Nghiên cứu tác dụng của thuốc Salamin đến một số chỉ tiêu huyết học, hoá sinh và miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phế quản đang xạ trị

ĐặT VấN Đề Ung thư là một bệnh nguy hiểm, có tỷ lệ tử vong cao. Theo thống kê không đầy đủ của Tổ chức y tế thế giới (WHO), hàng năm trên thế giới có khoảng 9 triệu người mắc bệnh ung thư v

ĐặT VấN Đề

Ung th là một bệnh nguy hiểm, có tỷ lệ tử vong cao Theo thống kêkhông đầy đủ của Tổ chức y tế thế giới (WHO), hàng năm trên thế giới cókhoảng 9 triệu ngời mắc bệnh ung th và 5 triệu ngời chết vì bệnh này Hàngnăm ở Việt Nam có khoảng 100.000 đến 150.000 ngời bị mắc ung th mới vàkhoảng 50.000 đến 70.000 ngời chết do ung th, trong đó ung th phế quản lànguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam và thứ bảy ở nữ [30] Tỷ lệ mắc ungth phế quản ở Hà Nội là 38,8/100.000 dân, ở thành phố Hồ Chí Minh là32,2/100.000 dân [29] Nguyên nhân căn bản của bệnh này ngày nay đã đợcbiết rõ là do hút thuốc lá Điều trị ung th phế quản giai đoạn đầu chủ yếu làphẫu thuật, nhng ở các giai đoạn muộn thì tia xạ đóng một vai trò vô cùngquan trọng [12], [14], [15].

Tia phóng xạ ngoài tác dụng tiêu diệt hoặc ngăn chặn sự phát triển củacác tế bào ung th, đồng thời còn làm tổn thơng các tế bào lành của vùng lâncận và ảnh hởng đến toàn bộ cơ thể, do đó, ảnh hởng đến khả năng đáp ứngmiễn dịch của cơ thể vốn đã suy giảm sức khoẻ, sức đề kháng bị giảm sút[15], [17], [54].

Vì vậy, việc nghiên cứu sử dụng các thảo dợc có tác dụng kích thíchnâng cao sức đề kháng của cơ thể và làm giảm bớt những tác dụng khôngmong muốn của tia xạ, góp phần phối hợp hỗ trợ (Supportive) trong điều trịcác bệnh nhân ung th nói chung và ung th phế quản nói riêng là điều hết sứccần thiết [23], [26], [27], [28], [37].

Thuốc Salamin do Viện Y học cổ truyền quân đội sản xuất đợc bào chếtừ Côn bố và Hải tảo Trong các y văn y học cổ truyền, Côn bố và Hải tảo cótác dụng nhuyễn kiên, tán kết làm mềm chất rắn, lợi thuỷ đợc sử dụng đểchữa bệnh bớu cổ, thuỷ thũng Mặt khác, chúng có tác dụng tăng cờng khảnăng miễn dịch của cơ thể Các kết quả thực nghiệm in vivo và in vitro đã chothấy Salamin có tác dụng làm ức chế sự phát triển của các tế bào ung th, giảmthể tích khối u đồng thời có thể làm tăng khả năng miễn dịch của cơ thể [9],[16], [21], [22], [25]

Từ những cơ sở lý luận trên, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm các mục tiêusau:

1 Tìm hiểu sự biến đổi một số chỉ số huyết học, hoá sinh máu ở bệnhnhân ung th phế quản giai đoạn IIIa, IIIb đang chiếu xạ đợc hỗ trợbằng Salamin.

2 Theo dõi sự biến đổi của các tế bào lympho TCD3, TCD4, TCD8 trongmáu ngoại vi của bệnh nhân ung th phế quản giai đoạn IIIa, IIIb đangchiếu xạ đợc hỗ trợ bằng Salamin.

CHƯƠNG I: TổNG QUAN1.1- UNG THƯ PHế QUảN.

Ung th phế quản (UTPQ) là một loại ung th biểu mô và là một trongnhững bệnh khó chữa Chẩn đoán giai đoạn sớm thờng khó và tốn kém Phầnlớn bệnh nhân đợc chẩn đoán muộn, do đó, ảnh hởng rất lớn đến phơng phápvà kết quả điều trị Khoảng 10% số bệnh nhân sống trên 5 năm [18], [33].

1.1.1- Dịch tễ học.

Hàng năm, ở hầu hết các nớc phơng Tây, UTPQ đã cớp đi 50- 80 mạngngời trên 100.000 dân số Tỷ lệ mắc UTPQ vẫn đang tiếp tục tăng ở phần lớncác nớc trên thế giới Tần suất mắc UTPQ tăng theo lứa tuổi, tăng đều đặn, đôikhi tăng đột ngột ở các nớc công nghiệp hóa và các nớc đang phát triển Phầnlớn các trờng hợp UTPQ đợc chẩn đoán ở lứa tuổi từ 35 đến 75, với đỉnh cao ởlứa tuổi 55 - 65 ở các nớc công nghiệp hóa, khoảng 1/5 nữ giới và 1/3 namgiới chết vì ung th là do bệnh UTPQ Hiện nay, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do

UTPQ ở nữ giới tăng lên nhanh hơn so với nam giới và đã là nguyên nhân gâytử vong chính trong ung th ở nữ giới [8], [17], [34].

Dới 10% UTPQ sống thêm đợc tới 5 năm và 80% chết trong vòng 1 nămsau chẩn đoán ở các nớc đang phát triển, tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong doUTPQ so với các vị trí khác tăng song song với việc tăng tiêu thụ thuốc lá vàquá trình công nghiệp hóa [17], [55]

ở Mỹ, UTPQ là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung th ở nam giớivà đến cuối những năm 1980, tỷ lệ tử vong do UTPQ ở nữ giới đã vợt tỷ lệ tửvong do ung th vú Đến năm 2000 đã có khoảng 164.100 trờng hợp mới mắc

và có khoảng 156.900 trờng hợp tử vong [34] (Biểu đồ 1.1)

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ tử vong do ung th phế quản- phổi ở nam giới (A) và nữ giới

(B) tại Mỹ từ năm 1930- 1996 (đã hiệu chỉnh theo tuổi).

1.1.2- Nguyên nhân.

Hút thuốc lá là nguyên nhân quan trọng nhất (90%) Từ năm 1939, ngờita đã nghi ngờ thuốc lá gây UTPQ Năm 1951, Doll đã chứng minh vai trò gâyUTPQ của thuốc lá Các chất Hydrocarbon thơm trong khói hắc ín và thuốc lá,đặc biệt là chất 3-4 benzopyren gây ung th Thuốc lá gây ung th biểu mô, th-ờng là dạng biểu bì hoặc loại tế bào nhỏ [8], [12], [13], [22].

Theo Minna J.D và cs [53] có khoảng 80% nam giới chết do UTPQ(khoảng 65.000 ngời/năm) và 75% nữ giới chết do UTPQ (khoảng 27.000 ng-ời/năm) là do hút thuốc lá ở Mỹ, ngời ta ớc lợng rằng cứ 10 nam giới nghiệnthuốc nặng thì có 1 ngời chết vì bị UTPQ

Mattson M.E và cs [52] ớc tính rằng những ngời 35 tuổi hút >25 điếuthuốc lá/ngày có 13% tử vong do UTPQ trớc 75 tuổi; 10% tử vong do bệnhđộng mạch vành và 28% tử vong do các bệnh khác liên quan đến hút thuốc lá.Những nghiên cứu mới đây còn cho thấy những ngời ở lâu trong môi trờng cókhói thuốc lá lâu ngày cũng có nguy cơ bị UTPQ

Ngoài ra, các nguyên nhân khác (chiếm 10%) gồm tiếp xúc với phóngxạ, amiăng, crôm, niken, asenic và các sản phẩm than đá, ô nhiễm không khí,hơi radon có thể có vai trò thứ yếu trong bệnh sinh UTPQ [12], [36], [44],[45], [68].

1.1.3- Triệu chứng lâm sàng.

