Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Mở đầu ( nhập môn ) một số khái niệm cơ bản, số phận của thuốc trong cơ thể, mô hình dược động học, một số thông số dược động học và ý nghĩa. Mời các bạn cùng tham khảo.
DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ SỞ ỨNG DỤNG Mục lục: 1 Mở đầu ( nhập mơn ) một số khái niệm cơ bản 2 Số phận của thuốc trong cơ thể 3 Mơ hình dược động học 4 Một số thơng số dược động học, ý nghĩa Bảng phụ lục các số liệu dược đại học và dược lực học của một số thuốc chọn lọc Phần I : MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN ( kèm tranh vẽ ) 1.DANH PHÁP : Thuật ngữ ( Pharmacokinetics, Pharmacocinetique ) dược động học được nhà nghiên cứu F.H.( Đức ) lần đầu tiên dùng 1953, sau đó là Levy.P. ( Pháp ) Định nghĩa : dược động học là mơn học về động học của sự hấp, phân bố chuyển hố thải trừ của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị và tác dụng gây độc của thuốc trên cơ thể động vật và người Dược động học cơ sở ( Basic ) : đối tượng nghiên cứu là động vật thí nghiệm và / hoặc trên người khoẻ mạnh để xây dựng các mơ hình, xác định các thơng số dược động học Dược động học lâm sàng : đối tượng nghiên cứu những biến đổi mặt dược động học người bệnh ( Clinnical ) sự thay đổi các thơng số dược động học : T1/2, CI, Vol distrib ) AUC F,F/ v.v 1.2. MỤC TIÊU NHIỆM VỤ CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC : Nghiên cứu sự biến đổi ( còn gọi là ) số phận thuốc ( Sort, Fate, Devenir ) thơng qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ thuốc trong dịch cơ thể ( máu, nước tiểu ) Để nghiên cứu dược động học cần có sự cộng tác chặt chẽ và phối hợp của các chun gia sinh y dược hố tốn học Ở các quốc gia ÂuMỹ việc xác định các thơng số dược động học là việc bắt buộc đối cử việc xin phép đưa một thuốc mới ra thị trường 1 mẫu quảng cáo thuốc Ví dụ : Ceclor ( Cefaclor ); và Epernizon ( myonal ) Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân để điều chỉnh liều dùng thuốc nhằm mục đích cá thể hố và (Personalitté ) tối ưu hố (Optimalisation ), chế độ điều trị với một thuốc cụ thể nào đó là việc làm thường qui ở các bệnh viện Ở Việt nam do điều kiện kinh tế và lý do kỹ thuật nên ta chưa làm được điều này. Nhưng cùng với sự đi lên của đất nước, nhiều cơ sở nghiên cứu khoa học lớn về y sinh học đã được trang bị các máy móc hiện đại . Ví dụ : quang phổ , HPLC có thể xác định được nồng độ một thuốc trong máu, dịch sinh học bệnh nhân, động vật trong thí nghiệm Hy vọng vàng trong tương lai khơng xa, các bác sĩ lâm sàng sẽ được tiếp cận và làm quen với cơng việc này trong điều trị Do đó về mặt kiến thức lý thuyết phải đi trước một bước nhằm trang bị cho các thầy thuốc lâm sàng những hiểu biết tối cần thiết này, và hơn thế nữa các thuật ngữ, thơng số dược động học đã xuất hiện phổ biến trong y văn Q trình dược động học và dược lực học từ lúc đưa thuốc đến lúc phát huy tác dụng ( xem hình 1) Hình 1 : sơ đồ, q trình dược động học một thuốc . Phù hợp với các giai đoạn trên ta có Các danh pháp và khái niệm sau : * Hấp