Đang tải... (xem toàn văn)
Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi hấp thu để tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ. Chương này sẽ trình bày về Số phận thuốc trong cơ thể. Mời các bạn cùng tham khảo.
SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi hấp thu để tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ. Sơ đồ ( 1 ) cho thấy sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ lúc hấp thu đến khi bị thải trừ Huyết tương Hấp thu (uống, tiêm ) Thuốc Tiêm tĩnh mạch Mơ Tích lũy Thuốc protein Nơi tác dụng Protein + Thuốc Thuốc Chất chuyển hóa Thuốcreceptor Hoạt tính Chuyển hóa Chất chuyển hóa Thải trừ Thận Nơi khác Mật Hình 1 : Sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể Trong q trình hấp thụ, phân phối, chuyển hố, tích luỹ và thải trừ, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới. Có ba giai đoạn chính : Hấp thu : thuốc từ nơi tiếp nhận ( uống, tiêm dưới da, tiêm bắp ) được chuyển vào đại tuần hồn Phân phối : trong máu, thuốc kết hợp với protein huyết tương : phần khơng kết hợp vào sẽ chuyển vào các mơ, rồi gắn với receptor đặc hiệu để phát huy đặc tính Chuyển hố và thải trừ : thuốc được chuyển hố, chất chuyển hố sẽ thải trừ qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác Có nhiều cách để vượt qua màng sinh học 1. VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC 1.1. Khuếch tán thụ đơng : Màng bào tương có bản chất là lipoprotein, muốn khuếch tán qua màng, thuốc cần : Ít bị i on hố Có nồng độ cao ở bề mặt màng Tan trong lipid, nước. Tỷ lệ tan lipid/ nước cao Với những thuốc có bản chất là một acid yếu ( acid barbituric, Aspirin ) và những chất có bản chất là một base yếu như Strychnin, Quinin thì sự khuếch tán qua màng phụ thuộc vào hằng số phân ly của thuốc vào pH môi trường theo phương trình Henderson Hasselbach + Cho một acid pKa = pH + lg lg N khơng ion hóa N ion hóa N khơng ion hóa N ion hóa N khơng ion hóa N ion hóa nồng độ phân tử nồng độ ion = pKa pH ( màng ) = đối log ( pKa pH ) tăng khi ( pKa pH ) tăng pKa khơng đổi. Vậy ( pKa pH ) tăng khi pH giảm. Vậy những thuốc có bản chất là acid yếu, hấp thu qua màng sinh học tăng, khi pH càng acid và ngược lại ( vì thuốc khơng ion hố mới hấp thu qua màng ) Vận dụng : điều trị ngộ độc thuốc ngủ, nâng pH máu bằng NaHCO3 12,5 % +Cho một base : pKa = pH + lg nồng độ ion hóa nồng độ phân tử Ngược lại với những thuốc có bản chất là acid, những thuốc có bản chất là base yếu tăng hấp thu qua màng khi ( pKa pH ) giảm. ( pH tăng ) Vận dụng : Điều trị ngộ độc Morphin ( là 1 base yếu, đi từ pH cao đến pH thấp ) dù dùng đường tiêm cũng phải rửa dạ dày. Chu kỳ máu ruột : dạ dày Morphin máu ruột 1.2. Lọc : Màng sinh học có những ống dẫn. Những thuốc khơng tan trong lipid và tan được trong nước, có phân tử lượng thấp ( 2,5 ) ở dạng khơng ion hố sẽ dễ hấp thu: Bacbiturat , Phenylbutazon Thuốc là base yếu ( Quinin, Morphin, Ephedrin ( pKa = 4 11 ) dễ bị ion hố ( phân ly ) ở dạ dày nên khó hấp thu Thuốc nào hấp thu được, sẽ hấp thu tốt khi đói 2.4. Ruột non : Niêm mạc ruột non có bề mặt rộng, được tưới máu nhiều, được nhu động thường xuyên nên là nơi hấp thu thuốc tốt 2.5. Ruột già : Khả năng hấp thu kém hơn ở ruột non nhưng nguyên tắc hấp thu thuốc giống như ruột non Hay dùng : Đặt thuốc đạn vào trực tràng để điều trị tại chỗ Trường hợp bệnh nhân khơng uống được Thuốc kích thích, mùi khó chịu Tuy nhiên đặt trực tràng thuốc vẫn qua gan và thuốc di chuyển từ hậu mơn vào trực tràng, tan đó, rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng trên. Sau đó vào tĩnh mạch gánh để vào gan 2.6. Đường dưới da : Dưới da có mơ liên kết lỏng lẻo, trong có chất gian bào liên kết, thuốc có thể thấm qua nó vào máu thay đổi độ nhớt qnh của acid hyaluronic thì chức phận của mơ liên kết cũng thay đổi theo : VD : dùng hyaluronidase kết hợp với dung dịch muối đẳng trương tiêm dưới da trẻ sơ sinh. Có thể tạo dạng thuốc " chậm " Insulin, Heparin, hormon ( dịch treo nước, hoặc dầu, của hormon sinh dục , viên cấy chứa steroid ) Penicilin chậm 2.7. Qua cơ : Tuần hồn máu trong cơ phong phú Hấp thu thuốc nhanh Ít sợi cảm giác hơn dưới da Khơng tiêm bắp những thuốc gây hoại tử tổ chức như : calci clorid , Ouabain Lưu ý, có thể chọc phải tĩnh mạch, gây tắc nghẽn mạch, nhất là với dung dịch dầu, dung dịch treo 2.8. Qua đường tĩnh mạch : Thuốc hấp thu nhanh hồn tồn Tác dụng nhanh * Thuốc thường tiêm tĩnh mạch : calci clorid, Ouabain Chất thay thế huyết tương : glucose ưu trương * Khơng tiêm tĩnh mạch + Dung dịch dầu, dung dịch treo gây tắc mạch + Chất làm tan máu 2.9. Các đường khác : Vào vùng dưới nhện L34 : thuốc tê, kháng sinh, huyết thanh chống uốn ván Khoang ngồi cứng vùng thắt lưng cùng S2 : thuốc tê Màng khớp Niêm mạc phế quản, khí quản Thanh mạc Động mạch (X quang động mạch ) 3. PHÂN PHỐI THUỐC Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc trong cơ thể : Về phía cơ thể, như chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, tính chất màng mao mạch, pH mơi trường Về phiá thuốc, như phân tử lượng, độ tan trong nước và trong Lipid, tính Acid hay base, độ ion hố, ái lực của thuốc với Receptor v.v 3.1. Kết hợp thuốc với Protein huyết tương Sau khi hấp thu, thuốc qua máu để chuyển tới nơi có tác dụng, vào đến máu, thuốc chia hai dạng : dạng kết hợp với Protein huyết tương, dạng tự do Thuốc được gắn với Albumin hoặc với các Globulin. Tại máu, Protein huyết tương có nhiệm vụ giữ và vận chuyển thuốc Khả năng gắn thuốc vàon Protein huyết tương mạnh hay yếu tuỳ loại thuốc Gắn mạnh ( 75 98 % ), như Sulfamid " chậm " Rifampicin, Lincomycin, Quinin, Phenylbutazon, Phenytoin, Diazepam, Clorpromazin, Indometacin, Dicoumarol, Digitoxin, Furosemid, erythromycin, Clorpropamid, Glibenclamid v.v Gắn yếu ( 1 8 % ) như Barbital, Sulfaguanidin, Guanethidin Một số ít chất khơng gắn được vào Protein huyết tương : đó là những phân tử