Thuốc giảm đau và hạ sốtTriệu chứng ĐauĐau là phản ứng của cơ thể, là cơ chế bảo vệ cơ thể và khi đó các đầu dây thần kinh cảm giác bị kích thích bởi các tác nhân: hoá học, vật lý, cơ học ... Khi đó cơ thể sẽ giải phóng ra các chất như histamine, chất P, các dẫn xuất kinin (bradykinin, kallidin ...) các chất chuyển hoá khác ... Đau thụ cảm – là phản xạ của cơ thể đối với các kích thích dẫn đến tổn thương mô không đáng kể và có tác dụng cảnh báo, bảo vệ khỏi các tổn thương nghiêm trọng hơn. Đau do viêm – phản ứng đau do tổn thương, do nhiễm trùng, phẫu thuật, … cơ thể sản sinh ra các chất kích thích đau như các prostagladin, các monoamine, ATP, … Đau do thần kinh – các dây thần kinh, hệ thần kinh bị tổn thương. Đau là triệu chứng cần thiết để người bệnh và bác sĩ chuẩn đoán. Khi đau nhiều sẽ gây khó chịu, choáng và do đó thuốc giảm đau là không thể thiếu. Thuốc giảm đau chia làm 2 loại chính: Thuốc giảm đau họ opioid (loại morphin) Thuốc giảm đau chống viêm, hạ sốt (không gây nghiện) Thuốc giảm đau họ opioid (dạng morphin)Đặc điểm chung Gây nghiện Tác dụng trực tiếp và chọn lọc lên hệ TKTW, làm giảm hoặc mất cảm giác đau. Có tác dụng gây ngủ, cảm giác sảng khoái, dễ chịu do đó gây nên tình trạng lệ thuộc vào thuốc – gây nghiện. Phát triển thuốc thông qua đơn giản hóa cấu trúcNguyên lý BekketCasyNguyên lý BekketCasyPhân loạiCác hợp chất Opiat – là các dẫn xuất có cấu chúc tương tự morphin – có khung morphinan. Các hợp chất opioid – là các chất tổng hợp, bán tổng hợp có tác dụng giống morphin hoặc tương tác được với các thụ cảm quan (receptor) của morphin. Ngoài ra, nếu theo cấu trúc hoá học thì có thể phân loại: Thuốc giảm đau gây nghiện có công thức của piperidine Thuốc giảm đau gây nghiện với công thức phenanthrene. Thuốc giảm đau gây nghiện là dẫn xuất papaverine. Pentapeptid nội sinh (còn gọi là enkephaline); là những tác nhân đồng vận (agonists) bioreceptor của morphine. Động vật có vú có sản sinh morphine nội sinh endogenous morphine endorphine: Các hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc thực vật và tổng hợp khác – những chất ngoại sinh đối với cơ thể người. Kháng chất của morphinKhi bị ngộ độc morphine người ta sử dụng kháng chất của nó là nalophine. Hai hoạt chất này chỉ khác nhau duy nhất bởi nhóm thế tại vị trí nguyên tử nitơ. Nalophine loại bỏ tất cả các tác dụng của morphine – sự sảng khoái bệnh lý (ảo giác), cảm giác buồn nôn, đau đầu – và phục hồi lại sự hoạt đồng bình thường của hệ hô hấp. Nó cũng có tác dụng giảm đau nhẹ. Kháng chất của morphine mạnh nhất là naloxone (18). Khi thế nhóm allyl tại vị trí nitơ của hoạt chất này bằng nhóm dimethylallyl (nalmexon, 19) hoặc bằng nhóm cyclopropylmethyl (naltrexon, 20) sẽ thu được những hoạt chất thể hiện hoạt tính vừa đồng vận vừa kháng chất (agonistantagonist). Chúng được sử dụng như chất giải độc và như các chất giảm đau. Cơ chế hoạt động của kháng chấtCác kháng