thu :( Absornption ) Thuốc từ nơi tiếp nhận được chuyển vào trong tuần hồn chung hay tuần hồn hệ thống * Phân bố : ( Distribution ) Trong tuần chung, thuốc gắn một phần với protein huyết t ương, hoặc hồng cầu; phần thuốc tự do sẽ khuyếch tán vào mơ và các vị trí tác dụng * Chuyển hố : ( Bitranformation ) Xảy ra chủ yếu ở gan chuyển hố qua 2 pha : giáng hố ( degradé ) và tổng hợp ( liên hợp conjungation ) * Đào thải : ( Elimination ) Thuốc được bài xuất ( excretion ) qua thận hay mật dưới dạng chưa biến đổi ( chất mẹ ), dưới dạng các sản phẩm chuyển hố sau khi đã được chuyển hố ở gan Các q trình dược động học được minh hoạ ở hình 2 ( metabolits ) PHẦN 3 : MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC ( DĐH ) Các q trình, phân bố, chuyển hố thải trừ thuốc trong cơ thể sống là một q trình rất phức tạp, phụ thuộc nhiều yếu tố. Thường các q tình đó xảy ra đồng thời theo thời gian. trong dược động học người ta mơ phỏng các q trình trên bằng các mơ hình tốn học. Nhờ đó có thể thiết lập các phương trình biến diễn nồng độ thuốc C biến đổi theo thừi gian t Ta hãy xem trường hợp thuốc được tiêm tĩnh mạch và nhanh chóng phân phối trong các dịch cơ thể, lúc đó mơ hình dược động học được coi như là một bình chứa một thể tích chất lỏng nhanh chóng thiết lập cân bằng hồ tan với thuốc. Từ bình này ln có một lượng thuốc đào thải theo thời gian. Nồng độ thuốc trong bình phụ thuộc 2 thơng số : thể tích chất lỏng ( V ) có trong bình và tốc độ ( v ) đào thải thuốc. Khi biết nồng độ C thuốc ở các thời điểm khác nhau ( t ) lấy từ bình ta có thể tính được chất lỏng có trong bình và tới độ đào thải thuốc Dùng mơ hình dược động học để : 1 Tính nồng độ thuốc có trong huyết tương, trong các mơ, trong nước tiểu khi dùng thuốc theo một chế độ nhất định lúc đó tính Ct Theo cơng thức : Ct= Co.e K ( t1 to ) Trong đó : Co là nồng độ thuốc tại thời điểm ban đầu ( mg/ml ) ( mg/ l ) Ct là nồng độ thuốc tại thời điểm t E là cơ số tự nhiên ( cho sẵn 2,7.172 ) K= là hằng số tốc độ thải trừ ( có sẵn trong bảng với một thuốc ) t= là thời gian từ lúc cho thuốc 1 thời điểm t đến to là thời gian cho thuốc ban đầu ( tại một thời điểm mốc ) 2 Tính liều thuốc tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân đối với một thuốc D = Vd Cp Trong đó : D : liều thuốc cần dùng ( g, mg ) C : nồng độ thuốc trong huyết tương ( g/l, mg/ml ) 3 Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc, dựa vào t1/2 Trong thực tế nếu một thuốc t1/ 2 6h : phải tính đến nguy cơ này Thường t1/2 của các thuốc cũng có trong bảng 4 So sánh các dạng bào chế về tốc độ và mức độ hấp thu thuốc ( chính là so sánh khả dụng F; ví dụ so sánh F của paracetamol do Việt nam bào chế với thuốc do F áp bào chế ) 5 Xác định mối tương quan giữa nồng độ thuốc C và tác dụng dược lý hay độc lý. 6 Xem xét ảnh hưởng của những yếu tố bệnh lý, yếu tố di truyền, nhịp sinh học đến việc hấp thu, phân bố, và đào thải thuốc Ví dụ : khi suy giảm chức năng thận phải hiệu chỉnh liều ( xem bảng 2 phụ lục ) ảnh hưởng của lứa tuổi đến việc cho thuốc Các yếu tố về nhân