THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH Khái niệm Động kinh là hiện tượng rối loạn chức năng não và gây ra các cơn co giật. Động kinh là hội chứng mạn tính và có đặc thù là hiện tượng co giật cơ kéo dài vài phút giâyvài phút (với tần xuất 1200 người ở Mỹ). Nguyên nhân Sự co giật gây ra do cơ đột nhiên nhận được xung quá tải từ các nơron vận động trong não do chúng hoạt động bất thường. Có thể do u não, viêm nhiễm, rối loạn trao đổi chất, ngộ độc rượu, chân thương não, di truyền ... Điện não đồ có rối loạn đặc thù. Hiện tượng Người bệnh sẽ có những phản ứng như: mất ý thức, co giật mạnh, nghe nhìn không đúng sự thật, sùi bọt mép ... Thuốc chữa động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức độ của các cơn động kinh hoặc triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh. Cơ chế tác dụng của thuốc chữa động kinh chưa được biết rõ. Về nguyên tắc, thuốc làm tăng ngưỡng kính thích của các tế bào thần kinh ở vùng gây ra các tác nhân hoặc có chức năng gây ra tác nhân đó; ngăn cản sự lan truyền các xung động bệnh lý gây ra cơn co giật; giảm sự phóng điện, kích thích ở tế bào vùng bị tổn thương. Các mức độ động kinh Động kinh toàn bộ Thể lớn: Gây co giật toàn thân và mất ý thức hoàn toàn Thể nhỏ: Chỉ gây mất trí thoáng qua và thường gặp ở trẻ nhỏ với những cơn rất ngắn (5 – 30 giây) Động kinh cục bộ Thể phức tạp: Suy giảm ý thức Thể đơn thuần: Không có sự suy giảm ý thức Các thuốc dùng điều trị chứng động kinhLà dẫn xuất có chứa cấu trúc nhóm ure, được chia theo cấu tạo gồm: Các thuốc barbiturat: phenobarbital, Dẫn xuất deoxybarbiturat: primidone, Dẫn xuất hydatoin: phenytoine, Dẫn xuất oxazolidindion: carbamazepine, trimethadion, Dẫn xuất succinimid: ethosuximid, Dẫn xuất dibenzoazepine: Dẫn xuất benzodiazepine: diazepam, clonazepam, Các dẫn xuất khác: acid valproic, natri valproat, Các thuốc là dẫn xuất của acid barbituricPhenolbarbital Cơ chế tác dụng của những hoạt chất trên tạm thời vẫn chưa được biết rõ. Có thể chúng kích hoạt chức năng của acid γaminobutyric – một neuromediator tự nhiên với chức năng làm chậm sự lan truyền những xung thần kinh của hệ thần kinh trung ương Có những trường hợp lệ thuộc (physical dependence) sinh lý vào những loại thuốc ngủ thuộc nhóm ureid Thuốc phải được sử dụng đúng cho từng loại thể bệnh và bệnh nhân. Liều dùng thường xuyên và cần được duy trì nồng độ tối ưu của thuốc trong huyết tương và mô não, chỉ khi đó mới loại trừ được các cơn co giật. Không dừng thuốc đột ngột mà phải giảm liều dần dần trước khi ngừng hẳn. Điều trị lâu dài và không thay đổi thuốc đột ngột. Khi thay đổi thuốc phải tăng dần thuốc mới và giảm dần thuốc cũ. Dùng thuốc phối hợp giữa tác dụng ngắt cơn ngay lập tức (các dẫn xuất benzodiazepine) và các thuốc có tác dụng kéo dài (phenytoin). Ban đầu dùng liều nhỏ và sau tăng dần tới liều tối ưu. Thuốc kích thích hệ thần kinh trung ươngThuốc kích thích hệ thần kinh trung ương được phân loại theo các tác dụng chọn lọc. Thuốc không chỉ có tác dụng đối vợi hệ thần kinh trung ương mà còn tác dụng tới các phần khác của hệ thần kinh. Kích thích TKTW nên thuốc có thể được dùng khi mệt mỏi, suy nhược cơ thể, trợ hô hấp, tuần hoàn, hồi sức cấp cứu ... Có tác dụng nghiện như: cocain, amphetamin, methamphatamine ... Thuốc kích