Bài giảng bộ môn Dược lý học: Thuốc kháng virus

Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Một số kiến thức cơ bản về virus, các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng virus, phân loại các thuốc kháng virus, thuốc kháng virus herpes

THUỐC KHÁNG VIRUS PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG 1. Một số kiến thức cơ bản về virus Mọi virus đều có 2 thành phần: acid nucleic và vỏ  bọc bên ngồi. Acid   nucleic của virus gồm có 1 hoặc 2 chuỗi ADN hoặc ARN. Vỏ  protein được   gọi là capsid, một số virus có cả vỏ lipoprotein. Lớp vỏ của virus có thể chứa  các protein kháng ngun Virus phải sống ký sinh trong tến bào vật chủ, sự  sao chép của chúng phụ  thuộc chủ yếu vào các q trình tổng hợp của tế bào vật chủ 1.1. Virus có acid nucleic là AND ­ Các loại virus: Adenovirus (virus gây viêm kết mạc, viêm đường hơ hấp   trên),   herpesvirus   (gây   thủy   đậu,   zona,   herpes   môi     đường   tiết   niệu…),   poxvirus (gây đậu mùa), hepadnavirus (viêm gan B), papillomavirus (hột cơm) ­ Sự phát triển, nhân lên: Trước tiên virus thâm nhập vào nhân tế bào vật chủ   Sau đó ADN virus được sao mã vào ADN và ARNm của tế  bào vật chủ  nhờ  ARNm  polymerase của tế  bào vật chủ. ARNm  được dịch mã theo cách thơng  thường của tế bào vật chủ để thành các protein đặc hiệu của virus. Virus đậu  mùa, có thể sao chép ngay trong bào tương của tế bào vật chủ 1.2. Virus có acid nucleic là ARN ­ Các loại virus: rhabdovirus (virus gây bệnh dại), measles (rubella) virus (gây  bệnh   sởi),   picormavirus   (virus   gây   bại   liệt,   viêm   màng   não,   cảm   lạnh),  arbovirus   (sốt   vàng),   orthromyxovirus   (cúm),   paramyxovirus   (sởi,   quai   bị),  arenavirus (viêm màng não, sốt Lassa) ­ Sự  phát triển nhân lên: sau khi xâm nhập vào trong tế  bào vật chủ  sẽ  dựa   vào hoặc là các enzym trong hạt virus để tổng hợp ARNm, hoặc là ARN virus    dùng       ARNm    dịch   mã   thành     protein   virus   Riêng   các  retrovirus có chứa enzym enzym sao mã ngược, có thể tạo ADN và ARN virus.  Sau đó, bản sao ADN tích hợp vào gen của tế bào vật chủ và nhờ tế  bào vật  chủ để tổng hợp thành các protein virus Thường quá trình sao chép của virus diễn ra đỉnh điểm vào thời gian trước khi   triệu chứng lâm sàng xuất hiện. Vì vậy để  đạt hiệu quả  điều trị  tốt nên bắt  đầu điều trị sớm 2. Các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ  sở  dùng thuốc  kháng virus Bảng 1: Các giai đoạn nhân lên của virus và mục tiêu tác động của thuốc   kháng virus Giai đoạn sao chép Các nhóm thuốc Xâm nhập vào tế bào Bẫy receptor hòa tan, kháng thể receptor - Virus bám dính vào tế bào - Virus xâm nhập vào tế bào Tháo vỏ Giải phóng genom của virus Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng  receptor Sao mã của genom của virus Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng  capsid Dịch mã của protein virus Ức chế  các enzym tham gia vào q trình  sao mã của virus Các protein điều hòa (sớm) Interferons Các protein cấu trúc (muộn) Các chất ức chế protein điều hòa Thay đổi sau dịch mã Các chất ức chế protease Tập   hợp     thành   phần   của  Interferons,     chất   ức   chế   protein   tập  viritron hợp Thoát khỏi tế bào vật chủ Chất   ức   chế   neuraminidase,   kháng   thể  chống virus 3. Phân loại các thuốc kháng virus 3.1. Thuốc kháng virus herpes Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet… 3.2. Thuốc chống HIV (thuốc kháng virus sao chép ngược) Zindovudin, didanisin, stavudin, zalcitabin, lamivudin 3.3. Thuốc kháng virus cúm Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir 3.4. Thuốc kháng virus khác Thuốc kháng virus đậu mùa: Isatin ­   ­ Thiosemicarbazone (Methiaone), N ­  methyl ­ isatin ­   ­ Thiosemicarbazone (Marburan) Các cytokin: interferons PHẦN II: CÁC THUỐC 1. Thuốc kháng virus herpes.  