chủng, chủng tộc người ( gen ) trong chuyển hố thuốc ( lấy một ví dụ thuốc, Bắc Âu là 60 70 %; USA : tỷ lệ chuyển hố; châu Á chỉ có 5 10 % ) 7 Giải thích một số tương tác thuốc : Ví dụ hình 1: * Dùng lincomicin riêng rẽ ta có đường cong phân bố nồng độ thời gian (a) * Dùng lincomicin + với một loại thuốc chữa bệnh dạ dày (c) ( pansement, thuốc băng se, bọc n/m dạ dày ) * Dùng riêng thuốc dạ dày (b) Cần nhớ rằng : mơ hình dược động học là sự mơ phỏng đã đơn giản hố dùng các thuật ngữ và phương pháp các tốn học để biểu diễn các q trình diễn ra trong cơ thể sống nên những số liệu, giải thích và dự đốn thu được có thể chưa thật chuẩn, cần kiểm tra lại; đơi khi cần hiệu chỉnh cho thích hợp. Điều quan trọng là các số liệu dược động học khơng thể thay thế các quan sát lâm sàng trên ngươì bệnh Để nghiên cứu dược động học, lẽ ra phải định hướng thuốc trong các mơ, cơ quan nhưng trong tthực tế khơng thể làm được điều đó. Tuy vậy có thể định lượng thuốc trong máu, nước tiểu, dịch khác xuất phát từ thực tiễn là : có mối tương quan chặt chẽ nồng độ thuốc có trong huyết tương và tác dụng dược lý của thuốc. Do đó từ sự thay đổi nồng độ thuốc thu được từ huyết tương có thể dự báo được các đáp ứng của cơ thể * Mơ hình ngăn ( Compartment ) hay" khoang" chứa thuốc Hãy cho rằng cơ thể là một hệ thống các " ngăn " có thể trao đổi thuận nghịch với nhau. " ngăn " khơng phải là một vùng theo khái niệm giải phẫu hay sinh lý, mà mỗi " ngăn " tương ứng với một nhóm mơ có mức độ tưới máu và ái lực với thuốc tương tự nhau. Thuốc được coi như có thể phân bố nhanh và đều trong các " ngăn " đó và phân tử thuốc có khả năng ra khỏi " ngăn " như nhau. Mơ hình " ngăn " được xây dựng với giả thiết là các q trình đềucó tn theo tương quan bậc nhất, hằng số tốc độ (k) mơ tả tốc độ thuốc đi vào và ra khỏi " ngăn " Ta có một số mơ hình " ngăn " như sau Mẫu 4 : mơ hình mở hai ngăn với q trình hấp thu ( tn theo động học ) bậc nhất Ghi chú : * Comp 1 : ngăn trung tâm ( C.C ) là tuần hồn chung * Comp.2 : ngăn ngoại vi ( C.p. ) là các mơ * ka : hằng số tốc độ hấp thu * ke : hằng số tốc độ thải trừ * k1,2 : hằng số tốc độ từ ngăn 1 sang ngăn 2 * k2,1 : hằng số tốc độ từ ngăn 2 về ngăn 1 a) Trường hợp cho thuốc tĩnh mạch Mơ hình một ngăn mở ta có: C=Co .e Kt ta có thể biểu diễn sự thay đổi nồng độ thuốc theo thời gian trong huyết tương trên giấy 1/2 logarit như sau: Ta có : k là hệ số góc theo hệ thập phân k là hệ số góc theo logarit neper 2,3 ở đây k= hằng số tốc độ thải trừ t 1/2 là khoảng giữa điểm có nồng độ là 1 và điểm có nồng độ là 1/2 ln C2LnC1 Ln2C1 LnC1 o,69314(tra bảng ) K=tg = = T1/2 T1/2 T1/2 0,693 Hay t 1/2 = k Muốn đổi logarnit cơ số neper sang logarnit th ường ta dùng cơng thức Ln x = 2,3 x log 10 x * Như vậy khi xác định được nồng độ thuốc ( bằng cách lấy máu ) tại hai thời điểm ta vẽ được t1/2, từ đó tính ra được giá trị K * Chú ý rằng:+ còn có cách khác như phương pháp dùng đường thẳng hồi qui tuyến tính để tính tg + Hoặc và bằng phương pháp bình phương tối thiểu ( tức là sao cho tổng đại số các bình phương