Thuốc tác dụng lên hệ thần kinhThuốc ngủ và thuốc an thần Hiểu biết về các loại thuốc ngủ và thuốc an thần phổ biến. Cấu trúc, tính chất và đặc điểm tác dụng của một số thuốc phổ biến (dưới dạng bảng). Phương pháp điều chếtổng hợp một số thuốc điển hình (dưới dạng phụ lục và có trình bày tổng quát). Các đường đưa thuốc vào cơ thể và cơ chế tác dụng của thuốc. Các tác dụng phụ và độc tính của thuốc (xem tài liệu). Thuốc ngủ và thuốc an thầnDùng trong điều trị chứng mất ngủ, lo lắng, căng thẳng do rối loạn thần kinh trung ương. Thuốc an thần, thuốc ngủ tác dụng tại khu lưới trung não và nhân xám trung ương Thuốc ngủ ức chế hệ TKTW tạo ra giấc ngủ gần với giấc ngủ sinh lý. Các nhóm thuốc ngủ: Alcol Các dẫn xuất barbituric Các dẫn xuất dioxopiperidine (phát triển từ nc thuốc barbiturate) Các dẫn xuất benzodiazepine Giấc ngủ là quan trọng và là nhu cầu của cơ thể. Khi tác dụng lên hệ TKTW, trong liều lượng cho phép, thuốc ngủ sẽ tạo ra giấc ngủ như bình thường (sinh lý). Khi dùng liều thấp hơn, sẽ có tác dụng an thần còn với liều cao (quá liều) có thể dây ngộ độc, mê hoặc tử vong. Nhóm thuốc alcol Ethanol – có nhiều ứng dụng thực tiễn: dung môi pha thuốc, sát trùng, kích thích tiêu hóa,… tác dụng gây ngủ. Các alcol mạch thẳng với số C < 12 có tác dụng gây ngủ. Khi xuất hiện mạch nhánh: alcol bậc 3 > alcol bậc 2 > alcol bậc 1. Tuy nhiên, với người sử dụng etylic sẽ xuất có các biểu hiện tùy theo nồng độ rượu trong máu, cụ thể: Thuốc ngủ nhóm dioxopiperidineNhóm chất có công thức chung 2,4dioxopipridine 2,6dioxopiperidine Được phát triển trong quá trình nghiên cứu tổng hợp các thuốc barbiturate. Methyprylon có tác dụng gây ngủ tương đương với phenobarbital (thuốc ngủ loại barbiturat và có tác dụng bền), nhưng độc tính kém hơn 2 lần. Từ 15 – 60 phút sau khi dùng thuốc sẽ chìm vào giấc ngủ. Glutethimide có tác dụng giống như amobarbital, nhưng gây quen thuốc và gây nghiệ khi sử dụng thời gian dài. Phương pháp tổng hợp một số dẫn xuất dioxopiperidine Sự liên quan chặt chẽ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học, đặc biệt các đồng phân bất đối của cùng một chất có khả năng có các tác dụng sinh học khác nhau. Nghiên cứu và phát triển thuốc luôn tồn tại các rủi ro nhất định. Sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể người có thể khác với các kết quả nghiên cứu về chuyển hóa sinh học khi thử nghiệm ở cấp độ tế bào hoặc trên cơ thể động vật. Cơ thể người và động vật luôn có sự khác biệt về một số loại enxyme, cơ chế chuyển hóa, … Chính vì vậy phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình phát triển thử nghiệm loại thuốc mới. Thử nghiệm trên đối tượng tình nguyện, kiểm soát, phân tích, nghiên cứu các chỉ số sinh hóa, ảnh hưởng độ tuổi, giới tính, thời gian dùng thuốc,… Trong thời gian thai nghén, cần tránh tối đa việc dùng thuốc, đặc biệt trong giai đoạn bào thai hình thành các cơ quan, tổ chức, … Kiểm tra cần thận ảnh hướng tới bào thai của các loại thuốc mới đưa ra thị trường. Lưu ý Sự liên quan chặt chẽ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học, đặc biệt các đồng phân bất đối của cùng một