nhỏ, rất tan trong nước, khơng có cực ưa Lipid, ví dụ : uree, Glucose, Ouabain, Liiyhium Ý nghĩa của gắn thuốc vào Protein huyết tương : + Một khi còn đang kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính, chỉ dạng tự do mới có tác dụng và độc tính, vì lẽ có động học của thuốc chịu ảnh hưởng của gắn thuốc vào Protein huyết tương. Ví dụ nhiều Sulfamid gọi là " chậm ", một phần cũng do gắn mạnh, nên t/2 huyết tương dài ( 20 40 giờ ) + Protein là tổng kho dự trữ thuốc : Phức hợp " thuốcProtein " ở máu chỉ tự nhả tự do mới, chừng nào dạng tự do cũ sẵn có đã hụt dưới mức bình thường do bị chuyển hố, do thải trừ. Phức hợp "thuốc Protein " kéo dài có mặt thuốc máu, phức hợp khơng giáng hố, khơng khuếch tán qua màng sinh học, khơng thải ; chính phức đó là nguồn cung cấp đặc biệt và thường xun thuốc dạng tự do. Ví dụ : Clorpropamid gắn rất chắc vào Protein huyết tương, khó chuyển hố, gây hạ đường huyết lâu bền + Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở Protein huyết tương, chúng sẽ đối kháng cạnh tranh, đẩy nhau ra khỏi những vị trí đó Phần của thuốc tự do bị đẩy tăng lên, tác dụng và độc tính của nó tăng theo. Trong điều trị, khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này. đã thấy người bệnh dùng Tolbutanid với Phenylbutazon ( ở đây Tolbutamid bị đẩy ), dễ bị chống do giảm đường huyết đột ngột + Trong q trình chữa bệnh, những liều đầu tiên của loại thuốc gắn mạnh vào Protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao ( liều tấn cơng ) để bão hồ vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục ( liều duy trì ) có thể đật hiệu lực Khi dự trữ Protein giảm trong huyết tương ( những bệnh cấp, có thai, sơ gan, chấn thương,bỏng, suy kiệt, nhiễm xạ, hội chứng hư thận, trẻ sơ sinh thiếu tháng, người q già ), thì dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo 3.2. Receptor : Thuốc khơng thể phản ứng với mọi phân tử sinh học trong cơ thể, thường chỉ gắn đặc hiệu với một loại phân tử hoặc một nơi của phân tử mà thơi. Nơi đó là Receptor Thuốc cần kết hợp với Receptor để phát huy hoạt tính của nó chất chủ vân hoặc kìm hâm hoạt tính của thuốc khác chất đối kháng 3.3. Hàng rào thần kinh trung ương : Não và dịch não tuỷ được bảo vệ bởi một hệ hàng rào, những hàng rào này cần khơng cho nhiều thuốc thấm vào não Não và dịch quanh nào là hệ có ba khoang : Huyết tương Dịch não tuỷ Não Ngăn cách bởi ba hàng rào + Hàng rào máu, não, ngăn cách máu với não + Hàng rào máu dịch não tuỷ vào ngăn cách máu với dịch não tuỷ + Hàng rào dịch não tuỷ não, ngăn cách dịch não tuỷ vào não Như vậy, ở hàng rào thần kinh trung ương, những chướng ngại vật là thể liên kếtở các khoảng gian bào, cộng thêm những tế bào sau. Thuốc vào chậm, khó qua Thuốc vào não phụ thuộc vào đặc điểm về dược lý của thuốc, phụ thuộc vào lứa tuổi, hoặc trạng thái bệnh lý 3.4. Phân phối qua nhau thai : Phân phối thuốc thai thường có tính chọn lọc do tính tan khơng đặc hiệu trong