NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và bộc lộ PRTEIN BRAF v600e BẰNG hóa mô MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIỂU mô NHÚ TUYẾN GIÁP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM DUY ĐẠT 0902149828 NGHI£N CứU ĐặC ĐIểM GIảI PHẫU BệNH Và BộC Lộ PRTEIN BRAF V600E BằNG HóA MÔ MIễN DịCH TRONG UNG THƯ BIểU MÔ NHú TUYếN GIáP LUN VN BC S CHUYấN KHOA II HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NI PHM DUY T NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM GIảI PHẫU BệNH Và BộC Lộ BRAF V600E BằNG HóA MÔ MIễN DịCH TRONG UNG THƯ BIểU MÔ NHú TUYếN GIáP Chuyờn ngành: Giải phẫu bệnh Mã số : 62720105 LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Văn Hưng HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Với giúp đỡ tận tình Thầy, Cơ, sở Khoa, Phịng Nhà trường bệnh viện, gia đình bạn bè suốt thời gian thực luận văn này, bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: - Ban giám hiệu, Phịng đào tạo sau Đại học, Bộ mơn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội - Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho q trình học tập hồn thành luận văn - PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu bệnhTrường Đại học Y Hà Nội- người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ, bảo động viên tơi suốt q trình nghiên cứu hoàn thành luận văn - Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn Hà Nội, Khoa Giải phẫu bệnh nơi công tác tạo điều kiện thời gian cho học - Các Thầy, Cô môn Giải phẫu bệnh- Trường Đại học Y Hà Nội, tập thể kỹ thuật viên Bộ môn giúp đỡ tơi - Cảm ơn gia đình vợ, con, anh em quan tâm, ủng hộ học tập sống Cảm ơn bạn bè đồng nghiệp giúp đỡ, động viên đóng góp ý kiến cho tơi q trình học tập, q trình hồn thành khóa học Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên PHẠM DUY ĐẠT LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Phạm Duy Đạt, học viên lớp Chuyên khoa II khóa 31 - chuyên ngành Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy PGS.TS Nguyễn Văn Hưng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên PHẠM DUY ĐẠT DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN : Acid Deoxyribonucleic AJCC : American Joint Committee on Cancer Hội liên hiệp ung thư Mỹ BRAF : B-type Raf kinase BN : Bệnh nhân CT : Computed tomography- Chụp cắt lớp vi tính FDA : Food and Drug Administration Cục quản lý dược phẩm thực phẩm Mỹ FDG 18 : 18- Fluoro Deoxy Glucose FNA : Fine Needle Aspiration- Chọc hút kim nhỏ FT3 : Free Triiodothyronin FT4 : Free Tretraiodothyronin GĐ : Giai đoạn HMMD : Hóa mô miễn dịch MBH : Mô bệnh học MET : Methylation MRI : Magnetic Resonance Imaging- Chụp cộng hưởng từ MEN : Multi Endocrine Neoplasia- Hội chứng đa u nội tiết NCCN : National Comprehensive Cancer Network Hiệp hội phòng chống ung thư quốc gia Mỹ NST : Nhiễm sắc thể TCYTTG : Tổ chức Y tế giới T3 : Triiodothyronin T4 : Tetraiodothyronin TIRADS : Thyroid Imaging Reporting and Data System TNM : Tumor- Node- Metastasis: U – Hạch- Di xa TRH : Thyrotropin Releasing Hormone Hormon kích thích sinh thyrotropin TSH : Thyroid