chất của morphin có sự tranh chấp với morphin ở receptor. Có ái lực mạnh với thụ thể của morphin nhưng lại có hiệu lực yếu hoặc không có hiệu lực. Cũng có những hoạt chất vừa có hoạt tính của morphin vừa có tác dụng kháng morphin mạnh (nalorphin). Cơ chế hoạt động của Morphin Morphin có tác dụng chọn lọc đối với tế bào thần kinh TƯ, ức chế vỏ não. Gây ức chế trung tâm đau, hô hấp, ho và kích thích co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim ... Receptor của morphin –chia là các loại (muy), (delta), (kappa), (sigma). Tác dụng giảm đau Trực tiếp lên hệ TKTWMorphin làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, Giảm các phản xạ đáp ứng với cảm giác đau do kết hợp với các receptor và . Ức chế tất cả các nút thần kinh trên con đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ TKTW. Tác dụng giảm đau của morphin được tăng cường khi dùng cùng với thuốc an thần kinh, và morphin làm tăng tác dụng của thuốc tê. Quen thuốcTrong điều kiện bình thường các opioid nội sinh (pentapeptide nội sinh) – enkaphaline – TyrGlyGlyPheMet hoặc TyrGlyGlyPheLeu. Các peptid này không ổn định và thời gian giáng hoá nhanh, nên không gây quen. Morphin và các dẫn chất tác dụng với receptor xong thì không bị phân huỷ ngay, và khi dùng lặp đi lặp lại, receptor se giảm dần đáp ứng và do đó phải dùng liều cao hơn để tạo được tác dụng như cũ. Khi dùng liều cao, enzym adenylcyclase bị ức chế mạnh và lượng AMP giảm nhiều, cơ thể phản ứng lại bằng cách tăng lượng enzym, tăng tổng hợp AMP và gây ra trạng thái nghiện (thiếu hụt morphin nội sinh nên phải lệ thuộc và morphin ngoại sinh).
Thuốc giảm đau hạ sốt Triệu chứng Đau Đau phản ứng thể, chế bảo vệ thể đầu dây thần kinh cảm giác bị kích thích tác nhân: hố học, vật lý, học Khi thể giải phóng chất histamine, chất P, dẫn xuất kinin (bradykinin, kallidin ) chất chuyển hoá khác Đau thụ cảm – phản xạ thể kích thích dẫn đến tổn thương mơ khơng đáng kể có tác dụng cảnh báo, bảo vệ khỏi tổn thương nghiêm trọng Đau viêm – phản ứng đau tổn thương, nhiễm trùng, phẫu thuật, … thể sản sinh chất kích thích đau prostagladin, monoamine, ATP, … Đau thần kinh – dây thần kinh, hệ thần kinh bị tổn thương Đau triệu chứng cần thiết để người bệnh bác sĩ chuẩn đốn Khi đau nhiều gây khó chịu, chống thuốc giảm đau khơng thể thiếu Thuốc giảm đau chia làm loại chính: ◦ Thuốc giảm đau họ opioid (loại morphin) ◦ Thuốc giảm đau chống viêm, hạ sốt (không gây nghiện) Thuốc giảm đau họ opioid (dạng morphin) Đặc điểm chung ◦ Gây nghiện ◦ Tác dụng trực tiếp chọn lọc lên hệ TKTW, làm giảm cảm giác đau Có tác dụng gây ngủ, cảm giác sảng khoái, dễ chịu gây nên tình trạng lệ thuộc vào thuốc – gây nghiện Phát triển thuốc thông qua đơn giản hóa cấu trúc Đơn giản hóa cấu trúc quy tắc biến đổi cấu trúc morphine nguyên lý mơ phân tử; hóa học lập thể tinh hợp chất họ morphine cấu trúc bioreceptor tương ứng Nguyên lý Bekket-Casy Thuốc giảm