chất có khả năng có các tác dụng sinh học khác nhau. Nghiên cứu và phát triển thuốc luôn tồn tại các rủi ro nhất định. Sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể người có thể khác với các kết quả nghiên cứu về chuyển hóa sinh học khi thử nghiệm ở cấp độ tế bào hoặc trên cơ thể động vật. Cơ thể người và động vật luôn có sự khác biệt về một số loại enxyme, cơ chế chuyển hóa, … Chính vì vậy phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình phát triển thử nghiệm loại thuốc mới. Thử nghiệm trên đối tượng tình nguyện, kiểm soát, phân tích, nghiên cứu các chỉ số sinh hóa, ảnh hưởng độ tuổi, giới tính, thời gian dùng thuốc,… Trong thời gian thai nghén, cần tránh tối đa việc dùng thuốc, đặc biệt trong giai đoạn bào thai hình thành các cơ quan, tổ chức, … Kiểm tra cần thận ảnh hướng tới bào thai của các loại thuốc mới đưa ra thị trường. Phân loại theo cấu tạo hóa họcCó bốn nhóm: là dẫn chất của benzodiazepine (được dùng nhiều do ít gây quen thuốc và ít có tác dụng phụ); của acid barbituric (các barbiturate); các thuốc kháng histamine; các dạng thuốc khác Hiện nay, phổ biến nhất, có nhu cầu nhiều nhất là các thuốc an thần thứ yếu – nhóm benzodiazepine. Ví dụ: tổng doanh thu của 03 loại thuốc an thần phổ biến diazepam, alprazopam và lorazepam vào khoảng 1 tỷ USDnăm. Thuốc an thần chia làm 2 loại chính: thuốc an thần chủ yếu (thuốc liệt thần) và thuốc an thần thứ yếu (thuốc gây ngủ khi lo lắng) Phân loại theo tác dụng bán thải (Tbt)Loại có tác dụng cực ngắn, thời gian bán thải < 3 giờ: triazolam,... Loại có tác dụng ngắn, Tbt từ 3 – 6 giờ: zopiclon, zolpidem ... Loại có tác dụng trung bình: Tbt từ 6 – 24 giờ: temazepam, estazolam ... Loại có tác dụng dài:Tbt> 24 giờ: flurazepam, diazepam...
Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh Thuốc ngủ thuốc an thần Thuốc ngủ thuốc an thần Hiểu biết loại thuốc ngủ thuốc an thần phổ biến Cấu trúc, tính chất đặc điểm tác dụng số thuốc phổ biến (dưới dạng bảng) Phương pháp điều chế/tổng hợp số thuốc điển hình (dưới dạng phụ lục có trình bày tổng quát) Các đường đưa thuốc vào thể chế tác dụng thuốc Các tác dụng phụ độc tính thuốc (xem tài liệu) Thuốc ngủ thuốc an thần Dùng điều trị chứng ngủ, lo lắng, căng thẳng rối loạn thần kinh trung ương Thuốc an thần, thuốc ngủ tác dụng khu lưới trung não nhân xám trung ương Thuốc ngủ ức chế hệ TKTW tạo giấc ngủ gần với giấc ngủ sinh lý An thần Ngủ Mê Chết (liều thấp) (liều vừa) (liều cao) (liều cao/ngộ độc) Các nhóm thuốc ngủ: - Alcol - Các dẫn xuất barbituric - Các dẫn xuất dioxopiperidine (phát triển từ n/c thuốc barbiturate) - Các dẫn xuất benzodiazepine Giấc ngủ quan trọng nhu cầu thể Khi tác dụng lên hệ TKTW, liều lượng cho phép, thuốc ngủ tạo giấc ngủ bình thường (sinh lý) Khi dùng liều thấp hơn, có tác dụng an thần cịn với liều cao (quá liều) dây ngộ độc, mê tử vong Nhóm thuốc alcol ◦ Ethanol – có nhiều ứng dụng thực tiễn: dung mơi pha thuốc, sát trùng, kích thích tiêu hóa,… tác dụng gây ngủ ◦ Các alcol mạch thẳng với số C < 12 có tác dụng gây ngủ Khi xuất mạch nhánh: alcol bậc > alcol bậc > alcol bậc ◦ Tuy nhiên, với người sử dụng