Về phơng diện lâm sàng, Hiệp hội chống ung th quốc tế và Tổ chức y tếthế giới còn chia UTPQ thành hai nhóm: ung th biểu mô tế bào nhỏ (small celllung cancer) và ung th biểu mô không phải tế bào nhỏ (non- small cell lungcancer) Các UTPQ không phải tế bào nhỏ thờng gặp hơn (75- 80%), có diễnbiến tơng đối khu trú tại chỗ Phẫu thuật và xạ trị là phơng pháp điều trị chủyếu Còn UTPQ loại tế bào nhỏ ít gặp (20%), tiến triển nhanh và có xu hớngdi căn toàn thân Hóa trị liệu là phơng pháp điều trị chủ yếu [11], [17], [35],[54], [63].

ở giai đoạn sớm, triệu chứng của UTPQ rất nghèo nàn, bệnh phát triểnâm thầm Giai đoạn muộn, triệu chứng của UTPQ rất phong phú [29], [33].- Tuổi thờng gặp trên 40 tuổi, nam giới nhiều hơn nữ giới Phát hiện bệnh có

thể do tình cờ, do triệu chứng đờng hô hấp hoặc do các triệu chứng chèn épvà di căn.

- Các triệu chứng đờng hô hấp:

+ Ho khạc dai dẳng có ít đờm trắng dính, điều trị kháng sinh không có kếtquả Ho đờm lẫn máu: số lợng ít, đây là triệu chứng khá đặc biệt làm bệnhnhân lo lắng và đi khám.

+ Khó thở: thờng gặp ở giai đoạn muộn khi u to, chèn ép, bít tắc đờng hôhấp.

- Các triệu chứng do chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực.

+ Đau ngực: triệu chứng đau ngực thờng thay đổi khác nhau, đau khu trú haylan toả, đau âm ỉ liên tục hay đau thành từng cơn.

+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi: khối u hoặc hạch to chèn ép thần kinh quặt ợc, thờng gặp do khối u vùng rốn phổi trái.

ng-+ Phù mặt cổ, hoặc có phù áo khoác, do khối u (bên phải) chèn ép tĩnh mạchchủ trên hoặc phù thợng đòn trái do khối u (bên trái) chèn ép thân tĩnhmạch cánh tay đầu.

+ Hội chứng Pancoast Tobias: đau vai lan cánh tay phối hợp với hội chứngClaude - Bernard - Hornner do u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thợng đòn gâytổn thơng hạch giao cảm cổ và đám rối thần kinh cánh tay.

+ Nuốt nghẹn: u chèn ép thực quản.+ Nấc: tổn thơng dây thần kinh hoành.

+ Đau và gãy xơng sờn bệnh lý: do u xâm lấn thành ngực.+ Hội chứng ba giảm do tràn dịch màng phổi.

- Các triệu chứng di căn:

+ Hạch to vùng thợng đòn, hạch cảnh thấp, hạch nách.+ Nốt di căn dới da vùng ngực.

+ Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú.+ Di căn xơng: đau và gẫy xơng bệnh lý.

+ Di căn phổi đối diện, di căn gan thờng không có triệu chứng lâm sàng.

- Các triệu chứng cận ung th:

Một số trờng hợp UTPQ gây hội chứng cận ung th đặc biệt là ung thkhông biệt hoá tế bào nhỏ.

+ Vú to hai bên.+ To đầu chi.

+ Đau nhức xơng khớp.+ Phì đại khớp.

+ Đái tháo nhạt.

1.1.4- Cận lâm sàng.

- Chẩn đoán tế bào trong đờm: tìm tế bào ung th ở đờm do bệnh nhân khạc ra

hoặc đờm lấy tại chỗ bằng cách hút ra khi soi phế quản.

- Chẩn đoán hình ảnh:

+ Chụp X quang lồng ngực thẳng và nghiêng: là phơng pháp cơ bản để pháthiện đám mờ ở phổi X quang lồng ngực cho phép xác định vị trí, kích th-ớc, hình thái tổn thơng (u và hạch) Trên phim nghiêng có thể thấy hạch toở trung thất Ngoài giá trị chẩn đoán, X quang lồng ngực còn giúp đánhgiá khả năng phẫu thuật.

+ Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (CT Scanner): rất có giá trị chẩn đoán, nhấtlà trong trờng hợp khối u nhỏ hoặc ở vị trí che lấp do trung thất hoặc cơhoành nên không thấy đợc trên phim X quang Chụp cắt lớp vi tính lồngngực cho biết vị trí chính xác của khối u và phát hiện đợc những tổn thơngcòn nhỏ [29], [32], [33].

- Soi phế quản:

ống soi mềm phế quản giúp quan sát tổn thơng, xác định vị trí tổn thơngtrên cây phế quản, thờng gặp các hình ảnh sùi và chít hẹp phế quản Sinh thiếttrực tiếp khối u trong lòng phế quản hoặc gián tiếp xuyên thành phế quản chophép chẩn đoán mô bệnh học khối u, trờng hợp không phát hiện khối u có thểáp dụng thủ thuật chải hút phế quản chẩn đoán tế bào học.

Soi phế quản vừa giúp chẩn đoán xác định, vừa giúp lựa chọn kỹ thuậtphẫu thuật.

- Xét nghiệm hình thái học:

Nội soi phế quản cho phép bấm sinh thiết để đa đi làm xét nghiệm hìnhthái học nhằm mục đích khẳng định chẩn đoán là UTPQ và xác định thể loạimô bệnh học Xét nghiệm hình thái học rất quan trọng để chỉ định điều trị vàđánh giá tiên lợng

Khi nội soi ống soi mềm không thể làm đợc hoặc khi nội soi ống soimềm đợc nhng không cho phép bấm sinh thiết, hoặc ngay cả khi mảnh sinhthiết bấm đợc lại là âm tính thì ít ra cũng phải có đợc một chẩn đoán hình tháihọc nhờ kỹ thuật về tế bào học Đó là kỹ thuật tìm những tế bào ung th ở trongđờm và ở trong những chất hút ra từ phế quản [32], [33].

- Chọc hút xuyên thành ngực bằng kim nhỏ: nhằm chẩn đoán tế bào các khối u

ngoại vi dính sát thành ngực.

- Các xét nghiệm đánh giá giai đoạn bệnh:

+ Chẩn đoán tế bào hạch ngoại vi: hạch thợng đòn, hạch cảnh thấp, hạchnách.

+ Siêu âm gan, chụp cắt lớp vi tính não: khi nghi ngờ di căn não.+ Chụp X quang cột sống, xơng chậu khi nghi di căn xơng.+ Chẩn đoán tế bào học hoặc sinh thiết ổ di căn.

+ Soi màng phổi.

1.1.5- Chẩn đoán mô bệnh học.

Có nhiều cách phân loại UTPQ Một trong những phân loại đợc dùng làphân loại của Tổ chức Y tế thế giới (1999) Theo bảng phân loại này, UTPQđợc chia thành 9 loại [30], [32].

- Ung th biểu mô tế bào vảy.- Ung th biểu mô tế bào nhỏ.- Ung th biểu mô tuyến.- Ung th biểu mô tế bào lớn.- Ung th biểu mô tuyến vảy.

- Ung th biểu mô tuyến với các thành phần đa hình thái, dạng sarcom haysarcom.

Ngày nay tỷ lệ ung th biểu mô tuyến đang có xu hớng gia tăng [12], [17],[32], [33].

1.1.6- Chẩn đoán giai đoạn theo hệ thống TNM.

* UTPQ đợc phân loại dựa theo hệ thống TNM của UICC (Hiệp hội quốc tế

+ T1: Đờng kính u dới 3 cm, nằm gọn trong nhu mô phổi hoặc màng phổi, quaống nội soi cha thấy có phế quản thùy bị xâm lấn (cha tới phế quản chính).+ T2: Khối u có kích thớc và sự lan tràn nh sau:

+ T4: Khối u ở mọi kích thớc, đã xâm lấn một bộ phận sau: trung thất, tim,mạch máu lớn, phế quản gốc, thực quản, xơng đốt sống, carena hoặc khối uđã gây tràn dịch màng phổi.

- N: Hạch vùng.

+ Nx: Hạch vùng còn cha đợc xác định rõ.+ N0: Không có di căn hạch vùng.

+ N1: Di căn hạch ngoại vi hoặc rốn phổi cùng bên, kể cả do lan toả tiếp cậntrực tiếp.

+ N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/ hoặc hạch cạnh carena.

+ N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch vùng cơthang cùng hoặc đối bên hay hạch thợng đòn.

- M: Di căn xa.

+ M0: Cha di căn xa.+ M1: Có di căn xa.

* Từ cách phân loại TNM nh trên, ngời ta đa ra các giai đoạn UTPQ nh sau

(hình 1.2):

- Giai đoạn tiềm ẩn: TxN0M0.- Giai đoạn 0: TisN0M0.- Giai đoạn I: + IA: T1N0M0

+ IB: T2N0M0.- Giai đoạn II: + IIA: T1N1M0

+ IIB: T2N1M0 hoặc T3N0M0

- Giai ®o¹n III: + IIIA: T1N2M0 hoÆc T2N2M0 hoÆc T3N0M0; T3N1M0;T3N2M0

+ IIIB: T1N3M0, T2N3M0, T3N3M0, hoÆc T4 vµ bÊt cøN, M0.

- Giai ®o¹n IV: BÊt cø T, bÊt cø N, M1.

H×nh 1.2 C¸c giai ®o¹n ung th phÕ qu¶n - phæi.1.1.7- §iÒu trÞ ung th phÕ qu¶n kh«ng ph¶i tÕ bµo nhá.

- Nguyªn t¾c ®iÒu trÞ: yªu cÇu c¬ b¶n lµ lo¹i khèi u ra khái c¬ thÓ tr íc khi cãdi c¨n trung thÊt

- Cã nhiÒu ph¬ng ph¸p ®iÒu trÞ UTPQ kh«ng ph¶i tÕ bµo nhá: phÉu thuËt (®iÒutrÞ t¹i chç), x¹ trÞ (®iÒu trÞ t¹i vïng), liÖu ph¸p ho¸ häc (®iÒu trÞ toµn th©n),

liệu pháp miễn dịch học (điều trị toàn thân), điều trị không đặc hiệu, điều trịgiảm đau và liệu pháp tâm lý (điều trị toàn thân) [8], [17], [18].

1.1.7.1- Điều trị phẫu thuật.

áp dụng với các giai đoạn từ giai đoạn 0 đến giai đoạn IIIa; không cóchống chỉ định gây mê và tuổi <65.

Có ba loại hình phẫu thuật: cắt thùy phổi, cắt lá phổi và phẫu thuật tiếtkiệm nhu mô phổi Kết hợp lấy bỏ hạch di căn theo giai đoạn bệnh [17].

Sau phẫu thuật có thể phối hợp xạ trị để tránh hạch trung thất, hạch thợngđòn hai bên, vùng thành ngực bị xâm lấn.

+ Giai đoạn IIIb

+ Liều lợng tia xạ: 65- 70Gy bao gồm khối u, hạch rốn phổi, trung thất vàthợng đòn hai bên.

- Tia xạ hậu phẫu [14], [54]:

+ Giai đoạn I: cắt bỏ hoàn toàn khối u, N(-) không điều trị tia xạ.

+ Giai đoạn II, IIIa: cắt bỏ hoàn toàn, tia xạ diện hạch rốn phổi, trung thất vàdiện khối u 60 Gy.

+ Trờng hợp không cắt bỏ hoàn toàn: tia xạ toàn bộ diện u, hạch rốn phổi vàtrung thất 65 Gy.

1.1.7.3- Điều trị hóa chất.

- Hóa chất đợc chỉ định cho các trờng hợp sau mổ có giải phẫu bệnh lý là ungth không biệt hóa hoặc ung th biểu mô tế bào lớn [11], [17].

- Phác đồ EP hoặc PAC.

+ EP: Etoposite 60 mg/m2 tĩnh mạch ngày 1

Cisplatine 120 mg/ m2 tĩnh mạch ngày 1- 3, chu kỳ 28 ngày, 6đợt

+ PAC: Doxorubicine 40 mg/m2 tĩnh mạch ngày 1

+ Interleukin-2 (IL-2), có khả năng hoạt hóa tế bào NK và/hoặc CTL và biệthóa LAK IL-4 cũng có khả năng hoạt hóa CTL Hiệu quả điều trị tăng lênkhi sử dụng kết hợp cả hai cytokin này.

+ Interferon (INF): đợc dùng để điều trị các ung th nguyên phát Interferoncó tác dụng chống ung th in vitro, nhng nó gây nhiều hậu quả không mongmuốn và độc tính còn cao, nhất là ở những liều đủ để diệt tế bào ung th invivo INF do bạch cầu sản xuất ra, có tác dụng chống tăng sinh tế bào invitro, làm tăng khả năng ly giải tế bào ung th của tế bào NK, và tăng bộclộ MHC lớp I ở nhiều loại tế bào khác nhau [1], [2], [17], [29].

nhằm nâng cao chất lợng sống cho ngời bệnh, đặc biệt là thông qua mốiquan hệ giữa bác sĩ và bệnh nhân [17], [18]

1.1.8- Tiên lợng.

Nhìn chung, tỷ lệ đáp ứng với điều trị UTPQ không phải tế bào nhỏ cònthấp Thời gian sống thêm 5 năm ở một số trờng hợp ở giai đoạn sớm có thểcao tới mức 70% Nhng đa số đối với những trờng hợp còn phẫu thuật đợccũng chỉ là 20% Còn đối với những bệnh nhân không còn phẫu thuật đợc, màđợc điều trị bằng tia xạ triệt để là 5% [17]

1.2- ảNH HƯởNG CủA TIA Xạ ĐếN CáC CHứC NĂNG CủA CƠTHể.

Từ năm 1899, ngời ta đã dùng tia X để điều trị ung th Đến năm 1913,Coolidge đã dùng tia X 140 kev để điều trị ung th.

Năm 1930, chất radium tự nhiên đợc dùng để điều trị ung th đã mở ramột trang mới trong xạ trị ung th Đến những năm 1950, các chất đồng vịphóng xạ đợc sản xuất (Cobalt- 60, Cesium… [1], [2], [17].) với độ đâm xuyên lớn nên càngtăng cờng hiệu quả điều trị khối u mà không ảnh hởng đến chất lợng điều trị.Vào những năm 1980, quang tuyến trị liệu tối u đợc thực hiện bởi các máy giatốc có chùm tia năng lợng cao và có thể điều chỉnh theo thể tích của khối u

Cơ chế tổn thơng trong quá trình chiếu xạ là sản sinh ra các gốc tự dohoạt động mạnh, làm biến tính và đứt gãy DNA, ngăn cản sự phân chia tế bào,rối loạn chuyển hóa tế bào và gây chết tế bào Tuy nhiên, việc dùng tia xạ(TX) để tiêu diệt và khống chế sự phát triển của khối u trớc phẫu thuật, tiêudiệt những tế bào ung th còn sót lại tại chỗ hoặc xung quanh vùng sau phẫuthuật để tránh tái phát cũng có ảnh hởng nhất định đến các chức năng khácnhau của cơ thể [14], [54], [63].

Biến chứng của TX luôn tỷ lệ thuận với liều lợng và phạm vi mở rộng củavùng chiếu TX có thể gây ra các biến chứng cấp tính, mạn tính ở các cơ quankhác nhau nh da, niêm mạc (đỏ da, bong da, viêm niêm mạc, viêm giácmạc ), tóc (rụng tóc), não (mệt mỏi, nôn mửa, buồn ngủ), phổi (viêm phổi,khó thở), gan (viêm gan cấp), máu (giảm hồng cầu bạch cầu, tiểu cầu… [1], [2], [17].) [12],[15], [63].

