Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thuốc ngủ và thuốc an thần (bài 1)

Thuốc ngủ và thuốc an thần Hiểu biết về các loại thuốc ngủ và thuốc an thần phổ biến. Cấu trúc, tính chất và đặc điểm tác dụng của một số thuốc phổ biến (dưới dạng bảng). Phương pháp điều chếtổng hợp một số thuốc điển hình (dưới dạng phụ lục và có trình bày tổng quát). Các đường đưa thuốc vào cơ thể và cơ chế tác dụng của thuốc. Các tác dụng phụ và độc tính của thuốc (xem tài liệu). Dùng trong điều trị chứng mất ngủ, lo lắng, căng thẳng do rối loạn thần kinh trung ương Chia làm 2 loại là thuốc an thần chủ yếu và thuốc an thần thứ yếu Giấc ngủ là quan trọng và là nhu cầu của cơ thể. Khi tác dụng lên hệ TKTW, trong liều lượng cho phép, thuốc ngủ sẽ tạo ra giấc ngủ như bình thường (sinh lý). Khi dùng liều thấp hơn, sẽ có tác dụng an thần còn với liều cao (quá liều) có thể dây ngộ độc, mê hoặc tử vong. Với các thuốc an thần chủ yếu Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, Giảm thân nhiệt và hạ huyết áp (tác dụng ức chế thần kinh thực vật) Có thể gây ra hội chứng Parkinson Khi dung liều cao, không gây ngủ chỉ mang đến trạng thái mơ màng. Với các thuốc an thần thứ yếu (thuốc gây ngủ khi lo lắng) Tác dụng an thần nhẹ (sedative), giảm cảnh giác, lo lắng và chậm các sự vận động. Tác dụng an thần giảm các phản ứng xúc cảm thái quá, giảm căng thẳng (anxiolytic effects). Chỉ có tác dụng gây ngủ, khi bệnh lý gây ngủ liên quan đến sự lo âu, bồn chồn. Ít có ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật như thuốc an thần chủ yếu. Chống co giật. Giãn cơ, giảm trương lực Phân loại theo cấu tạo hóa họcCó bốn nhóm: là dẫn chất của benzodiazepine (được dùng nhiều do ít gây quen thuốc và ít có tác dụng phụ); của acid barbituric (các barbiturate); các thuốc kháng histamine; các dạng thuốc khác Phân loại theo tác dụng bán thải (Tbt)Loại có tác dụng cực ngắn, thời gian bán thải < 3 giờ: triazolam,... Loại có tác dụng ngắn, Tbt từ 3 – 6 giờ: zopiclon, zolpidem ... Loại có tác dụng trung bình: Tbt từ 6 – 24 giờ: temazepam, estazolam ... Loại có tác dụng dài:Tbt> 24 giờ: flurazepam, diazepam... Nhóm thuốc là dẫn chất của benzodiazepineThuốc gây ngủ: estazolam, flurazepam, temazepam, quazepam, Thuốc an thần: diazepam, alprazolam, lorazepam, clorazepat kali, clodiazepoxid … Cơ chế tác dụng  Hấp thụ hoàn toàn qua hệ tiêu hoá và nồng độ tối đa trong máu từ 30 phút đến 8 giờ. Dễ dàng qua hàng rào máu não – nồng độ trong dịch não tuỷ và trong máu như nhau. Qua được hàng rào nhau thai. Tại nơron có receptor của benzodiazepine, khi không có benzodiazepine trong cơ thể thì các receptor của benzodiazepine bị một protein nội sinh chiếm giữ và cản trở GABA không liên kết được với receptor của nó trên nơron – do đó kênh Cl bị đóng lại. Khi có mặt benzodiazepine, protein nội