Stimulating Hormon – Hormon kích thích giáp trạng TKI : Tyrosin Kinase Inhibitor UICC : International Union of Cancer Control Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế UTBMTG : Ung thư biểu mô tuyến giáp WHO : World Health Organization- Tổ chức Y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Phôi thai học, giải phẫu, mô học sinh lý tuyến giáp .3 1.1.1 Phôi thai học .3 1.1.2 Sơ lược giải phẫu tuyến giáp [8] 1.1.3 Mô học tuyến giáp [13] 1.1.4 Sinh lý học: 1.2 Dịch tễ học, nguyên nhân yếu tố nguy ung thư tuyến giáp .6 1.2.1 Dịch tễ học 1.2.2 Một số yếu tố nguy cơ, chế bệnh sinh sinh học phân tử UTBMTG 1.3 Phân loại mô bệnh học 1.3.1 Bảng phân loại UTBMTG WHO năm 2004 [55] 1.3.2 Phân loại mô học u tuyến giáp theo WHO năm 2017 [44] 10 1.3.3 Một số đặc điểm mơ học hình ảnh vi thể biến thể ung thư biểu mô nhú tuyến giáp theo phân loại TCYTTG năm 2017 11 1.4 Hố mơ miễn dịch UTBM tuyến giáp 21 1.4.1 Nguyên lý phương pháp HMMD .21 1.4.2 Dấu ấn miễn dịch BRAF giá trị thực tế .21 1.5 Tình hình nghiên cứu giới Việt Nam .29 1.5.1 Tình hình nghiên cứu giới 29 1.5.2 Tình hình nghiên cứu Việt Nam 31 Chương .32 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32 2.2 Phương pháp nghiên cứu 32 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2.2 Chọn cỡ mẫu 32 2.3 Các biến số số nghiên cứu 33 2.3.1 Đặc điểm chung 33 2.3.2 Khảo sát biến số để đạt mục tiêu thứ 33 2.3.3 Khảo sát biến số để đạt mục tiêu thứ hai 33 2.4 Kỹ thuật sử dụng nghiên cứu 34 2.5 Quy trình nghiên cứu .35 2.5.1 Trường hợp hồi cứu: 35 2.5.2 Trường hợp tiến cứu: 35 2.6 Tiêu chuẩn xác định, đánh giá số biến số nghiên cứu 36 2.6.1 Tiêu chuẩn mô học UTBM nhú tuyến giáp .36 2.6.2 Đánh giá bộc lộ dấu ấn miễn dịch BRAF V600E 40 2.6.3 Xác định giai đoạn bệnh sau phẫu thuật pTNM .40 2.7 Xử lí số liệu .42 2.8 Hạn chế sai số nghiên cứu 42 2.9 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 43 Chương .44 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Đặc điểm chung .44 3.1.1 Giới tính 44 3.1.2 Tuổi 44 3.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh 45 3.2.1 Đặc điểm đại thể .45 3.2.2 Đặc điểm vi thể hóa mơ miễn dịch 47 3.3 Liên quan bộc lộ BRAF V600E với số yếu tố khác 49 3.3.1 Liên quan bộc lộ BRAF V600E với biến thể mô học 49 3.3.2 Liên quan bộc lộ BRAF V600E giới tính 50 3.3.3 Liên quan bộc lộ BRAF V600E nhóm tuổi 51 3.3.4 Liên quan bộc lộ BRAF V600E vị trí u .51 3.3.5 Liên quan bộc lộ BRAF V600E với kích thước u 53 3.3.6 Liên quan bộc lộ BRAF V600E với đặc điểm u 54 3.3.7 Liên quan bộc lộ dấu ấn BRAF V600E với nhóm tiên lượng 55 3.3.8 Liên quan giữabộc lộ BRAF V600E với di hạch .56 3.3.9 Liên quan bộc lộ BRAF với di xa 57 3.3.10 Liên quan nhóm tiên lượng mơ học với kích thước u .57 3.3.11 Liên quan nhóm tiên lượng mơ học với vị trí u 58 3.3.12 Liên quan nhóm tiên lượng mô học với đặc điểm u 59 3.3.13 Liên quan nhóm tiên lượng mơ học với di hạch 59 3.3.14 Liên quan nhóm tiên lượng mơ học với di xa .60 Chương .68 BÀN LUẬN 68 4.1 Đặc điểm chung .68 4.2 Giải phẫu bệnh 69 4.2.1 Đại thể 69 4.2.2 Vi thể 72 4.3 Mối liên quan BRAF V600E với yếu tố 80 