Chính vì vậy, một trong những vấn đề quan tâm của y học là tìm kiếm vàkết hợp các thuốc làm tăng sức chịu đựng của bệnh nhân, giảm tác dụng củaTX Các thuốc này có thể có khả năng bảo vệ phóng xạ với mô lành, làm tăng

cảm xạ đối với tế bào ung th, tăng cờng đáp ứng miễn dịch, nâng cao sức đềkháng của cơ thể (điều biến đáp ứng sinh học) [58], [64], [71]

- Các thuốc bảo vệ phóng xạ đợc nghiên cứu từ những năm 1940 và đến năm1972 đã đợc sử dụng nhiều trong y học, đặc biệt là xạ trị ung th nhCystaphos, Gamaphos, Amifostine ở Việt Nam có các nghiên cứu về tảoSpirullina của Nguyễn Xuân Phách [27], Gacavit chiết xuất từ màng hạt gấccủa Hà Văn Mạo [26], HTCK của Nguyễn Thị Kim Dung [10].

- Các chất tăng cảm phóng xạ chọn lọc, với mục đích làm cho tế bào u trở nênnhạy cảm hơn với phóng xạ cho nên dễ bị phá huỷ và không ảnh hởng đến tếbào lành của cơ thể nh Misonidazone, Triazol… [1], [2], [17] [17].

- Các chất điều biến sinh học, tăng cờng đáp ứng miễn dịch đợc nghiên cứunhiều nh các cytokine, interleukin… [1], [2], [17] Ngoài ra, ngời ta còn đặc biệt quan tâmđến các các chất điều biến sinh học có nguồn gốc từ thảo mộc ở Việt Nam,có các chế phẩm Phylamin bào chế từ bèo hoa dâu của Lê Thế Trung và cs.[31], Salamin bào chế từ Hải tảo và Côn bố của Viện Y học cổ truyền quânđội [3], [19], [24] và nhiều loại thuốc khác [1], [2].

1.3- QUAN NIệM CủA Y HọC Cổ TRUYềN Về UNG THƯ Và UNGTHƯ PHế QUảN

Theo y học cổ truyền (YHCT) bệnh ung th thuộc về nham chứng Nhamthuộc phạm trù “thũng lựu”- u cục Hoàng đế nội kinh đã từng đề cập đến“Thạch hà” Nạn kinh nêu chứng “tích tụ” “Chủ bệnh nguyên hậu luận” nêuchứng “trng hà” Đời nhà Tống, sách “Vệ tế bảo th” cũng đã sử dụng chữ“nham” để mô tả bệnh ung th.

Hiện nay, YHCT, dùng từ “nham” để chỉ các bệnh ung th, nh ung th phổigọi là “phế nham”, ung th vú gọi là “nhũ nham”… [1], [2], [17] [5], [23].

1.3.1- Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Theo YHCT nham chứng thuộc phạm trù “trng hà”, “tích tụ” Sự hìnhthành khối u là quá trình tơng hỗ, tiêu trởng đấu tranh giữa chính khí và tà khítrong nội bộ cơ thể Chính khí suy giảm, tà khí thừa cơ xâm nhập, dẫn đến khítrệ, huyết ứ, đàm ngng và các biến đổi bệnh lý khác [5], [9], [60].

Sách Tố vấn - Di thiên Thích pháp luận viết “chính khí tồn nội, tà bất khảcan” Tố vấn- Bình nhiệt bệnh luận viết “tà chi sở tấu kỳ khí tất h”, có nghĩa làchính khí h có quan hệ mật thiết với việc sinh nham chứng.

Những nguyên nhân gây nham chứng có thể là:

- Ngoại nhân: phong, hàn, thử, thấp, táo, hoả.

- Nội nhân: chính khí suy yếu, âm dơng mất cân bằng, khí huyết h tổn - Bất nội ngoại nhân: ăn uống

Những nguyên nhân trên tác động vào cơ thể làm cho chính khí h tà khíthực, tạng phủ thất điều, khí trệ huyết ứ, đàm kết thấp tụ, nhiệt độc nội kết,chính khí suy nhợc, ngoại tà thừa cơ xâm phạm vào kinh lạc, tạng phủ làm ảnhhởng tới sự vận hành của khí huyết, mất cân bằng âm dơng gây nên khí trệ,đàm ngng, huyết ứ, nhiệt độc tích tụ mà sinh bệnh nham chứng [5], [9], [23],[28].

1.3.2- Biện chứng luận trị

Sách Nội kinh- Chí chân yếu đại luận viết “Kiên giả tớc chi, kết giả tánchi, lu giả công chi, tổn giả ích chi” cụ thể có nội ẩm, ngoại đồ, châm cứu,phẫu thuật, khí công, ẩm thực để điều trị

YHCT có các phơng pháp điều trị ung th nh sau [4], [60], [62]:

- Phù chính cố bản: bồi bổ chính khí, điều hòa khí huyết và công năng củatạng phủ, nâng cao khả năng chống bệnh tật của cơ thể.

- Hoạt huyết hóa ứ, sơ thông kinh lạc, hành huyết tán ứ, cải thiện tuần hoàn,ức chế sự tăng sinh của mô liên kết, làm nhỏ dần khối u.

- Thanh nhiệt, giải độc: đàm thấp hóa hỏa nên phải thanh nhiệt, hợp với nhiệtđộc tích tụ cho nên phải giải độc lợi niệu.

- Hóa đàm nhuyễn kiên: làm tan và mềm khối u.

- Lý khí giáng nghịch: khí trệ phải lý khí giáng nghịch.

YHCT đã đề ra các nguyên tắc điều trị ung th nh sau [9], [28], [48]:

- Điều trị chỉnh thể: ung th là bệnh có tính chất toàn thân YHCT cho rằng, cơ

thể là một chỉnh thể thống nhất cao độ, quá trình xuất hiện các khối u có liênquan đến sự mất điều hòa của khí huyết, âm dơng, tạng phủ, kinh lạc Do đó,khi điều trị nham chứng cần phải biện chứng thật rõ ràng thịnh, suy của âmdơng, khí huyết; h thực của tạng phủ, kinh lạc; sự đối nghịch của chính khívà tà khí.

- Kết hợp phù chính công tà: sự kết hợp hai phép này đợc ứng dụng linh hoạt

tùy theo giai đoạn ung th Thời kỳ đầu, khi chính khí còn mạnh, có thể sửdụng thuốc phá u tán kết Đối với ung th giai đoạn cuối, khí huyết khuy h,công năng tạng phủ thất điều nên điều trị phải điều bổ khí huyết, không đợc

dùng thuốc công phạt mạnh Nếu dùng thuốc công phạt, bệnh tình càng thêmtrầm trọng.

- Kết hợp biện bệnh cơ và biện bệnh danh: ung th phát triển ở các cơ quan

khác nhau trên cơ thể, nên gây tổn thơng các cơ quan và cơ thể ở nhiều mứcđộ khác nhau Do đó, phải căn cứ vào vị trí của khối u, đặc tính tế bào để lựachọn phơng pháp điều trị

- Kết hợp trị tiêu và trị bản: theo nguyên tắc “trị bệnh tất cầu kỳ bản”, tìm và

tiêu trừ nội ngoại nhân, phù chính kh tà, tiêu trừ tán kết đó là điều trị “bản”.Ung th là bệnh có tính chất toàn thân, nên cần phải quan tâm điều trị cácbiến chứng nh xuất huyết, đau, sốt, nôn, đó là trị “tiêu” Nếu nh các tiêuchứng phát triển cấp tính, đe doạ tính mạng của ngời bệnh thì cần phải ápdụng nguyên tắc “cấp tắc trị tiêu”[75],[76].

Hiện nay, những nhóm thuốc có thể ứng dụng trong điều trị ung th đợclựa chọn là:

- ích khí kiện kỳ: Hoàng kỳ, Nhân sâm, Hoàng tinh.- Dỡng âm: Miết giáp, Quy bản, Sa sâm.

- Ôn dơng bổ thận: Tiên mao, Tiên linh tỳ, Toả dơng.

- Thanh nhiệt giải độc: Kim ngân hoa, Bạch hoa xà thiệt thảo, Bán chi liên.- Hoạt huyết hoá ứ: Tam thất, Vơng bất lu hành, Nga truật.

- Hoá đàm lợi thấp: Phục linh, Ch linh, ý dĩ.