etylic xuất có biểu tùy theo nồng độ rượu máu, cụ thể: Nồng độ máu (%) Biểu ~ 0.08 Sảng khoái, tâm lý thay đổi, khơng kiểm sốt trung tâm, khoa chân múa tay ~ 0.2 Đi đứng lảo đảo, không tự chủ hành động, giảm cảm giác đau (say) ~ 0.3 Rối loạn phản xạ, loạng choạng, tâm thần nhầm lẫn ~ 0.4 Mất tri giác, nguy hiểm tính mạng ~ 0.5 Liệt trung tâm hơ hấp, tuần hồn, ức chế hành não Thuốc ngủ nhóm dioxopiperidine Nhóm chất có cơng thức chung ◦ 2,4-dioxopipridine ◦ 2,6-dioxopiperidine Được phát triển trình nghiên cứu tổng hợp thuốc barbiturate -Methyprylon có tác dụng gây ngủ tương đương với phenobarbital (thuốc ngủ loại barbiturat có tác dụng bền), độc tính lần Từ 15 – 60 phút sau dùng thuốc chìm vào giấc ngủ -Glutethimide có tác dụng giống amobarbital, gây quen thuốc gây nghiệ sử dụng thời gian dài Phương pháp tổng hợp số dẫn xuất dioxopiperidine Thalidomide Năm 1957, Chemie Grunenthal, Đức, đăng ký quyền Thalidomide – thuốc độc, bán chạy với 70 loại biệt dược: Contergan, Neurosedyn, Patosediv, … an thần gây ngủ không cần đơn bác sĩ – liếu 100mg/viên Năm 1961, Lenz, Đức phát liên quan phát triển khơng bình thướng trẻ sơ sinh bà mẹ mang thai có sử dụng thuốc thalidomide Trong vịng gần năm, châu Âu – hệ trẻ em thalidomid (hơn 12000 trẻ)thiếu tay chân loại thuốc bán không cần đơn Nghiên cứu kỹ hơn, thuốc có ảnh hưởng tới trẻ thời gian từ – tuần tuổi, dù với liều 100mg Lưu ý Sự liên quan chặt chẽ cấu trúc hoạt tính sinh học, đặc biệt đồng phân bất đối chất có khả có tác dụng sinh học khác Nghiên cứu phát triển thuốc tồn rủi ro định Sự chuyển hóa thuốc thể người khác với kết nghiên cứu chuyển hóa sinh học thử nghiệm cấp độ tế bào thể động vật Cơ thể người động vật ln có khác biệt số loại enxyme, chế chuyển hóa, … Chính phải tn thủ nghiêm ngặt quy trình phát triển - thử nghiệm loại thuốc Thử nghiệm đối tượng tình nguyện, kiểm sốt, phân tích, nghiên cứu số sinh hóa, ảnh hưởng độ tuổi, giới tính, thời gian dùng thuốc,… Trong thời gian thai nghén, cần tránh tối đa việc dùng thuốc, đặc biệt giai đoạn bào thai hình thành quan, tổ chức, … Kiểm tra cần thận ảnh hướng tới bào thai loại thuốc đưa thị trường Dẫn xuất Dẫn xuất Dẫn xuất barbiturat dioxopiperine benzodiazepine Thuốc ngủ thuốc an thần Phân loại theo cấu tạo hóa học Có bốn nhóm: ◦ dẫn chất benzodiazepine (được dùng nhiều gây quen thuốc có tác dụng phụ); ◦ acid barbituric (các barbiturate); ◦ thuốc kháng histamine; ◦ dạng thuốc khác Hiện nay, phổ biến nhất, có nhu cầu nhiều thuốc an thần thứ yếu – nhóm benzodiazepine Ví dụ: tổng doanh thu 03 loại thuốc an thần phổ biến diazepam, alprazopam lorazepam vào khoảng tỷ USD/năm Thuốc ngủ thuốc an thần Thuốc an thần chia làm loại chính: thuốc an thần chủ yếu (thuốc liệt thần) thuốc an thần thứ yếu (thuốc gây ngủ lo lắng) Các thuốc an thần chủ yếu -Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, -Giảm thân nhiệt hạ huyết áp (tác dụng ức chế thần kinh thực vật) -Có thể gây hội chứng Parkinson -Khi dung liều cao, không gây ngủ mang đến trạng thái mơ màng (nhóm thuốc phenothiazine, đề cập phần thuốc điều trị tâm thần hưng cảm) Các thuốc an thần thứ yếu -Tác dụng an thần nhẹ (sedative), giảm cảnh giác, lo lắng chậm vận động -Tác dụng an thần giảm phản ứng xúc cảm thái quá, giảm căng thẳng (anxiolytic effects) -Chỉ có tác dụng gây ngủ, bệnh lý gây ngủ liên quan đến lo âu, bồn chồn -Ít có ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật thuốc an thần chủ yếu -Chống co giật Giãn cơ, giảm trương lực (nhóm thuốc benzodiazepine) Phân loại theo tác dụng bán thải (Tbt) ◦ Loại có tác dụng trung bình: Tbt từ – 24 giờ: temazepam, estazolam N O N N N OH N Cl N Cl Temazepam (N) Estazolam Loại có tác dụng dài:Tbt> 24 giờ: flurazepam, diazepam Cl O N N N Cl N F Diazepam N O Flurazepam Nhóm thuốc dẫn chất benzodiazepine Thuốc gây ngủ: estazolam, flurazepam, temazepam, quazepam, Thuốc an thần: diazepam (seduxen), alprazolam, lorazepam, clorazepat kali, clodiazepoxid … N N (1Z,4Z)-3H-benzo[e][1,4]diazepine Chuyển hóa diazepam Nghiên cứu phân lập chất chuyển hóa diazepam góp phần tạo hoạt chất an thần hữu hiệu Cơ chế tác dụng ◦ Hấp thụ hoàn toàn qua hệ tiêu hoá nồng độ tối đa máu từ 30 phút đến Dễ dàng qua hàng rào máu não – nồng độ dịch não tuỷ máu Qua hàng rào thai •Tại nơron có receptor benzodiazepine, khơng có benzodiazepine thể receptor benzodiazepine bị protein nội sinh chiếm giữ cản trở GABA khơng liên kết với receptor nơron – kênh Cl- bị đóng lại Khi có mặt benzodiazepine, protein nội sịnh bị loại benzodiazepine tương tác với receptor nó, điều làm GABA tương tác trở lại với receptor GABA làm mở kênh Cl-, ion Cl- vào tế bào gây tượng ưu cực hoá Receptor benzodiazepine tồn tại hệ thống lưới, vỏ não, vùng hành não, vùng cá ngựa, tuỷ sống Như vậy: Benzodiazepine có tác dụng làm tăng dán tiếp nồng độ Cl- thơng qua kết hợp tăng hoạt tính với GABA GABA – chất trung gian hóa học có tác dụng gây ức chế dẫn truyền thần kinh, giảm kích thích thần kinh Đặc điểm cấu tạo chung Nghiên cứu hoạt tính sinh học nhóm hoạt chất 1,4-benzodiazepin cho phép kết luận, biểu hiện tác dụng an thần chỉ đặc trưng cho những 5-aryl-1,4-benzodiazepin mà cấu tạo chúng có chứa những thành yếu tố sau: 1)có nhân thơm vị trí C-5 (tăng hoạt tính); 2)có ngun tố halogen nhóm nitro vị trí C-7 (nhóm hút điện tử làm tăng hoạt tính); 3)nhóm oxo, imine nhóm alkyllamine bậc hai vị trí C-2; 4)có liên kết đơi N4 – C5 5)Vòng “C” – ben zen Tổng hợp dẫn xuất 1,4-benzodiazepin Nhóm thuốc dẫn chất acid barbituric (các barbiturate) Là dẫn xuất acid barbituric với nhóm vị trí C5 :amobarbital, pentobarbital, mephobarbital… O HN NH O R1 O HN O O O R2 HN O NH HN O O Amobarbital Mephobarbital O 3N 3NH Me O Pentobarbital O Đặc điểm cấu tạo Khi xuất nhóm (R1 R2) vị trí C5 mức độ khuếch tán thuốc não tăng lên, hoạt tính gây ngủ tăng lên Sự xuất nhóm aryl có khả chống co giật, xuất nhóm hoạt tính gây ngủ Thay nguyên tử Oxy vị trí C2 (bằng S, Ona …) thu hoạt tính gây mê nhanh, thời gian tác dụng ngắn Sự xuất nhóm methyl/ethyl vị trí Nitơ cho dẫn xuất ức chế thần kinh trung ương mạnh, thời gian tác dụng ngắn Nếu xuất hai nhóm tác dụng gây co giật Tác dụng ức chế TKTW mạnh nhóm dẫn xuất HydroCacbon khơng no O HN O R1 3NH R2 O Cơ chế tác dụng Các