carvedilol tạp 3.3 Ứng dụng phương pháp để phân tích số chế phẩm thị trường Chất khảo sát LOD (µg/mL) LOQ (µg/mL) Carvedilol 0,0003 0,001 Tạp D 0,0033 0,01 Chuẩn bị mẫu thử tiến hành sắc ký theo Tạp E 0,0833 0,25 điều kiện Hàm lượng carvedilol tạp chế phẩm trình bày Bảng 28 pISSN 1859-1388 eISSN 2615-9678 Tạp chí Khoa học Đại học Huế: Khoa học Tự nhiên Tập 129, Số 1C, 23–30, 2020 Bảng Kết định lượng carvedilol, tạp D tạp E chế phẩm Hàm lượng% Mẫu thuốc Carvedilol Tạp D Tạp E M1 101,09 – 0,114 M2 98,54 – – M3 99,87 – – M4 101,72 – 0,084 M5 99,43 – – Ghi : (–) Dưới LOD phương pháp 3.4 Thảo luận Nghiên cứu xây dựng thành cơng quy trình định lượng đồng thời tạp D tạp E chế phẩm carvedilol phương pháp HPLC với hướng dẫn ICH Như vậy, phương pháp xây dựng đạt độ tin cậy cao nên áp dụng để định lượng đồng thời carvedilol, tạp D tạp E chế phẩm quy trình phân tích chung để định lượng Hàm lượng carvedilol chế phẩm đồng thời hai tạp, giúp tiết kiệm thời gian, khảo sát nằm khoảng 98,54–101,72% so với dung mơi hóa chất chi phí hàm lượng ghi nhãn, đạt yêu cầu hàm HPLC phương pháp phân tích đại, ứng dụng rộng rãi quy trình định tính, định lượng thử độ tinh khiết tạp chất liên quan thuốc So với điều kiện sắc lượng carvedilol chế phẩm theo USP 41 Hai số năm mẫu thuốc chứa tạp E với hàm lượng nằm giới hạn cho phép tạp chế phẩm carvedilol theo USP 41 ký tham khảo theo quy trình định lượng USP 41 Kang [6-7], nghiên cứu này, pha động sử dụng acetonitril dung dịch đệm phosphat có chất tạo cặp ion acid-1-heptanesulfonic với pH 2, chạy với điều kiện đẳng dòng Ở pH pha động, hiệu cột sắc ký khơng bị ảnh hưởng khả thích hợp với pH 1-13 cột Zorbax Eclipse XDB-C8 (150 × 4,6 mm; µm) Việc sử dụng chất tạo cặp ion acid-1-heptanesulfonic cho thấy hiệu rõ rệt giúp cải thiện thời gian lưu tăng khả phân giải tạp E với chất không lưu giữ Điều kiện phân tích đẳng dịng cho đường ổn định, hạ thấp LOQ Kết luận Bài báo trình bày quy trình định lượng đồng thời carvedilol, tạp D tạp E chế phẩm thẩm định quy trình đạt tiêu chuẩn theo hướng dẫn ICH thẩm định quy trình phân tích Quy trình đạt tính phù hợp hệ thống, có tính chọn lọc cao, mức độ tương quan tuyến tính nồng độ diện tích pic chặt chẽ, độ xác độ cao Quy trình ứng dụng để định lượng đồng thời carvedilol, tạp D tạp E chế phẩm viên nén carvedilol Thông tin tài trợ phương pháp Phương pháp HPLC thẩm định cho thấy có khoảng nồng độ tuyến tính rộng, Nghiên cứu thực tài khoảng 250–1500 µg/mL carvedilol 0,5– trợ Đại học Huế (đề tài mã số DHH 2019-04- µg/mL tạp D tạp E, có độ độ 103) xác nằm giới hạn cho phép theo DOI: 10.26459/hueuni-jns.v129i1C.5890 29 Nguyễn Hữu Tiến Hồ Ngọc Lan Anh Tài liệu tham khảo Kumar KS, Reddy KT, Omprakash G, Dubey PK Synthesis and characterization of potential impurities in key intermediates of Carvedilol: A βadrenergic receptor Journal of Chemical and Pharmaceutical Research 2011;3(6):33-45 Rao LSS, Madhavan P, Prakash KV Development and validation of stability indicating method for the quantitative determination of carvedilol and its related impurities in pharmaceutical dosage forms using RP HPLC Journal of Chemical and Pharmaceutical Research 2015;7(9):144-154 Ciobanu A-M, Pop AL, Crişan S, Pali M, BurceaDragomiroiu GTA, Popa DE, et al HPLC studies for assessing the stability of carvedilol tablets Farmacia 2017;65(4):523-531 LGC Mikromol Certificate of Analysis Reference Material: 4-(2,3-Epoxypropoxy)carbazole [internet] Luckenwalde: LGC GmbH; Aug 2019 p LGC Mikromol Certificate of Analysis Reference Material: : 2-(2-Methoxyphenoxy)ethylamine 30 Hydrochloride [internet] GmbH; Dec 2019 p Luckenwalde: LGC The United States pharmacopeia 41 National formulary 36 Vol Rockville (MD): United States Pharmacopeial Convention; 2018 Carvedilol, Carvedilol Tablets p 729-733 Kang T, Gu X, He J, Zheng G; Zheng J Determination of impurities D and E of carvedilol tablets by RP-HPLC Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis 2015; 35(10):1838-1842 British Pharmacopoeia London (UK): Stationery Office; 2018 Carvedilol Tablets The The European Medicines Agency (EMA) Validation of analytical prrocedures: definitions and methodology [internet] London: EMEA, 1995 15 p Report no.: CPMP/ICH/381/95 10 Huber L Validation and Qualification in Analytical Laboratories 2nd ed New Healthcare USA; 2007 288 p York: Informa ... compound E and 240 nm for compound D and carvedilol This method was validated according to The International Conference of Harmonization guideline, and it can be used for the simultaneous determination... Rockville (MD): United States Pharmacopeial Convention; 2018 Carvedilol, Carvedilol Tablets p 729-733 Kang T, Gu X, He J, Zheng G; Zheng J Determination of impurities D and E of carvedilol tablets... KS, Reddy KT, Omprakash G, Dubey PK Synthesis and characterization of potential impurities in key intermediates of Carvedilol: A βadrenergic receptor Journal of Chemical and Pharmaceutical Research