đau gây nghiện tiềm (dạng opiate) (tương tác với receptor morphine) cấu trúc chúng cần phải có: 1) 2) 3) nguyên tử carbon bậc bốn; có nhân thơm gắn với nguyên tử cacbon này; nguyên tử nitơ bậc ba nằm cách nguyên tử carbon bậc bốn nói hai nguyên tử carbon có lai hóa sp Thuốc giảm đau họ piperidine phát triển từ pethidine Thuốc giảm đau họ piperidine phát triển từ pethidine Phân loại Các hợp chất Opiat – dẫn xuất có cấu chúc tương tự morphin – có khung morphinan Các hợp chất opioid – chất tổng hợp, bán tổng hợp có tác dụng giống morphin tương tác với thụ cảm quan (receptor) morphin Ngoài ra, theo cấu trúc hố học phân loại: ◦ ◦ ◦ Thuốc giảm đau gây nghiện có cơng thức piperidine Thuốc giảm đau gây nghiện với công thức phenanthrene Thuốc giảm đau gây nghiện dẫn xuất papaverine Tác dụng giảm đau - Trực tiếp lên hệ TKTW Morphin làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, Giảm phản xạ đáp ứng với cảm giác đau kết hợp với receptor µ κ Ức chế tất nút thần kinh đường dẫn truyền cảm giác đau hệ TKTW Tác dụng giảm đau morphin tăng cường dùng với thuốc an thần kinh, morphin làm tăng tác dụng thuốc tê Quen thuốc Trong điều kiện bình thường opioid nội sinh (pentapeptide nội sinh) – enkaphaline – Tyr-Gly-Gly-Phe-Met TyrGly-Gly-Phe-Leu Các peptid khơng ổn định thời gian giáng hố nhanh, nên không gây quen Morphin dẫn chất tác dụng với receptor xong khơng bị phân huỷ ngay, dùng lặp lặp lại, receptor se giảm dần đáp ứng phải dùng liều cao để tạo tác dụng cũ Khi dùng liều cao, enzym adenylcyclase bị ức chế mạnh lượng AMP giảm nhiều, thể phản ứng lại cách tăng lượng enzym, tăng tổng hợp AMP gây trạng thái nghiện (thiếu hụt morphin nội sinh nên phải lệ thuộc morphin ngoại sinh) Tác dụng khác Gây ngủ, giảm hoạt động tinh thần, tri giác Gây sảng khối, làm lo lắng, bồn chồn, căng thẳng đau, cảm giác đói Tác dụng lên trung tâm hơ hấp hành tuỷ (ức chế) – giảm biên độ tần số hơ hấp, gây ngừng thở Có tác dụng ức chế trung tâm ho Morphin dẫn chất qua hàng rào máu não hàng rào thai nên cấm dùng cho phụ nữ có thai Hậu Do có hai hậu dùng morphin ngoại sinh lâu: Giảm đáp ứng receptor với morphin; Cơ thể giảm sản xuất pentapeptide Khi dừng ngưng thuốc, receptor quen với nồng độ thuốc cao, pentapeptid nội sinh không đáp ứng khơng ức chế hình thành chất trung gian, nên xuất hiện tượng kịch thích bất thường người nghiện Các biểu nặng sau 36 – 72h ngừng thuốc sau – tuần Tỷ lệ c-GMPv/c-AMP bị đảo lộn, dẫn tới rối loạn lâm sàng Cai nghiện Dùng thuốc loại morphin Methadon (và dẫn xuất) Các thuốc đối kháng morphin Các liệu pháp khác Methadon – thuốc gây nghiện, có tác dụng làm giảm triệu chứng lệ thuộc thèm heroin, cải thiện sức khỏe người nghiên Sau đó, giai đoạn cai thuốc methadon Thuốc giảm đau – hạ sốt – chống viêm Các thuốc có đặc điểm khác cơng thức hóa học (có thể thấy nhiều phần sách đề cập đến) dẫn xuất salicylate, pyrazolone, alinine, indol … Tất thuốc đề có