Lipid Trong 12 tháng đầu ( q I ) của thời kỳ có thai khơng lên dùng thuốc vì dễ độc vào thai và ức chế sự phát triển của trứng, hoặc gây qi thai Thời kỳ sau khơng nên dùng thuốc để độc vào thai, ( Mfin, Benlodialepin, Coumarin, Tetracyclin, Rifampicin. ) 4. Chuyển hố thuốc : Có thể thuốc vào cơ thể rồi thải ngun vẹn, khơng qua chuyển hố, như Bromid, Lithium, Saccharin, một số kháng sinh loại Aminoglycosid , có thuốc khi uống, bị trung hồ ngay bởi dịch vị, như Natribicarbonat. Nhưng nhiều thuốc, sau khi hấp thu, phải được chuyển hố rồi mới thải. Những chất vừa được chuyển hố ( Metabolit ) sẽ có tính phân cực ( Polarity ) cao, ít tan trong lipid hơn chất mẹ, dễ thải hơn. Do đó thơng thường thì qua chuyển hố, thuốc mất tác dụng, mất độc tính Có một số ít phải kinh qua chuyển hố mới bắt đầu có tác dụng hoặc có độc tính, ví dụ Chất ban đầu chưa có hoạt tính Chất chuyển hố có hoạt tính Tác dụng amethylnoradrenalin Chữa cao huyết áp DOPA Dopamin Chống Parkinson Cyclophosphamid Aldophosphamid Chống ung thư Vitamin D3 1,25 (OH )2 calciferol Làm tăng hấp thu calci ở ruột Carbonteraclorid CCl3 ., CL Gây hoại tử gan Parathion Paraoxon Diệt cơn trùng methyl DOPA Có chất, khi qua chuyển hố thì chất chuyển hóa vẫn giữ ngun tác dụng của chất mẹ, như : Chất ban đầu có tác dụng Imipramin Phenylbutazon Clralhydrat Chất chuyển hố vẫn còn tác dụng Demethylimipramin oxyphenylbutazon Triclorethanol Tác dụng Chống trầm cảm Chống viêm Thuốc ngủ Gan gữi vai trò quan trọng nhất trong chuyển hố thuốc. Ngồi ra, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi cũng có vai trò nhất định. Nhiều enym xúc tác cho chuyển hố thuốc nằm màng lưới nội bào khơng hạt của tế bào ( Smooth surfaecd Endoplámic Reticulum, SER ), một số enzym còn ở ty thể và bào tương Ở các hệ enzym của dịch cơ thể cũng có một số enzym chuyển hố thuốc, như huyết tương có esterase giúp thuỷ phân ester ( Procain, Cocain, Acetylcholin, Suxamethonium ) * Những phản ứng giáng hố Đó là những phản ứng oxy hố, khử hoặc thuỷ phân ( gọi là chung phản ứng pha I ) * Phản ứng oxy hố : oxy hố thuốc qua enzym lưới nội bào khơng hạt của tế bào gan. Các yếu tố có hoạt tính enzym oxy hố thuốc gọi là " micrơsơm " Cytoqeom P450 ( cyt P450 ) hoạt động như enzym oxy hố thuốc, chuyển được hai Electron, do đó hoạt động hố được phân tử oxy khác thì oxy hố thuốc X có thể tóm tắt theo phản ứng sau: X.H + NADPH + H + O2 X.OH + NADP + H2O P450 Có những chất gây cảm ứng enzym, hoặc làm tăng sinh enzym oxy hố thuốc, giúp cho thuốc chuyển hố được nhanh hơn, mất tác dụng nhanh ( Baebeturat, Dialepam, Diphenylhy, dantoin ) Ngược lại, có những chất ức chế được Mioeoson, kìm hãm sự oxy hố thuốc, làm tăng tác dụng, độc tính. Quinin , Rimifen, Cloramphenical Triacetyeoleandomycin ( TAO ). Cimetidin 4.1. Phản ứng khử Phản ứng thuỷ phân. Các thuốc có bản chất là ester hoặc Amicd bị thuỷ phân nhờ esterase và Amilase tan huyết tương, gan, ruột mơ khác ví dụ : acetylchalin bị thuỷ phân do cholinesterase 4.2. Những phản ứng liên hợp ở pha II Sau khi giáng hố chất chuyển hố vừa được tạo thành có thể liên hợp vào acid acetic, acid sulfuric, a. glucuronic trong cơ thể để cho chất liên hợp ít tan trong lipid, phân cực mạnh dễ thải ra ngồi, qua thận, mật và hết độc 5. Thải trừ thuốc : 5.1. Qua thận các thuốc tan trong nước, nói chung được thải trừ qua đường này pH nước tiểu có liên quan đến thải trừ thuốc Chức năng thận ảnh hưởng đến khả năng thải trừ thuốc 5.2. Qua bộ máy tiêu hố: Qua tuyến nước bọt. Tetracyclin, Digoxin, Sulfamid, Paracetamol, muối kim loại nặng như Hg Qua dạ dày ( Morphin, Quinin ) Qua mật Chu kỳ " gan ruột " tuần hồn gan ruột, là sự tái hấp thu một chất sau khi chuyể hố ở gan, thải qua mật vào ruột non, qua tĩnh mạch gánh để trở lại gan. Chu kỳ này diễn đi diễn lại nhiều lần, kéo dài t/2 ở huyết tương Đây là cơ chế bảo tồn và tái sử dụng thuốc, nhiều chất lúc ở gan đi dưới dạng liên hợp, đến ruột, dạng liên hợp bị ( bẻ gẫy ) bởi Hydroxylase, trở thành chất mẹ tan được trong lipid, khuếch tan qua ruột và cho chu kỳ trên, Morphin, Quinin, Strychnin, Digoxin, Ccc hormon sinh dục, sulfamid chậm, muối mật 5.3. Qua sữa 5.4. Qua phổi 5.5. Qua các đường khác + Qua da, sừng, lơng tóc : hợp chất AS,F + Qua niêm mạc Các cách tác dụng thuốc. 1.1. Tác dụng tại chỗ và tồn thân Tác dụng tại chỗ : thuốc sát khuẩn bơi trên vết thương thuốc làm săn da, thuốc tê, thuốc bọc niêm mạc Tác dụng tồn thân : dưới da Morphin máu giảm đau 1.2.Tác dụng, phụ: 10 Aspirin. Phenylbutazon, Indomethacin, corticoid dùng trong thấp khớp ( tác dụng chính ), có tác dụng phụ chung là gây tổn thương niêm mạc dạ dày tá tràng Trong điiêù trị cần tìm giữ tác dụng chính ( là điều mong muốn ) và tác dụng phụ là điều cố tránh, bằng cách phối hợp thuốc, thay đổi đường dùng ( thụt hậu mơn ) 1.3. Tác dụng hồi phục và khơng hồi phục 1.4. Tác dụng chọn lọc 1.5. Tác dụng đốc kháng Có cạnh tranh : chất chủ vận ( Agonist ) chất đối kháng ( Antagonist ) cạnh tranh với nơi receptor : (Pilocarpin Atropin (RpM ) Histamin Cimetidin (RpH2 ) Khơng cạnh tranh Chất đối kháng có thể tác động lên receptor vị trí khác với chất chủ vận, làm cho receptor dị dạng, chất chủ vận giảm ái lực với receptor giảm tác dụng ( curare Strychnin ) Độc kháng chức phận Độc kháng hoá học Độc kháng do ảnh hưởng tác dược động học + Cản trở hấp thu qua ống tiêu hoá + Cảm ứng enzym chuẩn hoá thuốc ở gan + Cản trở tái hấp thu qua ống thận + Ngăn cản tái hấp thu vào túi thuốc dự trữ hậu hạch giao cảm ( Reserpin, Cocain ) 1.6. Tác dụng hiệp đồng Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n, gọi là hiệp đồng nếu khi kết hợp a với B, tác dụng cuối cùng có thể là: = m + n là hiệp đồng cộng > m + n là hiệp đồng vượt mức Ví dụ : acid folic là coenzym giúp tạo nên các base purin, thiamin ? và các acid amin cần cho tổng hợp DNA, RNA và protein là những nguyên liệu cần cho vi khuẩn phát triển Sulfamid với trimethoprim ( hoặc 11 Pyrimethamin ) ức chế hai loại enzym khác nhau hai khâu khác nhau, nhưng trong cùng một q trình tổng hợp acid tetrahydrofplic. Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ hiệp đồng vượt mức ( chứ khơng phải một phép cộng thơng thường ! ), mạnh hơn hẳn khi dùng đơn độc từng loại. Đó là ngun tắc tạo nên cơng thức thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét có hiệu lực cao, Bactrim ( Biseptol; Cotrimoxazol; tức là sulfamethoxazol, trimethoprim ) Fansidar ( sulfadoxin + pyrimethamin ) Những yếu tố quyết định tác dụng của thuốc 1 LÝ HỐ TÍNH 1.1. Tan trong nước : + Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu 1.2. Tan trong lipid : Là cơ sở gây tiếp nhận và phân phối những phân tử lớn trong cơ thể theo cách khuếch tán thụ động. Độ tan trong nước nghịch biến với tan trong lipid : tính phân cực càng mạnh thì tuốc càng tan trong nước và càng khó tan trong lipid ( ví dụ : thuốc tê ) Thuốc tan lipid ion hố thải chậm qua thận ( thiopenfal ) Thuốc nào chỉ tan trong lipid thì khơng vượt nổi qua màng Ví dụ : uống dầu parapin nhuận tràng chỉ nằm ở ống tiêu hố 2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng : Thay đổi nhỏ trong cấu trúc có thể ảnh hưởng tới hoạt tính của thuốc Trong cấu trúc của thuốc có những nhóm qui định tác dụng Ví dụ : Thuốc chống sốt rét nhóm 4. aminoquinolein (như cloroquinin ) co chuỗi thắng gắn vào vị trí 4 của nhân trong hồng cầu. Chuyển chuỗi thẳng đó sang vị trí 8 của nhân quinalein, được nhóm 8 amino quinolein, " ung " giao tử ở muỗi anophen ( vẽ cơng thức ) 3. Dạng thuốc : Dạng thuốc, cách thức bào chế, điều kiện bảo quản đã ảnh hưởng sâu sắc tới hoạt tính sinh học của thuốc. Độ tan nhỏ : thuốc càng mịn, càng dễ hấp thu 12 Tá dược : khơng chỉ là chất " cho thêm " vào mà có khi ảnh hưởng đến sâu sa đến hiệu lực của thuốc chính 4. Đặc điểm của người bệnh : 4.1 TUỔI : 4.1.1. Trẻ em khơng phải người lớn thu nhỏ lại Thuốc hấp thu qua đường trực tràng rất tốt ( dialepam qua đường trực tràng ngang vào tác dụng khi tiêm tĩnh mạch ) Hàng rào thần kinh trung ương : tỷ lệ não / thể trọng ở trẻ sơ sinh cao hơn người lớn, thành phần myelin thấp tế bào thần kinh trung ương chưa liệt hố Lưu lượng máu não trẻ phát triển hơn người lớn vì lẽ đó thuốc vào thần kinh trung ương nhanh hơn, nhiều hơn người lớn tác dụng và độc tính tăng Chuyển hố phản ứng oxy hố thuốc ở migeosom gan ( FaI ) giảm Phản ứng liên hợp ở pha II khơng đều, gan chưa đủ khả năng glucuro kết nhất là với bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh Thảo trừ : cả ba chức năng của thận còn yếu độ thanh lọc 10 30 làm kém hơn ở người lớn ( phennobarbital, digoxin, furosemid ). Khả năng thải trừ tích cực qua ống thận giảm 4.1.2. Người cao tuổi : Người cao tuổi có khi dùng nhiều thứ thuốc cùng một lúc, dùng dài ngày người cao tuổi dễ nhạy cảm vào độc tính của thuốc. kê một đơn thuốc nhiều vị là cố tránh Người cao tuổi, thường