sịnh bị loại ra và benzodiazepine tương tác với receptor của nó, điều này làm GABA có thể tương tác trở lại được với receptor GABA và làm mở kênh Cl, ion Cl đi vào tế bào và gây hiện tượng ưu cực hoá. Receptor của benzodiazepine tồn tại tại hệ thống lưới, vỏ não, vùng hành não, vùng cá ngựa, tuỷ sống. Như vậy: Benzodiazepine có tác dụng làm tăng dán tiếp nồng độ Cl thông qua kết hợp hoạt động với GABA. Đặc điểm cấu tạo chungNghiên cứu hoạt tính sinh học của những nhóm hoạt chất benzodiazepin cho phép chúng ta kết luận, biểu hiện của tác dụng an thần chỉ đặc trưng cho những benzodiazepin mà trong cấu tạo của chúng có chứa những thành yếu tố sau: có nhân thơm ở vị trí C5; có nguyên tố halogen hoặc nhóm nitro ở vị trí C7; nhóm oxo hoặc nhóm thế alkyllamine bậc hai ở vị trí C2; có liên kết đôi tại N4 – C5. Nghiên cứu hoạt tính sinh học của những nhóm hoạt chất benzodiazepin cho phép chúng ta kết luận, biểu hiện của tác dụng an thần chỉ đặc trưng cho những benzodiazepin mà trong cấu tạo của chúng có chứa những thành yếu tố sau: có nhân thơm ở vị trí C5; có nguyên tố halogen hoặc nhóm nitro ở vị trí C7; nhóm oxo hoặc nhóm thế alkyllamine bậc hai ở vị trí C2; có liên kết đôi tại N4 – C5.

Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh Thuốc ngủ thuốc an thần Thuốc ngủ thuốc an thần • Hiểu biết loại thuốc ngủ thuốc an thần phổ biến • Cấu trúc, tính chất đặc điểm tác dụng số thuốc phổ biến (dưới dạng bảng) • Phương pháp điều chế/tổng hợp số thuốc điển hình (dưới dạng phụ lục có trình bày tổng quát) • Các đường đưa thuốc vào thể chế tác dụng thuốc • Các tác dụng phụ độc tính thuốc (xem tài liệu) Thuốc ngủ thuốc an thần • Dùng điều trị chứng ngủ, lo lắng, căng thẳng rối loạn thần kinh trung ương • Chia làm loại thuốc an thần chủ yếu thuốc an thần thứ yếu Giấc ngủ quan trọng nhu cầu thể Khi tác dụng lên hệ TKTW, liều lượng cho phép, thuốc ngủ tạo giấc ngủ bình thường (sinh lý) Khi dùng liều thấp hơn, có tác dụng an thần cịn với liều cao (quá liều) dây ngộ độc, mê tử vong Thuốc ngủ thuốc an thần • Với thuốc an thần chủ yếu – Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, – Giảm thân nhiệt hạ huyết áp (tác dụng ức chế thần kinh thực vật) – Có thể gây hội chứng Parkinson – Khi dung liều cao, không gây ngủ mang đến trạng thái mơ màng Thuốc ngủ thuốc an thần • Với thuốc an thần thứ yếu (thuốc gây ngủ lo lắng) – Tác dụng an thần nhẹ (sedative), giảm cảnh giác, lo lắng chậm vận động – Tác dụng an thần giảm phản ứng xúc cảm thái quá, giảm căng thẳng (anxiolytic effects) – Chỉ có tác dụng gây ngủ, bệnh lý gây ngủ liên quan đến lo âu, bồn chồn – Ít có ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật thuốc an thần chủ yếu – Chống co giật – Giãn cơ, giảm trương lực Phân loại theo cấu tạo hóa học • Có bốn nhóm: – dẫn chất benzodiazepine (được dùng