- Nhuyễn kiên tán kết: Côn bố, Hải tảo, Thiên nam tinh.

Ung th là bệnh toàn thân, khối u không chỉ phá huỷ các mô, các cơ quantrong cơ thể mà còn tạo ra một loạt các rối loạn chuyển hoá và dinh dỡng gâyra suy kiệt, giảm sức đề kháng và các biến chứng nhiễm khuẩn, xuất huyếtdẫn đến tử vong Chính vì vậy, cùng với với các phơng pháp điều trị nhằm loạibỏ khối u, xạ trị, hoá trị liệu để ức chế và tiêu diệt tế bào ung th còn phải sửdụng các biện pháp, các thuốc nhằm nâng cao thể trạng, khắc phục các hậuquả do khối u gây ra để kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lợng sống chongời bệnh [38], [41], [49], [51], [64], [65], [70].

1.3.3- Quan niệm của y học cổ truyền về ung th phế quản

Phế nham là loại thũng lựu ở phế ác tính, phát triển nhanh, biến hoánhanh, tỷ lệ tử vong cao Hiện nay, tỷ lệ điều trị khỏi rất thấp, ngoài việc điềutrị phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu theo YHHĐ, còn kết hợp với YHCT nhằmnâng cao hiệu quả điều trị Các thuốc đông dợc có thể đợc sử dụng hỗ trợ ngay

sau khi phẫu thuật và tia xạ, hoá chất theo nguyên tắc [50], [56], [57], [71],[73], [74]:

- Kết hợp biện chứng với biện bệnh để kết hợp thuốc YHCT sớm, đúng chỉđịnh trong các giai đoạn của ung th.

- Điều lý diệt độc, hạn chế di căn và hậu quả của tia xạ, hoá chất.- Trị phế là chủ yếu ngoài ra còn phối hợp các tạng khác có liên quan.

YHCT chia phế nham thành các thể bệnh nh sau:

* Âm h đàm nhiệt:

- Triệu chứng lâm sàng: đờm ít hoặc đờm trắng dính hoặc đờm có máu.Mồm lỡi khô, sốt về chiều, mồ hôi trộm, lỡi đỏ rêu vàng dính, mạch hoạtsác Bệnh lâu ngày ngời gầy.

- Phép trị: dỡng âm nhuận phế, thanh hoá đàm nhiệt.

* Khí âm h:

- Triệu chứng lâm sàng: ho tiếng nhỏ ít đờm, đờm lỏng nhớt, khó thở, tiếngnói nhỏ, mệt mỏi, a nằm, ăn ít ngời gầy, sắc mặt tái nhợt, mồm khô, chất l-ỡi đỏ, mạch tế nhợc.

- Phép trị: ích khí dỡng âm, thanh nhiệt hoáđàm

* Khí huyết ứ trệ:

- Triệu chứng lâm sàng: khó thở, sờn ngực đau tức, váng đầu, ho đàm khókhạc, đàm có dính máu, dãn tĩnh mạch thành ngực hoặc tràn dịch màngphổi, môi lỡi tím có nốt ứ huyết, rêu lỡi mỏng vàng, mạch huyền sáp.

- Phép trị: Hành khí hoạt huyết hoá đàm, nhuyễn kiên

Tóm lại, kết hợp YHCT và YHHĐ trong điều trị UTPQ là kết hợp phẫuthuật sớm, xạ trị, hoá chất trị liệu, phù chính điều lý, giảm độc để tăng hiệuquả sau phẫu thuật, điều trị củng cố bằng hoá dợc hoặc xạ trị Nguyên tắc điềutrị là kết hợp giữa biện chứng và biện bệnh, vận dụng tổng hợp châm cứu, khícông liệu pháp, nắm chắc quan hệ giữa tà khí và chính khí để trừ tà phù chính.Kết hợp nghiên cứu các phơng thuốc truyền thống với các thuốc thảo mộc cótác dụng kháng nham có hiệu quả, phải trị phế là chủ yếu Phối hợp mối liênquan giữa phế với các tạng phủ khác theo quan điểm biện chứng luận trị chỉnhthể [20], [23], [46], [67], [69].

1.4- THUốC SALAMIN.

Thuốc Salamin có thành phần chính là Hải tảo và Côn bố.

1.4.1- Hải tảo.

Hải tảo (Sargassum fusiforme; Sargassum pallidum) còn gọi là rong

biển, rau ngoai, rong mơ, hải thái, hải phát, lạc thủ, hải vi tảo, hải la, thần mã

thảo, đạm hải tảo [25], [39] (ảnh 1.1).

Sargassum fusiforme (Harv.) SetchSargassum pallidum (Turn.) C.Ag

ảnh 1.1: Hải tảo.

Hải tảo phân bố rải rác ở các vùng biển nhiệt đới, cận nhiệt đới từ NhậtBản đến Philipin ở Việt Nam có khoảng gần 30 loài hải tảo phân bố rải rác ởkhắp các vùng biển thuộc các tỉnh Quảng Ninh, Hải Phòng, Thanh Hoá, NghệAn, Phú Yên, Khánh Hòa Mùa thu hoạch từ tháng 3 - 9 hàng năm Dùngtoàn bộ cây đã rửa sạch, phơi hay sấy khô của nhiều loại tảo khác nhau nh d-ơng thê thái, hải khảo tử, rong mơ nhánh bò [25].

- Thành phần hoá học: rất phong phú, bao gồm Alginic acid 20,8%, Albumin

7,95%, Kali 12,82%, Iod 0,03% và một số chất hữu cơ khác [25].

- Tác dụng dợc lý:

+ Tác dụng với tuyến giáp: do Hải tảo chứa iod nên có khả năng điều chỉnhchức năng tuyến giáp [25], [28] Theo Hirano S và cs [40], Hải tảo tíchluỹ nhiều iod nên có thể đợc sử dụng để điều trị bớu giáp đơn thuần.

+ Tác dụng kháng ung th: dịch chiết hải tảo có tác dụng ức chế ung th trênđộng vật thực nghiệm, tỷ lệ kéo dài sự sống đạt 30,6% Tăng hoạt độ SOD

(Superoxide dismutase) hoạt tính và giảm hàm lợng lipoprotein ở máu [28],

Liang Q và cs [47] đánh giá tác dụng ức chế sự tăng sinh tế bào bạchcầu tuỷ xơng HL-60 của Polysaccharide chiết suất từ Hải tảo cho thấy chúngcó khả năng ức chế sự tăng sinh tuỳ thuộc vào liều lợng và thời gian Sau khitiêm 24, 36, 48 và 72 giờ, các polysaccharide chiết suất từ Hải tảo có tác dụngức chế dòng tế bào HL-60 với IC50 of 390, 362, 402 and 421 mg/l Chất này

cũng gây đứt gãy DNA với liều 300 mg/l và 500 mg/l Nghiên cứu trên kínhhiển vi điện tử các tác giả kết luận rằng Hải tảo có tác dụng kháng u, làm chếttế bào theo chơng trình và gây hiệu quả ức chế ở giai đoạn phân chia tế bàoG2/M.

Ji Y.B và cs [43] nghiên cứu hoạt tính kháng u của Hải tảo thấypolysaccharide chiết suất từ Hải tảo có tác dụng ức chế sự phân chia tế bào ởgiai đoạn G0/G1 Các tác giả kết luận tác dụng kháng u của Hải tảo thông quasự chết theo chơng trình gắn liền với sự tăng nồng độ ion calci trong nội bào.

+ Tác dụng giảm mỡ máu: thực nghiệm trên thỏ cho thấy dịch chiết tiêm Hảitảo với hàm lợng 5-10 mg/kg có tác dụng làm giảm mỡ máu, giảm vữa xơđộng mạch và làm tăng kích thớc của lách [66].

+ Tác dụng hạ huyết áp: với liều 0,75g/kg thể trọng, hải tảo có tác dụng hạhuyết áp ở chó và thỏ Thực nghiệm trên tim thỏ cô lập cho thấy hải tảo cótác dụng làm giảm hng phấn, nhng đối với cơ trơn thì không thấy có tácdụng này [28].

+ Tác dụng bảo vệ chức năng thận: tiêm dịch chiết hải tảo vào phúc mạcchuột thực nghiệm đã bị cắt 5/6 thận sau 2 tháng, liên tục trong ba tuầnthấy Hải tảo có tác dụng bảo vệ chức năng thận trong suy thận giai đoạnđầu [28].

+ Tác dụng khác: kháng độc tố độc thịt, ức chế một số loại nấm và vi khuẩn,kích thích hệ tạo máu, bảo vệ niêm mạc đờng tiêu hóa

- Tính vị quy kinh: vị khổ, hàm, tính hàn Vào kinh phế, tỳ, thận.- Công dụng: nhuyễn kiên, tiêu đàm, lợi thuỷ, tiết nhiệt.

- Chủ trị: Loa lịch, anh lựu, tích tụ, thuỷ thũng, cớc khí, sng đau tinh hoàn - Liều dùng: sắc uống 6-12g/ngày

Thờng dùng với côn bố, không nên dùng với cam thảo.

- ứng dụng lâm sàng:

+ Bớu giáp đơn thuần: Hải tảo kết hợp với Côn bố điều trị bớu giáp đơnthuần nh trong bài Hải tảo côn bố thang, Thông trở tiêu trệ định thốngthang.

+ Ung th: bài Hải tảo hồ ngọc thang (Hải tảo, Côn bố… [1], [2], [17].) điều trị ung th vú,ung th cổ tử cung, ung th phổi đạt hiệu quả nhất định

Bài Nhị trùng côn hải thang (Ngô công, Toàn yết, Hải tảo, Côn bố, ơng quy… [1], [2], [17].) điều trị ung th cổ tử cung

Đ-Bài Tân trng diễn gia giảm (Côn bố, Hải tảo và 30 vị thuốc khác) điềutrị ung th phổi.

+ Một số ứng dụng khác: điều trị rối loạn lipid máu, thiểu năng tuần hoànnão, bảo vệ niêm mạc đờng tiêu hoa bị tổn thơng do xạ trị

1.4.2- Côn bố.

Côn bố (Laminaria japonica Aresch, Laminariaceae) còn gọi là Nga

tr-ởng thái, Hải đới, Bồn bố

Côn bố mọc ở vùng biển Đông Việt Nam Mùa thu hoạch vào mùa hạ vàmùa thu Dùng toàn bộ cây đã rửa sạch phơi hay sấy khô của cây Hải đới họCôn bố hoặc cây Nga trởng thái họ Sí tảo hoặc có khi dùng cây Quần đới thái[25], [28].

ảnh 1.2: Côn bố (Laminaria japonica Aresch).

- Thành phần hoá học: bao gồm các acid amin, vitamine, mannitol,

polysaccharide, laminarin, laminine, alginic acid (32%), histamin, các yếu tốvi lợng nh iod (0,27- 0,72%), calci (1,06%) và một số chất hữu cơ khác

Các nghiên cứu còn cho thấy ở Côn bố có nhiều acid béo phân cực, có lẽtác dụng này đợc sử dụng để điều trị chứng tăng mỡ máu.

- Tác dụng dợc lý:

+ Tác dụng kháng ung th: Côn bố có tác dụng ức chế sự phát triển ung thtrên động vật thực nghiệm

Gây ung th thực nghiệm trên chuột nhắt trắng rồi tiêm tinh chất Côn bốvào phúc mạc chuột liên tục trong 14 ngày, hiệu quả ức chế sự phát triểncủa khối u là 35% Đồng thời, trọng lợng lách của chuột cũng tăng lên.+ Tăng cờng miễn dịch: tăng khả năng thực bào của đại thực bào Tăng hoạt

tính tế bào NK của lách Tăng khả năng sản xuất IL-1 (Interleukin-1).

Kích thích chuyển hoá tế bào lympho ở ổ bụng Khôi phục khả năng miễndịch của cơ thể sau khi dùng thuốc ức chế miễn dịch.

+ Tác dụng chống đông máu: ức chế hình thành cục máu đông.+ Giảm mỡ máu, giảm huyết áp

+ Tác dụng khác: chống co thắt phế quản, giảm nhịp tim, giảm đờng huyết.

- Tính vị qui kinh: vị hàm, tính hàn Vào kinh tỳ, vị, can, thận.- Công dụng: tiêu đàm, nhuyễn kiên, lợi thuỷ tiêu thũng

- Chủ trị: trị loa lịch anh lịch, thuỷ thũng, sng đau tinh hoàn, cớc khí.- Liều dùng: sắc uống 6 - 12g/ngày.

Thờng dùng với Hải tảo.

- ứng dụng lâm sàng:

+ Điều trị ung th: bài “Hải tảo ngọc hồ thang” đợc ứng dụng rộng rãi điều trịung th Thành phần chủ yếu là Côn bố và Hải tảo có tác dụng điều trị loalịch (lao hạch), ung th tuyến vú, tuyến giáp trạng, ung th hạch… [1], [2], [17] [25],[28], [41].

+ Điều trị cờng tuyến giáp: bài “Hải tảo tiêu anh thang” điều trị bớu cổ đạthiệu quả >90%.

+ Một số bệnh khác: thành phần polysacharid có trong Côn bố có tác dụnglàm giảm mỡ máu, giảm huyết áp, chống vữa xơ động mạch, bảo vệ niêmmạc, chống xuất huyết dạ dày ứng dụng Côn bố điều trị đục thủy tinh thểcó hiệu quả 80,7% [25], [28], [41].

1.4.3- Các nghiên cứu về Salamin.

Viên nang Salamin của Viện Y học Cổ truyền Quân đội đợc sản xuất từCôn bố và Hải tảo do khoa Dợc, Viện Y học cổ truyền Quân đội bào chế dớidạng viên nang, hàm lợng 0,5g Thuốc đã đợc nghiên cứu thực nghiệm trênđộng vật và trên ngời [16], [21], [22], [28].

Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của Salamin tại Viện Kiểm nghiệm - BộY tế cho thấy không xác định đợc liều gây chết 50% động vật thí nghiệm(LD50) của thuốc vì không tìm đợc liều gây chết chuột mặc dù đã cho chuộtuống tới mức liều rất cao 18g/kg trọng lợng (tơng đơng 18 lần liều dùng trênngời, nếu nhân hệ số 10) - liều tối đa có thể uống đợc theo dõi trong 72 giờkhông thấy chuột chết, mọi chuột đều ăn uống, hoạt động bình thờng [21],[22].

Qua nghiên cứu độc tính bán trờng diễn trên thỏ cho thấy với liều 1g/kgthỏ/24giờ (tơng đơng 2,5 lần liều dự kiến trên ngời) thuốc không làm biến đổicác chỉ số huyết học và các chức năng gan thận của động vật thực nghiệm.Các bè gan cấu trúc bình thờng, không thấy thoái hoá tế bào gan Cấu trúc ốngthận và cầu thận bình thờng, không thấy thoái hoá biểu mô lợp của ống thận[22].

Các nghiên cứu di truyền tế bào cũng đã chứng minh Salamin với liều 4g/kg thể trọng chuột/24giờ (tơng đơng 4 lần liều lâm sàng) không làm biến đổinhiễm sắc thể dòng tinh cũng nh tuỷ xơng của chuột thí nghiệm [21], [22].

Nghiên cứu khả năng gây độc tế bào của Salamin trên in vitro thấy thuốcSalamin dơng tính với cả ba dòng tế bào: ung th biểu mô, ung th gan và ungth màng tim ngời [22].

Nghiên cứu tác dụng hạn chế sự phát triển ung th Sarcom180 trên môhình u báng thực nghiệm (in vivo) ở chuột cho thấy với liều 20mg/kg và40mg/kg Salamin đã làm giảm thể tích khối u, mật độ tế bào ung th trong dịchbáng giảm Thời gian sống trung bình của chuột mang ung th Sarcom180 tănglên 3,83 ngày Số nốt di căn ung th trên bề mặt gan lách và các cơ quan lách,hạch, tuyến ức giảm So với nhóm chứng sự biến đổi này có ý nghĩa thống kê.Ngoài ra, nghiên cứu còn cho thấy Salamin có tác dụng kích thích hệ thốngmiễn dịch chống u và làm giảm tác dụng xấu của ung th lên hệ thống tiêu hoácủa chuột [3], [19].