Herpes virus gồm có Herpes simplex virus (HSV) và Varicella ­ zoster virus   (VZV) đặc trưng bằng sự  gây tổn thương lớp niêm mạc da. Herpes simplex  virus chia làm 2 typ: typ 1 (HSV­1), gây các bệnh ở miệng, mặt, da, thực quản   hoặc não; typ 2 (HVS ­2) gây bệnh ở đường sinh dục, trực tràng, da, tay hoặc  não 1.1. Acyclovir. Acyclovir là 1 dẫn xuất guanosin khơng vòng Hình 1: cơng thức hóa học của Acyclovir 1.1.1.Dược động học Hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng theo đường uống là 10 ­ 30% và  giảm khi tăng liều. Nồng độ  tối đa trong huyết tương là 0,4­0,8 mcg/ml khi  dùng liều 200mg, 1,5 ­ 2 mcg/ml khi dùng liều 800mg. Khi tiêm tĩnh mạch   liều  5mg/kg, cách 8 giờ 1 lần, thì nồng độ duy trì trong huyết tương là 0,7mcg/ml Acyclovir thấm được vào hầu hết các mơ và dịch, nồng độ trong dịch não tủy  đạt tới 50% nồng độ huyết tương Thải trừ chủ  yếu qua thận (lọc cầu thận và bài xuất ở  ống thận). Thời gian  bán thải là 2,5 giờ 1.1.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng * Tác dụng: kháng herpes simplex virus cả  typ 1 và 2 (HSV ­1 và 2, kháng  virus gây bệnh thủy đậu và zona (Varicella­zoster virus: VZV) * Cơ chế tác dụng * Acyclovir  ức chế tổng hợp ADN virus (ức chế q trình sao mã của virus)  để có hoạt tính, acyclovir được phosphoryl hóa ­ Phosphoryl hóa lần thứ  I dothymidin kinase đặc hiệu của virus (HSV) tạo  thành dẫn xuất monophosphat ­ Phosphoryl lần thứ II và III do các enzym của tế  bào vật chủ, để  thành các  hợp   chất   di     tris­phosphat   Ái   lực     HSV   thymidin   kinase   mạnh     khoảng 200 lần so với enzym của vật chủ, vì vậy acyclovir được họat hóa  hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus theo 2 cơ chế: ­   Tranh   chấp   với   deoxyguanosin   triphosphat   (DGTP)   nội   sinh     ADN   polymerase của virus, nên ức chế ADN polymerase của virus mạnh hơn nhiều   so với tế bào của vật chủ ­ Gắn chặt vào ADN virus như chất kết thúc chuỗi AND Hình 3: 1.1.3. Tác dụng khơng mong muốn Thuốc ít có tác dụng phụ. Có thể gặp buồn nơn, tiêu chảy, nhức đầu Đơi khi gặp suy thận và triệu chứng thần kinh (run cơ, mê sảng), do truyền   tĩnh mạch, cần truyền chậm và bù nước 1.1.4.Chỉ định ­ Herpes sinh dục, mơi: uống 200mgx5lần/ngày ­ HSV não và nhiễm HSV   trẻ  mới sinh: tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách 8  giờ/lần ­ Bệnh thủy đậu và zona: VZV kém nhạy cảm hơn HSV Uống 800mg x 5 lần/ngày. Trẻ em, uống 20mg/kg x 6 giờ/lần Tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách 8 giờ/lần 1.2. Valacyclovir Valacyclovir là ester của acyclovir. Khi uống vào cơ thể sẽ được chuyển  nhanh thành acyclovir, đạt mức huyết tương lớn hơn từ  3 ­ 5 lần khi uống   acyclovir, và gần bằng với acyclovir tiêm tĩnh mạch Dược động học, tác dụng và cơ chế tác dụng giống với acyclovir Chỉ định: ­ Herpes sinh dục tái nhiễm: uống 500mg x 2 lần/ngày ­ Nhiễm HZV: uống 1g, cách 8 giờ 1 lần 1.3. Ganciclovir Ganciclovir     chất   tương   tự   guanin   nucleosid,   có   cơng   thức   gần   giống  acyclovir (hình 1) 1.3.1. Dược động học Hấp thu: Sinh khả  dụng theo đường uống là 6 ­ 9%. Nồng độ  cao nhất  trong huyết tương khi uống 1000mg, cách 8 giờ/lần là 0,5 ­ 1,2 mcg/ml. Tiêm   tĩnh mạch 5mg/kg, sau 1 giờ đạt được nồng độ  huyết tương trung bình là 10   mcg/mL Phân phối: Nồng độ trong dịch não tủy bằng 50% nồng độ huyết tương Chuyển hóa: thuốc ít bị chuyển hóa Thải trừ: thuốc thải trừ qua thận. Trên 90% ganciclovir thải qua thận dưới   dạng khơng bị chuyển hóa. Thời gian bán thải là 2 ­ 4 giờ 1.3.