nhiều gây quen thuốc có tác dụng phụ); – acid barbituric (các barbiturate); – thuốc kháng histamine; – dạng thuốc khác Phân loại theo tác dụng bán thải (T bt) Me – Loại có tác dụng cực ngắn, thời gian bán thải < giờ: triazolam, Me N N N N N N Cl N Cl Cl F Triazolam Midazolam O N Loại có tác dụng ngắn, Tbt từ – giờ: zopiclon, zolpidem N N N Cl N N O O Zopiclone N N CH3 O Zolpidem N Phân loại theo tác dụng bán thải (T bt) – Loại có tác dụng trung bình: Tbt từ – 24 giờ: temazepam, estazolam N O N N N OH N Cl N Cl T e m a ze p a m (N ) Estazolam Loại có tác dụng dài:Tbt> 24 giờ: flurazepam, diazepam Cl O N N N Cl N F Diazepam N O Flurazepam Nhóm thuốc dẫn chất benzodiazepine • Thuốc gây ngủ: estazolam, flurazepam, temazepam, quazepam, • Thuốc an thần: diazepam, alprazolam, lorazepam, clorazepat kali, clodiazepoxid … N N (1Z,4Z)-3H-benzo[e][1,4]diazepine Cơ chế tác dụng   – Hấp thụ hồn tồn qua hệ tiêu hố nồng độ tối đa máu từ 30 phút đến Dễ dàng qua hàng rào máu não – nồng độ dịch não tuỷ máu Qua hàng rào thai • Tại nơron có receptor benzodiazepine, khơng có benzodiazepine thể receptor benzodiazepine bị protein nội sinh chiếm giữ cản trở GABA không liên kết với receptor nơron – kênh Cl- bị đóng lại Khi có mặt benzodiazepine, protein nội sịnh bị loại benzodiazepine tương tác với receptor nó, điều làm GABA tương tác trở lại với receptor GABA làm mở kênh Cl-, ion Cl- vào tế bào gây tượng ưu cực hoá Receptor benzodiazepine tồn tại hệ thống lưới, vỏ não, vùng hành não, vùng cá ngựa, tuỷ sống Như vậy: Benzodiazepine có tác dụng làm tăng dán tiếp nồng độ Cl - thông qua kết hợp hoạt động với GABA Đặc điểm cấu tạo chung Nghiên cứu hoạt tính sinh học nhóm hoạt chất benzodiazepin cho phép kết luận, biểu hiện tác dụng an thần chỉ đặc trưng cho những benzodiazepin mà cấu tạo chúng có chứa những thành yếu tố sau: 1) có nhân thơm vị trí C-5; 2) có nguyên tố halogen nhóm nitro vị trí C-7; 3) nhóm oxo nhóm alkyllamine bậc hai vị trí C-2; 4) có liên kết đơi N4 – C5 H N Cl NO2 O (-NH-Alkyl) N Nhóm thuốc dẫn chất acid barbituric (các barbiturate) • Là dẫn xuất acid barbituric với nhóm vị trí C5 :amobarbital, pentobarbital, mephobarbital… O HN NH O R1 O HN O O O R2 HN O 3NH HN O O Amobarbital Mephobarbital O 3N 3NH Me O Pentobarbital O Đặc điểm cấu tạo – Khi xuất nhóm (R1 R2) vị trí C5 mức độ khuếch tán thuốc não tăng lên, hoạt tính gây ngủ tăng lên O HN Sự xuất nhóm aryl có khả chống co giật Thay nguyên tử Oxy vị trí C2 (bằng S, Ona …) thu hoạt tính gây mê nhanh, thời gian tác dụng ngắn O R1 3NH R2 Sự xuất nhóm methyl vị trí Nitơ cho dẫn xuất ức chế thần kinh trung ương mạnh, thời gian tác dụng ngắn Tác dụng ức chế TKTW mạnh nhóm dẫn xuất HydroCacbon O Cơ chế tác dụng Các dẫn xuất barbiturat ức chế TKTW, tạo giấc ngủ gần giống giấc ngủ sinh lý, giấc ngủ đến nhanh Tại