đó là bé nhất ) ta hồn tồn có thể đưa được từ các số liệu về đường tuyến tính lý thuyết * Ứng dụng : nếu trong y văn ta có các số liệu về t1/2 và về k của một thuốc, ta có thì suy ra ( dự đốn được ) nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân ( xem đồ thị trên ) theo cơng thức đã được nêu trên C=Co. ekt b) Trường hợp cho thuốc tĩnh mạch, mơ hình 2 ngăn mở, một ngăn là ngăn trung tâm ( plasma ) còn ngăn kia ở ngoại vi ( các mơ ) PHẦN 4 MỘT SỐ THƠNG SỐ THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Sự cần thiết phải khảo sát các thơng số dược động học: q trình hấp thu, phân bố chuyển hố thải trừ thuốc là những q tình liên tục, xảy ra khi thuốc có mặt trong tuần hồn chung. Các q trình đó được phản ánh qua các thơng số chính là : 1 Diện tích dưới dương cung ( AUC ) ( SSC ) suprface sous courbes 2 Sinh khả dụng , ( F ) 3 Thể tích phân bố ( areandenhe ) vd: area under the curve 4 Độ thanh lọc ( cl ) 5 Thời gian bán thải nửa đời sinh học ( t1/2 ) Khi ta khảo sát các thơng số trên chính là ta đã xem xét số phận của thuốc trên cơ thể 4.1. Diện tích dưới đường cong ( AUC): Sau khi thuốc được dưa vào cơ thể ( tiêm , uống ) lấy máu tại các thời điểm khác nhau, xác định nồng độ thuốc trong huyết tương Cp. Ta có được đường cong mơ tả sự biến đổi ( Cp) theo thời gian t Hình 2 : đường cong biểu diễn sự biến nồng độ thuốc theo thời gian 4.1.1. Df : diện tích dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, cho ta biết lượng thuốc đã được hấp thu vào hệ tuần hồn. Nhìn vào đường cong này ta có thể đánh giá được : Liều độ thuốc với mức liều đó ta có tác dụng điều trị khơng Thời gian kéo dài của tác dụng trong bao lâu ( 10 12h ) Có gây tác dụng độc khơng Chất lượng bào chế nếu coi tất cả thuốc vào tuần hồn còn hoạt tính có tác dụng dược lý 4.1.2. Các phương pháp xác định nồng độ thuốc trong máu : Quang phổ huỳnh quang HPLC Độ đục miễn dịch, một số phương pháp sinh hố khác 4.1.3. AUC phụ thuộc vào : dạng bào chế Tương tác thuốc Các yếu tố ảnh hưởng ( tuổi bệnh lý ) 4.1.4 Đơn vị tính mg. h/L; mg H/mL 4.1.5. Cách tính AUC: Cách 1 : Tính theo cách tính tổng các diện tích được chia ra làm đường cong. AUCo =S1 + S2+ S3 +S4+ + Si1, Si Vậy Si tính theo cơng thức thực nghiệm ( ngoại suy ) 0,693 T 1/2 1N2 T 1/2 FDO Cách 2 : từ trị số thanh lọc AUCO = CL Trong đó : + Do liều độ dùng + CL : hệ số thanh lọc + F : sinh khả dụng 4.1.6. Ý nghĩa : Từ AUC ( nồng độ thời gian ) có thể tính được một thơng số nữa sinh là khả dụng của thuốc. Ta hãy chuyển sang khảo sát thơng số này 4.2. Sinh khả dụng : ( Bioavailability Biodisponibillté ), tiếp thu sinh học, sinh khả ứng (praction of the dose) 4.2.1. Df: sinh khả dụng (F) là tỷ lệ phần (%) thuốc vào được tuần hồn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (Do) và tốc độ thâm nhập của thuốc đó vào tuần hồn chung Khi đưa thuốc theo đường tĩnh mạch, thì : F=1 Khi đưa thuốc theo đường khác ngồi tĩnh mạch : F 50% Amoxicillin, F > 95% ( có nhóm 0H ) Cần chú ý rằng : sinh khả dụng nhỏ khơng ln có nghĩa là hiệu quả điều trị tự kém, ví dụ Propranolol có F > 30%. ( xem bảng phụ lục 1 ) 4.3. Thể tích phân bố ( Volume of Distribution ) * Df : Ví dụ là thể tích giả hưởng ( biểu kiến ) mà trong đó lượng thuốc D được đưa vào cơ thể phân bố vào để có một nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương ( Cp ) VD : D tức là = tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể Cp Nồng độ thuốc đo được trong huyết tương 11 Hay D = Cp Vd Đơn vị đo của Vd là lít hoặc lít / kg thể trọng. Cơng thức : + Vd = Vp + Vt f Vp : thể tích trong huyết tương Vt: thể tích ngồi huyết tương t=tiss ( mơ cơ quan ) f: phân thuốc tự do trong huyết tương f = free, tự do ft: phân thuốc tự do trong các mơ * Nhận xét: 1 Nếu còn phân phối thuốc trong cơ thể tn theo mơ hình một ngăn, thì ta có thể viết Vd = Vp + Vt Tức là thuốc nào vào máu ít thì Vd lớn 2 Vd nhỏ nhất là Vd = Vp ( giá trị này được coi là 3 lít, hoặc 0,04 lít/kg, lúc đó lấy trong lượng cơ thể là 75 kg ) 3 Vd Có thể rất lớn, khơng hạn chế ( xem phụ lục ) ở cuốn tài liệu 4 Vd lớn khi f > ft: thuốc chủ yếu nằm trong các mơ ( hoặc một số mơ ) 5 Vd nhỏ khi f 2 Lứa tuổi : +Trẻ em + Người già > 3 Các yếu tố khác : di truyền, nhịp thời khác, ( chronophamacol ) Dl di truyền n/c đề này . Sẽ có các chun đề riêng ( Pharmacogenetic ) 16 Phụ lục : BẢNG 1: MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC CỦA CÁC THUỐC DƯỢC ĐỘNG HỌC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Số TT Thuốc Sinh khả dụng F(%) khi uống 88 15 1530 Gắn với Thể tích Protein phân bố huyết (lít) tương (%) 015 67 8 15 50 17 19 18 29 13 > 90 280 28 18 20 49 11 1 Acetaminophen Acyclovir Amikacin Amoxicillin Amphotericin B Ampicillin Aspirin 4 Atenolol Captopril 56 30 65 10 11 12 13 14 15 Carbamazepin 4 Cephalexin Cephalothin Chloramphenicol Chlordiazepoxid 4 Chloroquin >70 90 7590 100 89 16 16 17 18 Chlorpropamid Cimetidin Clonidin >90 62 100 87 19 19 Cyclosporin 34 11 96 93 10 62 17 68 400 20 Diazepam 4 100 98,7 0,2 77 20 27 43 13 90 97 38 10 3,9 1,3 32 15 22 Digoxin 70 13 25 640 200 130 67 6,7 1,7 ngày 39 13 23 24 25 26 27 28 29 Diltiazem 4 Disopyramid Erythromycin Ethambutol Furosemid Gentamicin Hydralazin 44 10 83 11 35 25 77 61 17 206 78 307 84 2030 98,8 0,2 8 10 >10 25 100 ng/ml 100300 ng/ml 0,3 0,13 1,56 0,61,2 mg/l 0,40,7 >35 ng/ml > 2 ng/ml >6 >6 72 mg/l 10 25 mg 36 65 ng/ml 24 50140 ng/mg 1025 >500 ng/ml >30 >10 >20 1,9 0,2 6 57 58 59 60 61 62 Theophylin Tobramycin Tocainid Tolbutamid Trimethoprim Tubocurain 96 56 20 615 80240 0,6 BẢNG 2 : CÁC THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC THUỐC KHÁNG KHUẨN TRONG BỆNH SUY THẬN VÀ TRONG Q TRÌNH LỌC MÁU ( KATZUNG B.G., ( IV ED ) Thải trừ Số TT Tên thuốc thuốc theo Thời gian bán đường đã thải T1/2 được chỉ định Điều chỉnh liều độ ( h ) ( % ) Khi lọc máu hay 1 10 11 Acyclovir Amantadin Amikacin Amphotericin B Ampicillin Azlocilin Aztreonam Cefamandol Cefazolin Cefonicid Cefoperazon Qua Qua thận gan 3075 90 9598 45 7590 6070 6070 9095 9598 95 25 Bình thường niệu(*) 25 818 2,5 510 510 1020 510 25 75 Vô 360 0,81,5 1,7 0,81 1,4 4,5 lọc màng bụng