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng *   Tác   dụng:   ganciclovir   có   tác   dụng   kháng   HSV,   VZV,   CMV  (Cytomegalovirus: nhiễm virus tiềm tàng, khơng triệu chứng, gây tăng bạch  cầu đơn nhân và gây các bệnh thứ phát) và EBV (Epstein­Barr virus: liên quan   đến vai trò gây ung thư). Tác dụng trên CMV mạnh hơn acyclovir tới 100 lần,   cao hơn nồng độ acyclovir triphosphat 10 lần * Cơ chế tác dụng: ganciclovir cũng phải phosphoryl 3 lần để trở thành dạng   có hoạt tính, có tác dụng  ức chế  tranh chấp với AND polymerase của virus,   nhưng khơng làm kết thúc tổng hợp chuỗi AND 1.3.3. Tác dụng khơng mong muốn ­ Độc tính lớn nhất là suy tủy: giảm bạch cầu trung tính (15 ­ 40%), giảm tiểu   cầu (5 ­ 20%). Giảm bạch cầu thường gặp vào tuần thứ  2; có thể  hồi phục   sau ngừng thuốc 1 tuần ­ Độc tính trên hệ thần kinh: bệnh nhân có thể bị nhức đầu, khoảng 5­15% có   biểu hiện rối loạn tâm thần và cơn co giật Trên động vật thực nghiệm: độc tính với thaivà có thể gây ung thư 1.3.4. Chỉ định ­ Viêm phổi do CMV ở bệnh nhân AIDS và suy giảm miễn dịch ­ Viêm võng mạc do CMV   bệnh nhân suy giảm miễn dịch thứ  phát (do   AIDS, suy dinh dưỡng…) ­ Viêm đại tràng và viêm thực quản do CMV ­ Dự phòng bệnh do CMV ở bệnh nhân được phẫu thuật ghép võng mạc 1.3.5. Chế phẩm và liều dùng Ganciclovir (cytovene): viêm nang 250mg; lọ 500mg để tiêm tĩnh mạch Uống 1g, cách 8 giờ/lần Tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu 5mg/kg, cách 12 giờ/lần, trong 10 ­ 21 ngày,  liều duy trì từ 5mg/kg/ngày, 6 tuần đến 14 tuần 1.4. Penciclovir và famciclovir Penciclovir là một dẫn chất guanosin khơng vòng Famciclovir     dạng  tiền   thuốc   (prodrug)   diacetyl   ester       ­   deoxy   peniclovir. Sau khi vào cơ thể famciclovir chuyển thành penciclovir.      1.4.1. Dược động học Khi uống famciclovir được chuyển thành penciclovir qua chuyển hóa ở gan  do khử  acetyl của chuỗi bên và oxy hóa nhân purin. Nồng độ  cao nhất trong  huyết tương đạt được 2mcg/mL khi uống với liều 250mg Thời gian bán thải của penciclovir khoảng 2 giờ, trên 90% thải trừ  qua  thận (lọc qua cầu thận và bài xuất tích cực qua  ống thận dưới dạng khơng  chuyển hóa). Thời gian bán thải của dạng triphosphat penciclovir trong tế bào  là 7 ­ 20 giờ nên hiệu quả kháng virus kéo dài 1.4.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng Có tác dụng kháng HSV ­ 1, HSV­ 2, VZV, EBV (Epstein ­ Barr virus) và   virus viêm gan B Sau khi uống, famciclovir được chuyển nhanh chóng thành penciclovir do  chuyển hóa qua gan lần thứ  1. Penciclovir là dạng hoạt tính của thuốc, có  nhiều điểm giống acyclovir Penciclovir cũng phải phosphoryl hóa 3 lần để thành penciclovir triphosphat  có hoạt tính  ức chế  tranh chấp với ADN polymerase của virus. Penciclovir   triphosphat  ức chế  ADN polymerase virus yếu hơn acyclovir triphosphat 100   lần, nhưng nồng độ lại giữ được cao và lâu hơn trong tế bào nhiễm virus Khác với acyclovir, penciclovir khơng làm kết thúc tổng hợp chuỗi ADN     Có kháng chéo giữa acyclovir là famciclovir 1.4.3. Tác dụng khơng mong muốn Thuốc ít tác dụng phụ: có