Nghiên cứu của Vũ Tam Lân [24] trên bệnh nhân ung th vú đã đợc phẫuthuật và tiến hành xạ trị uống Salamin cho thấy các chỉ số TCD8, hemoglobinvà protein toàn phần biến đổi rõ rệt và có ý nghĩa thống kê so với nhómchứng Đồng thời các chỉ số hoá sinh đánh giá chức năng gan, thận vẫn tronggiới hạn bình thờng Tác giả kết luận Salamin có tác dụng bảo vệ cơ thể dớitác dụng của TX.

Tóm lại, UTPQ là bệnh ác tính, gặp ở nam giới nhiều hơn so với nữgiới UTPQ thuộc chứng phế nham theo lý luận của YHCT Đối với UTPQgiai đoạn muộn, đặc biệt là UTPQ không phải tế bào nhỏ việc điều trị chủyếu bằng TX Khi điều trị bằng TX, cơ thể vừa bị ảnh hởng của khối ungth, vừa bị ảnh hởng của TX nên suy giảm nhiều chức năng khác nhau Dovậy, cần phải tiến hành hỗ trợ điều trị (Supportive therapy) YHCT cónhiều loại thuốc khác nhau có thể hỗ trợ điều trị (Supportive therapy) ungth khi tiến hành hoá trị liệu và xạ trị Trong đó có Hải tảo và Côn bố, đâylà cơ sở để hình thành thuốc Salamin.

CHƯƠNG 2:

CHấT LIệU, ĐốI TƯợNG Và PHƯƠNG PHáP NGHIÊN CứU2.1- CHấT LIệU NGHIÊN CứU.

Thuốc Salamin đợc bào chế dới dạng viên nang 0,5g.- Thành phần:

+ Hải tảo (Sargassum fusiforme): 2 g (tơng ứng 0,225g cao khô).

+ Côn bố (Laminaria Japonica Aresch): 2g (tơng ứng 0,225g cao khô).

- Liều sử dụng: mỗi ngày 10 viên chia làm hai lần.

2.2- ĐốI TƯợNG NGHIÊN CứU.

Gồm 60 bệnh nhân UTPQ không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIa, IIIbđang đợc điều trị bằng tia xạ tại bệnh viện K

* Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân tình nguyện tham gia nghiên cứu.

- Đợc chẩn đoán xác định UTPQ trên giải phẫu bệnh lý: tìm thấy tế bào ungth phế quản ở đờm, hoặc mảnh sinh thiết qua nội soi hay phẫu thuật.

- Đợc chẩn đoán giai đoạn IIIa, IIIb theo TNM của UICC (Hiệp hội quốc tếchống ung th - 1997) [17].

- Bệnh nhân đợc điều trị bằng tia xạ.- Tuân thủ quy trình điều trị.

* Tiêu chuẩn loại trừ:

Loại khỏi nhóm nghiên cứu các bệnh nhân có một trong các tiêu chuẩn sau: - Bệnh nhân UTPQ không phải tế bào nhỏ giai đoạn I, II, IV.

- Bệnh nhân UTPQ loại tế bào nhỏ.

- Viêm gan tiến triển, suy chức năng gan, thận.

- Không tuân thủ quy trình điều trị, không làm đủ xét nghiệm.

2.3- PHƯƠNG PHáP NGHIÊN CứU.2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Theo phơng pháp tiến cứu lâm sàng, mở, so sánh trớc sau và đối chứngvới nhóm không dùng thuốc: 60 bệnh nhân UTPQ đợc chia ngẫu nhiên làm 2nhóm, mỗi nhóm 30 bệnh nhân.

- Nhóm nghiên cứu: điều trị tia xạ kết hợp với uống thuốc Salamin trong 30

ngày Mỗi ngày uống 10 viên chia 2 lần.+ Lần 1: uống thuốc trớc khi chiếu xạ.+ Lần 2: uống thuốc sau khi ăn chiều.

- Nhóm đối chứng: điều trị tia xạ và không đợc uống thuốc Salamin.

2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu

Các bệnh nhân đợc theo dõi theo một mẫu bệnh án thống nhất.

- Đặc điểm bệnh nhân:

+ Đặc điểm tuổi, giới.

+ Tiền sử nghiện thuốc, đặc điểm nghề nghiệp, thời gian mắc bệnh.+ Giai đoạn bệnh theo TNM.

+ Chiều cao, cân nặng, chỉ số BMI.+ Đặc điểm YHCT.

- Các chỉ số huyết học: số lợng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hematocrit, hàm

lợng hemoglobin, tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính, lympho

- Các chỉ số hóa sinh máu: hoạt độ GOT (U/l), GPT (U/l), hàm lợng ure

(mmol/l), creatinin (mol/l), glucose (mmol/l) và protein toàn phần (g/l)

- Số lợng các tế bào TCD4, TCD8, TCD3 và tỷ lệ TCD4/TCD8; TCD3/TCD8;TCD4/TCD3.

2.3.3- Phơng pháp xác định đặc điểm lâm sàng theo y học hiện đại và yhọc cổ truyền.

2.3.3.1- Phơng pháp xác định đặc điểm lâm sàng theo y học hiện đại.

* Chiều cao đứng: đợc đo bằng thớc đo chiều cao của Trung Quốc đơn vị tính

là centimet (cm) Đối tợng đợc đo đứng thẳng, bốn điểm: chẩm (đầu), vai,mông và hai gót chân tiếp xúc với mặt phẳng đứng của thớc đo (khi đo haichân chụm lại, không đi giầy, dép).

* Trọng lợng cơ thể:đợc xác định bằng cân y học của Nhật Bản Đơn vị tính là

kilogam (kg) Tất cả các đối tợng đều đợc cân vào buổi sáng ở t thế đứng(khi cân không đi giầy, dép).

* Chỉ số BMI (Body Mass Index) đợc tính dựa vào tỷ số giữa cân nặng và bình

phơng chiều cao theo công thức:

BMI = Cân nặng ( kg )/[Chiều cao (m)]2.

Phân loại chỉ số BMI theo Tổ chức Y tế thế giới (1985) nh sau:- Loại quá gầy : có BMI nhỏ hơn 16.

- Loại gầy : có BMI từ 16,1 đến 18.- Loại hơi gầy : có BMI từ 18,1 đến 20.- Loại bình thờng : có BMI từ 20,1 đến 25.- Loại béo : có BMI từ 25,1 đến 30.- Loại quá béo : có BMI trên 30.

* Chẩn đoán giai đoạn:

Chẩn đoán giai đoạn IIIa, IIIb theo TNM của UICC (Hiệp hội quốc tếchống ung th - 1997) [17].

- Giai đoạn IIIA: T1N2M0; T2N2M0; T3N0M0; T3N1M0; T3N2M0 - Giai đoạn IIIB: T1N3M0, T2N3M0, T3N3M0, T4 và bất cứ N, M0.Trong đó:

+ T3: Khối u có bất kỳ kích thớc nào nhng đã xâm lấn tới một bộ phận sau:thành ngực, cơ hoành, trung thất, màng tim, hoặc khối u ở phế quản chínhcách carena dới 2 cm, nhng cha xâm lấn vào carena, hoặc phối hợp với xẹpphổi hay tắc nghẽn toàn bộ phổi.

+ T4: Khối u ở mọi kích thớc, đã xâm lấn một bộ phận sau: trung thất, tim,mạch máu lớn, phế quản gốc, thực quản, xơng đốt sống, carena hoặc khốiu đã gây tràn dịch màng phổi.

- N: Hạch vùng.

+ N1: Di căn hạch ngoại vi hoặc rốn phổi cùng bên, kể cả do lan toả tiếp cậntrực tiếp.

+ N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch cạnh carena.

+ N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch vùng cơthang cùng hoặc đối bên hay hạch thợng đòn.