dẫn xuất barbiturat ức chế TKTW, tạo giấc ngủ gần giống giấc ngủ sinh lý, giấc ngủ đến nhanh Tại hệ lưới não ,các barbiturat ức chế chức hệ lưới, ngăn cản xung thần kinh qua trục hệ lưới – vỏ não cách làm tăng thời lượng mở kênh Cl-, ion Cl- tiến vào tế bào thần kinh làm phân cực hoá (ưu cực hố), có tác dụng ức chế xinap GABA Ức chế trung khu hô hấp hành não nên barbiturat có tác dụng làm giảm cường độ tần số nhịp thở, giảm nhu cầu oxy não, gây nhịp thở Cheyne-Stokes Liều cao – gây mê – tác dụng ức chế tuỷ sống, làm giảm phản xạ đa xinap giảm áp lực dịch não tuỷ dùng liều cao Thuốc có tính gây nghiện Tổng hợp Barbiturate Ví dụ điển hình phụ thuộc cấu trúc hoạt tính sinh học Phenolbarbital – tác dụng gây ngủ, tác dụng phụ chống động kinh Benzonal – tác dụng chống co giật, khơng có tác dụng gây ngủ Thuốc pentobarbital – An thần, gây ngủ OEt EtO O + H2N NH2 NaO O O N Na/C2H5OH HCl C3H7 N ONa O C3H7 O HN O NH O Nhóm thuốc kháng histamine (thế hệ I) Diphenhydramine, Hydroxyzine Các histamin (H) hợp chất hố học quan trọng có vai trị phản ứng viêm dị ứng, có chức dẫn truyền thần kinh Có dạng receptor H – H1 – H4 Tại phần trước xinap có thụ thể quan (receptor) H3 – có mặt tận nơron thần kinh trung ương H kích thích thần kinh ngoại biên gây đau, ngứa; kích thích thần kinh trung ương gây ngủ (làm tỉnh táo), giảm thân nhiệt (tác dụng thông qua receptor H1, H3 Loại Vị trí Chức H1 histamine receptor Cơ trơn, nội mơ mô thần kinh trung ương … Co thắt trơn, co thắt phế quản, gây giãn mạch, gây đau, ngứa, mề đay, viêm mũi dị ứng … H2 histamine receptor Cơ trơn, dày … Gây giãn mạch kích thích tiết dày H3 histamine receptor Giảm sản sinh chất dẫn truyền xung Thần kinh trung ương thần kinh ngoại động thần kinh: histamine, acetylcholine, biên … norepinephrine, serotonin H4 histamine receptor Tủy xương, ruột, tuyến ức, lách … Diphenhydramine Thuốc kháng histamine thụ thể H1gây cảm giác buồn ngủ: qua hàng rào máu não và ức chế hoạt động thụ thể H1 TKTW Dạng đối kháng cạnh tranh với histamine Có tác dụng ức chế tái hấp thu neurotramsmitter serotonin thuốc chống trầm cảm (fluoxetine) Phong bế kênh Natri tế bào có tác dụng gây tê cục N Br K2CO3 O N + HO Diphenhydramine Có tác dụng an thần mạnh, chống nôn, ngủ gà, giảm phản xạ Các dạng thuốc khác Thuốc ngủ: chloral hydrate, ethchlorvynol, methyprylon, zolpidem … H CCl3 HO OH chloral hydrate HN N Me N HO Ethchlorvynol Cl O O Me Me Methyprylon O Zolpidem N Thuốc an thần: buspirone, diphenhydramine, hydroxyzine, meprobamate, propranolol, atenolol ... khoảng tỷ USD/năm Thuốc ngủ thuốc an thần Thuốc an thần chia làm loại chính: thuốc an thần chủ yếu (thuốc liệt thần) thuốc an thần thứ yếu (thuốc gây ngủ lo lắng) Các thuốc an thần chủ yếu -Gây... thuốc vào thể chế tác dụng thuốc Các tác dụng phụ độc tính thuốc (xem tài liệu) Thuốc ngủ thuốc an thần Dùng điều trị chứng ngủ, lo lắng, căng thẳng rối loạn thần kinh trung ương Thuốc an. . .Thuốc ngủ thuốc an thần Hiểu biết loại thuốc ngủ thuốc an thần phổ biến Cấu trúc, tính chất đặc điểm tác dụng số thuốc phổ biến (dưới dạng bảng) Phương pháp điều chế/tổng hợp số thuốc