tác dụng hạ sốt giảm đau, (trừ dẫn xuất aniline – paracetamol – khơng có tác dụng chống viêm) cịn có thêm tác dụng chống viêm, chống thấp khớp đơng vón tiểu cầu (do chúng cịn gọi tên: thuốc chống viêm không steroid) Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng thuốc chống viêm không steroid ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), làm giảm tổng hợp prostaglandin (PG) – chất trung gian hóa học ngoại vi làm tăng kéo dài đáp ứng viêm mô sau tổn thương, gây sốt, đau (còn gọi thuốc giảm đau ngoại vi) PG – nhóm axit béo thể hoạt tính q trình viêm, đau tác dụng khác (*) Ngồi ra, cịn có thêm số chế tranh chấp chất enzyme với chất trung gian hóa học viêm; làm bền vững màng lysosom ngăn cản giải phóng enzyme phân giải ức chế trình viêm Đau Giải phóng hợp chất Acid vết thương phospholipid màng tế bào Arachidonic COX Prostaglandin Tác dụng giảm đau ◦ Tất thuốc chống viêm có tác dụng giảm đau, tỷ lệ liều chống viêm/liều giảm đau khác Đối với hầu hết thuốc tỷ lệ > = 2; nghĩa liều có tác dụng chống viêm cần phải gấp đôi liều giảm đau ◦ Tác dụng giảm đau có với triệu chứng nhẹ khu trú, hiệu với chứng đau viêm (viêm khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau …) ◦ Khác với morphin, thuốc khơng có tác dụng với đau nội tạng, khơng gây ngủ, khơng gây khoan khối khơng gây nghiện; làm giảm đau mạnh morphin trường hợp đau sau mổ (do mổ có gây viêm) Tác dụng hạ sốt ◦ Do thuốc không tác dụng trực tiếp đến nguyên nhân gây sốt nên có tác dụng điều trị triệu chứng, sau ◦ thải trừ bị sốt trở lại Chỉ hạ nhiệt người sốt, không tác dụng người thường Tác nhân gây sốt ngoại lai Cơ thể Tăng nhiệt (tăng hô hấp, chuyển hóa); Kích thích Hoạt hóa Tăng tổng chất gây sốt enzyme hợp PG Thuốc Thuốc chống chống viêm viêm có có tác tác dụng dụng ức ức chế chế enzyme enzyme tổng tổng hợp hợp PG, PG, tăng tăng thải thải nhiệt nhiệt (ra (ra mồ mồ hôi), hôi), lập lập lại lại cân cân bằng nhiệt nhiệt độ độ làm giảm trình nhiệt Thuốc giảm đau dẫn xuất acid salicylic Natri salicylat, methylsalicylat, salicylamid, aspirine … Dẫn xuất aniline Acetanilid, phenacetin, paracetamol … Dẫn xuất pyrazolon Antipyrin, pyramidon, analgin, phenylbutazon … Dẫn xuất indol Indomethacin, sulindac, etodolac … Dẫn xuất arylacetic Diclofenac, ketorolac … Các hoạt chất khác ... chống thuốc giảm đau khơng thể thiếu Thuốc giảm đau chia làm loại chính: ◦ Thuốc giảm đau họ opioid (loại morphin) ◦ Thuốc giảm đau chống viêm, hạ sốt (không gây nghiện) Thuốc giảm đau họ opioid... chất kích thích đau prostagladin, monoamine, ATP, … Đau thần kinh – dây thần kinh, hệ thần kinh bị tổn thương Đau triệu chứng cần thiết để người bệnh bác sĩ chuẩn đốn Khi đau nhiều gây khó... liều giảm đau ◦ Tác dụng giảm đau có với triệu chứng nhẹ khu trú, hiệu với chứng đau viêm (viêm khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau …) ◦ Khác với morphin, thuốc khơng có tác dụng với đau nội