giảm hce ở dạ dày, pH tăng lên ảnh hưởng tới hấp thu thuốc. Loại thuốc acid ( aspirin, barbiturat ) dễ phân ly và giảm hấp thu, ngược lại, một số base yếu lại tăng hấp thu ( caphein, quinin, theophyphin ) Nhu động ruột giảm, sư trước máu ở ruột giảm , làm chậm tác dụng af thuốc ở người cao tuổi gan " già cỗi " giảm khả năng tổng hợp enzym, thuoióc giảm oxy hố, các chức năng khử độc của gan giảm, có su hướng tăng tác dụng và tăng độc tính của thuốc 13 Lưu lượng máu qua gan giảm theo tuổi già ( 40 % so với người trẻ ) Vì vậy cần thận trọng khi cho thuốc nhất là các thuốc được chuyển hố qua gan. Paraeltamol, dolargan, morphin, nitroglycerin, papaverin Ngun tắc chung dùng thuốc ở người cao tuổi Nếu nhất thiết phải dùng thuốc để chữa bệnh thì nên chọn thuốc ít độc, co hiệu lực cao, dùng ít thuốc Chọn liều thích hợp tối ưu Nếu dùng thuốc dài, cần phải kiểm tra thường xun các chức năng gan, thận, máu,tim, nên có những khoảng thời gian dùng thuốc xen kẽ 4.2 Giới : 4.1.2 Thời kỳ kinh nguyệt: khơng cấm hẳn thuốc nhưng cần thận trọng, khơng dùng thuốc ảnh hưởng đến q trình đơng máu 4.2.2. Thời kỳ có thai : Lưu lượng máu của tuần hồn rau thai ( tuần hồn bào thai và tuần hồn mẹ ) rất cao 500 ml / 1 phút, tức là cứ 1 phút, máu trong khoảng gian nhung mao được đổi mới 3 lần Những chất dễ thấm qua được hàng rào rau thai như: + Thuốc mê, thuốc giảm đau, thuốc liệt thần kinh + Những thuốc có phân tử lượng thấp ; nước và các vitamin, glucose + Các kháng sinh, các a a được vận chuyển tích cực vào rau thai Một số thuốc cần dùng : Diphenylhydànoin ergotamin Captopril Halaberidal quinin Sulfamid Tetracyclin Các kháng sinh loại : aminoglycosid Opiat 14 Theophylin Các thuốc lợi liệu : Spiralacton Triamteren Những thay đổi và phân phối thể tích dịch, về gắn thuốc vào Prafein huyết tương, về huyết động học khi có thai đã làm thay đổi phân phối và thải thuốc ở người mẹ mang thai Chuyển hố thuốc trong khi có thai dao động liên tục, tuỳ sự cân bằng hormon 4.2.3. Thời kỳ ni con : Thận trọng khi dùng thuốc qua sữa Thuốc ngủ : Barbiturat, Diazepam Thuốc chống động kinh Hố liệu phá : INH, pyrimethamin Các sulfamid, Metronidazal, thuốc chống bệnh sốt rét Thuốc chống đơng Thuốc kháng histamin Thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid Nitrafuranfoin, trẻ bú sữa mẹ khơng thải được thuốc này, có thể bị ngộ độc thuốc này, gây viêm dây thần kinh có thể tử vong 4.3 QUEN THUỐC : Là trạng thái của cơ thể chịu được những liều thuốc đáng lẽ gây độc cho người khác. Với liều đáng lẽ tạo hoạt tính sinh học rõ, thì cơ thể người quen thuốc đáp ứng yếu hơn hẳn so với cơ thể người bình thường 4.3.1. Quen thuốc tự nhiên : Giữa cá thể với nhau, có đáp ứng rất khác nhau với tác dụng thuốc: có ngươqì chỉ dùng 2,6g natri salicylat đã có triệu chứng ngộ độc ( nơn, ù tai, nhức đầu ), nhưng có người dùng đến 31gam mới có triệu chứng đó Sở dĩ quen thuốc ở một số người, là vì họ, thuốc : Gắn q mạnh vào protein