- M: Di căn xa M0: Cha di căn xa.

2.3.3.2- Phơng pháp xác định đặc điểm lâm sàng y học cổ truyền.

* Phơng pháp khám: thông qua tứ chẩn: vọng (nhìn), văn (nghe, ngửi), vấn

(hỏi) và thiết (sờ, nắn, xem mạch)

* Quy nạp các hội chứng bệnh theo bát cơng: biểu, lý, hàn, nhiệt, h, thực và

Tứ chẩn

Ngời gầy, sắc mặt đỏ,lỡi đỏ rêu mỏng vàng

Tiếngnói nhỏ.

Đờm ít hoặc đờm trắngdính hoặc đờm có máu.

Mồm lỡi khô Sốtchiều, mồ hôi trộm.

Mạchhoạt sác.

Khíâm h

Ngời gầy, sắc mặt táinhợt, chất lỡi đỏ.

Tiếngnói nhỏ,

ho nhỏ

ít đờm, đờm lỏng nhớt.Mệt mỏi a nằm Mồm

Mạch tếnhợc.

ứ trệ

Ngời gầy, giãn tĩnhmạch thành ngực Môi

lỡi tím có nốt ứ huyết,rêu lỡi mỏng vàng.

Tiếngnói nhỏ,

ho nhỏ

Khó thở, ngực sờn đautức, váng đầu, ho đờmkhó khạc, đờm có dính

2.3.4- Phơng pháp chiếu xạ Cobalt- 60

* Liều lợng:

- Xạ trị triệt căn: sự phân bố liều lợng vào các bia khác nhau.+ Vào khối u và hạch rốn phổi: 65 Gy.

+ Vào hạch trung thất: 55 Gy.

+ Vào hạch thợng đòn 40Gy và 55Gy nếu có xâm lấn

+ Liều tia vào tủy sống không đợc vợt quá 40- 45Gy, cố gắng bảo vệ tối đatổ chức phổi lành, làm sao để đạt dới 20Gy trong 10 buổi tia; tim và màngtim không đợc vợt quá 35- 40Gy.

- Xạ trị hậu phẫu: liều lợng ít hơn, tùy thuộc vào mức độ phẫu thuật.+ Vào nền u 60 Gy và hạch trung thất 55Gy.

+ Vào hạch thợng đòn 40Gy.

* Trờng chiếu:

- Thờng sử dụng trờng chiếu trớc- sau và trờng chiếu chếch Bệnh nhân đợcđặt theo t thế nằm ngửa, hai tay duỗi thẳng theo thân mình, gối dới gáy.- Phần còn lại sử dụng trờng chiếu bên Khi đó bệnh nhân đợc để nằm ngửa,

hai tay giơ lên cao gối dới đầu.

Chiếu xạ Cobalt- 60 theo liệu trình điều trị của bệnh viện K.

2.3.5- Phơng pháp xác định các chỉ tiêu huyết học.

Bệnh nhân đợc lấy máu tĩnh mạch bằng xilanh 1ml, vào buổi sáng, trớckhi ăn, chống đông bằng citrat 3,8% Các mẫu máu đợc bảo quản ở nhiệt độ4oC và đợc xét nghiệm ngay trên huyết học tự động tại khoa Xét nghiệm, bệnhviện K.

Các chỉ số huyết học đợc xét nghiệm trớc và sau 30 ngày điều trị.

2.3.6- Phơng pháp xác định các chỉ tiêu hóa sinh máu.

Bệnh nhân đợc lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng, trớc khi ăn Sau đó lytâm tách lấy huyết thanh Các kỹ thuật định lợng đợc tiến hành trên máy xétnghiệm hóa sinh tự động Hitachi 705 và 902 của Nhật Bản với kit của hãng

Boehringer Mannheim và đợc thực hiện tại Khoa Hóa sinh, bệnh viện K, HàNội

Các chỉ số hóa sinh máu đợc xét nghiệm trớc và sau 30 ngày điều trị.

2.3.7- Phơng pháp xác định một số chỉ tiêu miễn dịch.

Xét nghiệm số lợng các tế bào TCD4, TCD8, TCD3 và tỷ lệTCD4/TCD8; TCD8/TCD3; TCD4/TCD3 đợc thực hiện trên máy FACS count(Mỹ) tại Labo Y sinh học trờng Đại học Y Hà Nội.

- Nguyên lý: dựa trên nguyên lý miễn dịch huỳnh quang trực tiếp Các tế bào

TCD4, TCD8, TCD3 sau khi ủ với kháng thể anti-CD4, anti-CD8, anti-CD3đã gắn huỳnh quang với các màu tơng ứng, đợc đi qua một kim phun cựcnhỏ, dới tác dụng của chùm tia laser, các tế bào đã phát sáng Các detectornhận biết, đếm và xử lý để cho kết quả.

- Các sinh phẩm: gồm thuốc thử, các control, chất dừng phản ứng, nớc rửa đều

do hãng Becton - Dickinson (Mỹ) sản xuất Kết quả đợc đọc trên máy FACScount (Mỹ)

- Để đảm bảo độ chính xác của xét nghiệm, trớc khi cho kết quả, máy thực hiệnquy trình tự kiểm tra đối với mẫu xét nghiệm bằng cách so sánh số lợng TCD3ở hai ống Nếu sự khác biệt <4% thì máy sẽ cho in kết quả Nếu sự khác biệt>4% máy sẽ hủy kết quả, báo lỗi kỹ thuật và yêu cầu xét nghiệm lại

Các chỉ số miễn dịch đợc xét nghiệm trớc và sau 30 ngày điều trị.

Giá trị bình thờng:

- TCD4: 729  208 tế bào/ml - TCD8: 546  180 tế bào/ml- TCD3: 1397  368 tế bào/ml - TCD4/TCD8: 1,44  0,48- TCD4/TCD3: 0,52  0,07 - TCD8/TCD3: 0,39  0,09

Hình 2.1 Mô hình nghiên cứu tổng quát.

- Các chỉ số huyết học: HC, BC, TC, Hb, Hct.

- Các chỉ số hóa sinh: GOT, GPT, ure, creatinin, glucose, protein- Các chỉ số miễn dịch: TCD4, TCD8, TCD3; TCD4/TCD8; TCD8/TCD3; TCD4/TCD3

Nhóm nghiên

cứu(n= 30)

Uống Salamin

30 ngày

Nhóm đối chứng

(n= 30)

Không uống Salamin 30 ngày

So sánh sau 30 ngày

ảnh h ởng đến các chỉ số huyết học, hóa sinh.ảnh h ởng đến các chỉ số miễn dịch.

Kết quả nghiên cứu các đặc điểm chung của bệnh nhân UTPQ đợc trìnhbày trên các bảng 3.1 - 3.5

Bảng 3.1 Phân bố tuổi của các bệnh nhân ung th phế quản.

Qua nghiên cứu thấy tuổi trung bình của các bệnh nhân UTPQ là 55,95 8,59 (ít nhất là 31 tuổi và nhiều nhất là 70 tuổi) Phần lớn các bệnh nhân ởlứa tuổi 51- 60 tuổi (36,7%) và 61- 70 tuổi (33,3%).

Lứa tuổi trung bình của nhóm điều trị TX đợc hỗ trợ bằng Salamin(54,67  9,73 tuổi) không khác biệt so với nhóm điều trị TX đơn thuần (57,23 7,22 tuổi), (p>0,05)

Tỷ lệ (%)

Tuổi

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi của các bệnh nhân ung th phế quản.

Bảng 3.2 Giới tính của các bệnh nhân ung th phế quản.

Bảng 3.3 Thời gian mắc bệnh.

Thời gian(tháng)

Thời gian mắc bệnh trung bình của các bệnh nhân là 4,67  3,91 tháng.Đa số bệnh nhân có thời gian mắc bệnh <6 tháng (85,0%) Thời gian mắcbệnh của nhóm điều trị TX đơn thuần (4,33  2,70 tháng) không khác biệt sovới nhóm điều trị TX đợc hỗ trợ bằng Salamin (5,00  4,86 tháng), p>0,05.