hệ lưới não ,các barbiturat ức chế chức hệ lưới, ngăn cản xung thần kinh qua trục hệ lưới – vỏ não cách làm tăng thời lượng mở kênh Cl-, ion Cl- tiến vào tế bào thần kinh làm phân cực hố (ưu cực hố), có tác dụng ức chế xinap GABA Ức chế trung khu hơ hấp hành não nên barbiturat có tác dụng làm giảm cường độ tần số nhịp thở, giảm nhu cầu oxy não, gây nhịp thở Cheyne-Stokes Liều cao – gây mê – tác dụng ức chế tuỷ sống, làm giảm phản xạ đa xinap giảm áp lực dịch não tuỷ dùng liều cao Tổng hợp Barbiturate vi du điên hinh vê phu thuôc giưa câu truc và hoạt tính sinh học Thuốc pentobarbital – An thần, gây ngủ OEt EtO O + H2N NH2 NaO O O N Na/C2H5OH HCl C3H7 N ONa O C3H7 O HN O NH O Nhóm thuốc kháng histamine • • • Diphenhydramine, Doxylamine, Hydroxyzine Các histamin (H) hợp chất hố học quan trọng có vai trị phản ứng viêm dị ứng, có chức dẫn truyền thần kinh Có dạng receptor H Tại phần trước xinap có thụ thể quan (receptor) H3 – có mặt nút tận nơron thần kinh trung ương H (sự giải phóng) kích thích thần kinh ngoại biên gây đau, ngứa; kích thích thần kinh trung ương gây ngủ (làm tỉnh táo), giảm thân nhiệt Loại Vị trí Chức H1 histamine receptor Cơ trơn, nội mô mô thần kinh trung ương … Co thắt trơn, co thắt phế quản, gây giãn mạch, gây đau, ngứa, mề đay, viêm mũi dị ứng … H2 histamine receptor Cơ trơn, dày … Gây giãn mạch kích thích tiết dày H3 histamine receptor Giảm sản sinh chất dẫn truyền xung Thần kinh trung ương thần kinh ngoại động thần kinh: histamine, acetylcholine, biên … norepinephrine, serotonin H4 histamine receptor Tủy xương, ruột, tuyến ức, lách … Diphenhydramine  Thuốc kháng histamine thụ thể H1gây cảm giác buồn ngủ: qua hàng rào máu não và ức chế hoạt động thụ thể H1 TKTW  Dạng đối kháng cạnh tranh với histamine Có tác dụng ức chế tái hấp thu neurotramsmitter serotonin  thuốc chống trầm cảm (fluoxetine) Phong bế kênh Natri tế bào có tác dụng gây tê cục N Br O K2CO3 + HO Diphenhydramine N Các dạng thuốc khác – Thuốc ngủ: chloral hydrate, ethchlorvynol, methyprylon, zolpidem … H CCl3 HO OH chloral hydrate HN N Me N HO Ethchlorvynol Cl O O Me Me Methyprylon O Zolpidem N  Thuốc an thần: buspirone, diphenhydramine, hydroxyzine, meprobamate, propranolol, atenolol  ... Các đường đưa thuốc vào thể chế tác dụng thuốc • Các tác dụng phụ độc tính thuốc (xem tài liệu) Thuốc ngủ thuốc an thần • Dùng điều trị chứng ngủ, lo lắng, căng thẳng rối loạn thần kinh trung ương... trung ương • Chia làm loại thuốc an thần chủ yếu thuốc an thần thứ yếu Giấc ngủ quan trọng nhu cầu thể Khi tác dụng lên hệ TKTW, liều lượng cho phép, thuốc ngủ tạo giấc ngủ bình thường (sinh lý).. .Thuốc ngủ thuốc an thần • Hiểu biết loại thuốc ngủ thuốc an thần phổ biến • Cấu trúc, tính chất đặc điểm tác dụng số thuốc phổ biến (dưới dạng bảng) • Phương pháp điều chế/tổng hợp số thuốc