huyết tương 15 Tăng chuyển hố : các thuốc gây cảm ứng enzym ( inductor ) thúc đẩy chuyển hố của chính chúng Tăng thải trừ Giảm hấp thu Tóm lại thay đổi về dược độc học đã gây quen thuốc Một hiện tượng đặc biệt của quen thuốc tự nhiên là quen thuốc nhanh ( tachyphylaxis ) : dùng những liều ephedrin bằng nhau, tiêm tĩnh mạch cách nhau từng 15 phút, lúc đầu gây tăng huyết áp; nhưng lần sau, huyết áp tăng kém hơn, cho đến lúc ephedrrin mất hẳn tác dụng này. Nhiều thuốc khác gây quen thuốc nhanh : Isoprenalin, salbutamol, amphetamin, histamin, acetylcholin, serotonin * Nguyên nhân của quen thuốc nhanh có thể là : Số receptor có hạn, dùng thuốc nhiều lần tích luỹ vào receptor, receptor bị "no " ( receptor ) khơng trả lời với thuốc nữa Nếu thuốc làm giải phóng được chất trung gian hố học ( serotonin, acetylchilin, noradrenalin ), kho dự trữ chất trung gian cạn dần lượng chất trung gian còn lại khơng đủ tạo phức với receptor, hiệu lực của phức giảm đi Tạo chất chuyển hố có tác dụng đối kháng với chất mẹ : Isoprennalin ( cường b ) qua chuyển hoá gan, tạo 3 orthomethylisoprenalin có tác dụng phong toả b 4.3.2. Quen thuốc xảy ra dần dần : Loại Morphin : Dùng Morphin lâu ngày, cơ thể sẽ nhạy cảm, tới khi thuốc mất hiệu lực, nếu vẫn dùng liều khởi đầu. ở người bình thường, liều Morphin gây chết là 0,3 o,5g, người quen thuốc chịu được mỗi ngày vài gam Sở dĩ có hiện tượng này vì : Morphin ( hoặc các opiat khác ) kết hợp được với hai loại receptor, morphinic, receptor dược lực ( có hiệu lực ) và receptor " n lặng " ( khơng tạo hoạt tính sinh học ) Cường độ tác dụng thuốc đồng biến với số lượng receptor dược lực và nghịch biến với số lượng receptor " yên lặng " 16 Morphin ( và các opiat ) làm thay đổi được tỷ số hai loại receptor này, hoặc làm giảm số receptor dược lực, hoặc làm tăng số receptor " yên lặng " Loại barbiturat : Có thuốc khi dùng nhiều lần sẽ gây cảm ứng những ezym chuyển hố chính nó, thuốc sẽ làm giảm tác dụng của chính nó : Đó là quen thuốc do cảm ứng ezym. Ví dụ, dùng rượu ethylic nhiều lần, thì rượu gây cảm ứng alcool dehydrogennase, làm giảm hoạt tính chính nó. ở nhiều thuốc khác số barbiturat, glutethimid, methyprylon, diazepam, tolbutamid cũng thấy hiện tượng tương tự 17 ... Những yếu tố quyết định tác dụng của thuốc 1 LÝ HỐ TÍNH 1.1. Tan trong nước : + Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu 1.2. Tan trong lipid : Là cơ sở gây tiếp nhận và phân phối những phân tử lớn trong cơ thể theo... 2. HẤP THU THUỐC : Thuốc được hấp thu vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau 2.1. Qua da Thuốc dùng ngồi da có tác dụng tại chỗ : thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp, thuốc sát khuẩn, thuốc chống nấm... 3. PHÂN PHỐI THUỐC Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc trong cơ thể : Về phía cơ thể, như chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, tính chất màng mao mạch, pH mơi trường Về phiá thuốc, như