thích tác dụng lên tuỷ sống: Tăng các hoạt động cơ vân, các chi và tăng phản xạ. Thuốc kích thích tác dụng lên hành tuỷ: kích thích trung tâm hô hấp, vận mạch (máu khó lưu thông nếu bị rối loạn vận mạch não) Thuốc kích thích tác dụng lên vỏ não: ephedrin, cafein … Thuốc kích thích tâm thần vận động (psychomotor stimulants):methylphenidate, pemoline, dextroamphetamine, amphetamin ... Thuốc điều trị bệnh ParkinsonHội chứng Parkinson được mô tả lần đầu tiên vào năm 1817 – bệnh thường gặp ở người cao tuổi. Bệnh có nhiều nguyên nhân: viêm não, do dùng thuốc (tetrahydropiridine)... Các triệu chứng chính của bệnh là: Run, Cứng đờ, giảm động tác. Một cách giảm triệu chứng của bệnh là cần bổ sung thêm lượng dopamine vàhoặc kết hợp các thuốc kháng cholin (thuốc huỷ phó giao cảm) Năm 1983, 1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridine (ТHP, 93) được phát hiện là có gây ra triệu chứng của bệnh Parkinson. Khi thay thế nhóm methyl ở nitơ bằng các nhóm khác, và cũng như khi kết hợp vào nhân piperidein những nhóm thế khác, đều làm mất hoàn toàn độc tính neurotoxin. Khi đưa các nhóm thế vào vòng benzen thì tính chất neurotoxin thay đổi không đáng kể. Sự xuất hiện nối đôi tại vị trí C4 – C5 là yếu tố quyết định những tính Khi nghiên cứu về bệnh có sự giảm lượng dopamin vì vậy cần bổ sung dopamin. có sự tăng tiết cholin quá mức Các nhóm thuốc: Thuốc cường hệ dopaminergic: thuốc cung cấp dopamine và thuốc ức chế enzyme chuyển hoá dopamine hoặc thuốc ức chế enzyme dopadecarboxylase chuyển hoá levodopa ngoại vi. Thuốc kháng choline: Thuốc khác.
Lê Tuấn Anh Thuốc điều trị rối loạn tâm thần Điều trị rối loạn tâm thần • Thuốc chống trầm cảm (Antidepressants) – Nhóm Tricyclic: amitriptyline, imipramine, desipramine, nortriptyline, doxepin, clomipramine, protriptyline, trimipramine … – Thuốc ức chế enzyme oxy hoá monoamine (MAOIs - monoamine oxidase inhibitors): phenelzine, tranylcypromine, isocarboxazid … – Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs - selective serotonin reuptake inhibitors): fluoxetine, paroxetine, sertraline… – Các thuốc khác: buproprion, trazodone , amoxapine, maprotiline, venlafaxine Thuốc điều trị tâm thần hưng cảm • • • • Thuốc dẫn chất phenothiazine Thuốc dẫn chất thioxanthene Thuốc dẫn xuất butyrophenone Các thuốc khác Thuốc chống trầm cảm (Antidepressants) • Triệu chứng bệnh: Chán nản, hoang tưởng, tự ty, ức chế vận động, tuyệt vọng, khơng cịn niềm tin vào thân tương lai: Cảm xúc bị ức chế, tư bị ức chế, hoạt động bị ức chế • Thuốc có tác dụng kích hoạt làm tăng dẫn truyền thần kinh, khắc phục trầm cảm Nhóm Tricyclic Thuốc ức chế enzyme oxy hoá monoamine (MAOI) Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI) Nguyên nhân Do yếu tố tâm lý: Đây nguyên nhân thường gặp gây trầm cảm Sang chấn tâm lý hay gọi stress đến từ bên ngồi thể mâu thuẫn gia đình, bạn bè, cơng việc Do bệnh TKTW não: Như chấn thương sọ não, viêm não, u não làm giảm ngưỡng chịu đựng stress thể Do sử dụng chất gây nghiện chất tác động tâm thần: Heroin, Amphetamin, rượu, thuốc Nguyên nhân nội sinh: Do rối loạn hoạt động chất dẫn truyền thần kinh não Serotonin, Noradrenalin thường dẫn đến trầm cảm nặng Nhóm Tricyclic N N Amitriptyline N Im ip m in e N NH Desipramine NH Nortriptyline O Cl N N N