4.3.1 Mối liên quan bộc lộ BRAS với biến thể mô học 80 4.3.2 Mối liên quan BRAF giới 82 4.3.3 Mối liên quan BRAF tuổi 83 4.3.4 Mối liên quan BRAF vị trí u .84 4.3.5 Mối liên quan BRAF kích thước u 85 4.3.6 Mối liên quan BRAS đặc điểm u 85 4.3.7 Mối liên quan bộc lộ dấu ấn BRAR V600E HMMD với nhóm tiên lượng 86 4.3.8 Phân bố mẫu bộc lộ BRAF V600E theo di hạch .88 4.3.9 Phân bố mẫu bộc lộ BRAF V600E theo di xa 89 4.3.10 Mối liên quan nhóm tiên lượng mơ học với kích thước u 89 4.3.11 Mối liên quan nhóm tiên lượng mơ học với vị trí u 90 4.3.12 Mối liên quan nhóm tiên lượng mơ học với đặc điểm u 91 4.3.13 Mối liên quan nhóm tiên lượng mơ học với di hạch 91 4.3.14 Mối liên quan nhóm tiên lượng mơ học với di xa 92 KẾT LUẬN 93 TÀI LIỆU THAM KHẢO .1 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới 44 Bảng 3.2: Vị trí u 45 Bảng 3.3: Đặc điểm u 46 Bảng 3.4: Tỷ lệ biến thể mô học UTBM nhú tuyến giáp 47 Bảng 3.5: Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn BRAF 48 Bảng 3.6: Liên quan bộc lộ BRAF với biến thể mô học 49 Bảng 3.7: Liên quan bộc lộ BRAF V600E giới tính 50 Bảng 3.8: Liên quan bộc lộ BRAF V600E nhóm tuổi .51 Bảng 3.9: Liên quan bộc lộ BRAF V600E vị trí u .51 Bảng 3.10:Liên quan bộc lộ BRAF V600E với kích thước u 53 Bảng 3.11:Liên quan bộc lộ BRAF V600E với đặc điểm u 54 Bảng 3.12: Liên quan bộc lộ dấu ấn BRAF V600E với nhóm tiên lượng 55 Bảng 3.13: Liên quan bộc lộ BRAF V600E với di hạch 56 Bảng 3.14: Liên quan bộc lộ BRAF V600E vớidi xa .57 Bảng 3.15: Liên quan nhóm tiên lượng mơ học với kích thước u 57 Bảng 3.16: Liên quan nhóm tiên lượng mơ học với vị trí u 58 Bảng 3.17: Liên quan nhóm tiên lượng mô học với đặc điểm u 59 Bảng 3.18: Liên quan nhóm tiên lượng mô học với di hạch .59 Bảng 3.19: Liên quan nhóm tiên lượng mơ học với di xa 60 89 Trong số BN khơng có di hạch bộc lộ BRAF dương tính chiếm 68,4%, BN âm tính BRAF khơng có di hạch 31,6% Vậy nghiên cứu với kêt P=1.000 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Đây ảnh hưởng số yếu tố khác trình phẫu thuật lấy u, phương pháp phẫu thuật, tình trạng BN, BN khám sớm chưa có di hạch di xa 4.3.9 Phân bố mẫu bộc lộ BRAF V600E theo di xa Trong nghiên cứu 95 BN có (5,3%) BN di xa bộc lộ BRAF V600E kết cho thấy âm tính chiếm 40%, dương tính 60% Đối với khơng có di 90 BN, kết bộc lộ BRAF âm tính 31,1%, dương tính 68,9% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với P= 0,649 4.3.10 Mối liên quan nhóm tiên lượng mơ học với kích thước u Trong ung thư, kích thước khối u phản ánh phát triển thời gian phát triển nó, nói chung kích thước u lớn thể thời gian phát triển dài u có độ ác tính cao phát triển cách nhanh chóng UTBMTG nằm nhận định đó, tác giả khác đưa giới hạn kích thước u khác để so sánh thời gian sống thêm nhóm tác giả thấy kích thước u lớn tiên lượng xấu UICC tổ chức nghiên cứu ung thư có uy tín, họ đưa điểm cắt kích thước u thành nhóm ≤ cm > cm Đối với nhóm kích thước u > cm 20 - 25% chết sau 10 năm Trong nghiên cứu nhóm biến thể mơ học tiên lượng có 52 BN, nhóm biến thể mơ học tiên lượng tốt có 35 BN chiếm 67,3%, chủ yếu phân bố kích thước u