Clomipramine Doxepin N NH Protriptyline N Trimipramine Dẫn xuất dihydro dibenzo [b,f]-azepin Tất cả chúng có nguyên tử nitơ dị vòng nhóm aminopropyl liên kết với các nhóm khác Sơ đồ tổng hợp dezipramine (1) và lophepramine(3) Phát triển họ thuốc tricyclic • Thay nhân azapin vịng heptan khơng làm tính chất chống suy nhược (antidepressant) (so sánh cấu tạo imipramine amitriptilin): N N Imipramine Do đặc điểm cấu tạo, thuốc tricyclic – hệ liên hợp nên không bền với tác nhân oxy hóa, dễ bị chuyển hóa tác dụng ánh sáng khơng khí Thuốc ức chế enzyme oxy hoá monoamine (MAOIs monoamine oxidase inhibitors) O H N N H NH2 N H Isocarboxazid Phenelzine NH2 H H Tranylcypromine Ức chế enzyme oxy hóa phân hủy monoamine – chất trung gian dẫn truyền xung động thần kinh, làm tăng nồng độ amin khu vực xinap tăng tốc độ dẫn truyền N O Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs - selective serotonin reuptake inhibitors) H N H N O O O H H CF3 Fluoxetine H3C O Paroxetine H H N F H Sertraline Cl Cl fluoxetine (1988), paroxetine (1992), sertraline (1991)… Các thuốc khác buproprion, trazodone, amoxapine, maprotiline, venlafaxine O NH H N Cl Cl Bupropion N N O N Cl Amoxapine N N N N Trazodone O Maprotiline N H Thuốc điều trị tâm thần hưng cảm • Dùng điều trị chứng tăng khí sắc, hoang tưởng, ảo giác … giúp người bệnh trở lại trạng thái cân Thuốc dẫn chất phenothiazine Các thuốc khác: loxapine, clozapine, carbamazepin Thuốc dẫn xuất butyrophenone Thuốc dẫn chất thioxanthene Thuốc dẫn chất phenothiazine S 10 N R2 R1 •Nhân phenothiazine với nhóm vị trí 10 •Chia thành tiểu nhóm theo cấu trúc R 6 S N S Cl N O N Thioridazine H N -R1 dẫn chất chứa nhân piperazine S CH3 N N R1 mạch thẳng 3C với nhóm amin bậc tận CH3 Acetophenazine N CH3 Chlorpromazine S 10 10 10 OH R1 dẫn chất chứa nhân piperidine Thuốc là dẫn xuất butyrophenone Y Công thức chung F Z O HN N O O F Droperidol OH N Haloperidol Cl N O Thuốc dẫn chất thioxanthene S 10 Chlorprothixene N Cl CH3 Các thuốc khác: loxapine, clozapine, carbamazepin CH3 N N N N N N NH2 O N O Carbamazepine NH Clozapine Cl Loxapine Cơ chế tác dụng • Thuốc có khả ức chế chất dẫn truyền xung động thần kinh hệ dopamine Phong tỏa thụ thể quan D2 • Thụ thể D2 05 thụ thể biết đến dopamine thụ thể - mục tiêu thuốc chống loạn thần Thụ thể phát vào năm 1974 tổng hợp vào năm 1988 • Clozapine – thuốc đối vận serotonine – dopamine (SDA – serotonie dopamine antagonist) • Các thuốc có phản ứng ngoại tháp (bình thường có cân hệ dopaminergic hệ cholinergic): Run kiểu Parkinson ; Tâm trạng bồn chồn đứng ngồi không yên ; Loạn trương lực cấp : căng khơng kiểm sốt co thắt, vẹo đầu …; Không ý thức cử động bất thường ... chế tác dụng • Thuốc có khả ức chế chất dẫn truyền xung động thần kinh hệ dopamine Phong tỏa thụ thể quan D2 • Thụ thể D2 05 thụ thể biết đến dopamine thụ thể - mục tiêu thuốc chống loạn thần. .. chịu đựng stress thể Do sử dụng chất gây nghiện chất tác động tâm thần: Heroin, Amphetamin, rượu, thuốc Nguyên nhân nội sinh: Do rối loạn hoạt động chất dẫn truyền thần kinh não Serotonin, Noradrenalin... sertraline… – Các thuốc khác: buproprion, trazodone , amoxapine, maprotiline, venlafaxine Thuốc điều trị tâm thần hưng cảm • • • • Thuốc dẫn chất phenothiazine Thuốc dẫn chất thioxanthene Thuốc dẫn xuất