thể gặp nhức đầu, tiêu chảy, buồn nơn. Trên   động vật thực nghiệm, khi cho uống kéo dài đã thấy làm giảm sản sinh tinh  trùng và có thể gây khối u. Nhưng trên người, chưa thấy ảnh hưởng đến sinh sản 1.4.4. Chỉ định ­ Herpes sinh dục thời kì đầu: uống 250mg x 3 lần/ngày, trong 5 đến 10   ngày. Hiệu quả tương đương acyclovir ­ Herpes sinh dục tái nhiễm: 125 ­250mg x 2lần/ngay x 5 ngày 1.5. Foscarnet Foscarnet: (trinatri ­ phosphonoformat) là một hợp chất pyrophosphat vơ  cơ, có tác dụng trên mọi loại herpes và HIV 1.5.1. Dược động học Thuốc khơng hấp thu qua đường tiêu hóa, nên chỉ  có dạng tiêm, sau khi  truyễn tĩnh mạch 60mg/kg, 8 giờ 1 lần, nồng độ  cao nhất trong huyết tương   là 450 ­ 575 mcg M. Nồng độ  trong thủy tinh thể  gần tương đương với  ở  huyết tương; trong dịch não tủy bằng 2/3 nồng độ  huyết tương. Thuốc lắng   đọng trong xương tới 30% liều dùng Thải trừ chủ yếu (80%) qua thận. Thời gian bán thải là 4 ­ 8 giờ 1.5.2. Cơ chế tác dụng Foscarnet  ức chế  tổng hợp acid nhân của virus do trực tiếp  ức chế  ADN   polymerase, ARN polymerase của herpes virus và enzym sao chép ngược của  HIV, khơng cần phosphoryl hóa trong tế bào vẫn có hoạt tính Foscarnet  ức chế ADN polymerase của herpes virus mạnh hơn 100 lần so   với tế bào người. Nồng độ ức chế CMV là 100 ­ 300 mcg, ức chế herpes virus  khác là 80 ­ 200 mcg M.  1.5.3. Tác dụng khơng mong muốn ­ Độc với thận, gây suy thận ­ Có thể gây hoại tử ống thận, đái tháo nhạt do thận. Bổ sung nhiều muối có  thể phòng được độc tính với thận ­ Gây hạ calci ­ huyết ­ Tăng creainin huyết thanh, ngừng thuốc sẽ hồi phục ­ Độc với thần kinh: nhức đầu, ảo giác và cơn co giật ­ Dùng liều cao hoặc truyền tĩnh mạch nhanh dễ bị mất nước 1.5.4. Chỉ định ­ Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân AIDS ­ Viêm đại tràng và thực quản ­ Các trường hợp nhiễm virus đã kháng với thuốc, ví dụ: nhiễm HSV đã kháng  acyclovir, nhiễm VZV kháng acyclovir 1.6. Các thuốc khác ­ Ganciclovir ­ Cidofovir ­ Fomivisen ­ Trifluridin ­ Valacyclovir ­ Valganciclovir 2. Thuốc kháng virus sao chép ngược (antiretroviral agents):  Thuốc chống  HIV (human immunnodeficiency virus) HIV là virus thuộc họ retrovirus, genom là 2 phân tử ARN và có enzym  sao chép ngược. HIV tấn cơng phân các tế  bào lympho, đại thực bào, bạch  cầu đơn nhân và tế bào thần kinh sợi nhánh HIV/AIDS thực sự là một căn bệnh thế kỷ. Hiện nay, Việt Nam đã phát  hiện được trên 80.000 trường hợp nhiễm HIV, nhưng số  nhiễm thực tế  có  thể lên đến 200.000. Thuốc kháng HIV điều trị nhằm kéo dài cuộc sống của người  bệnh 2.1. Các giai đoạn phát triển của HIV Giai   đoạn   1:   xâm   nhập   tế   bào   vật  chủ: ­ HIV gắn vào receptor của tế bào ­ Hòa màng và thốt vỏ ­ Sao chép ngược ARN thành ADN ­ Tích hợp ADN và ADN tế bào     Giai đoạn 2: tế bào phát triển nhân lên ­ Tổng hợp protein virus ­ Tổng hợp ARN của virus ­ Tổ hợp thành virus mới ­ Giải phóng các hạt virus mới  2.2. Các cách tác dụng của thuốc kháng virus: về  ngun tắc lý thuyết các  thuốc kháng HIV có thể tác động lên virus thơng qua các cơ chế sau: ­ Ngăn cản virus gắn vào các receptor tế bào ­ Ngăn cản sự hòa mạng và thốt vỏ virus ­ Kìm hãm sự sao chép ngược từ ARN ­ Ngăn cản sự tích hợp của ADN virus vào ADN của tế bào vật c.hủ  ­ Ngăn cản sự sao mã muộn hay sự tổ hợp của virus và sự nảy chồi Trong từng cơ thể trên các thuốc thường ức chế những enzym đặc hiệu  riêng của HIV Trong q trình phát triển nhân lên của HIV, có sự  tham gia của các  enzym quan trọng sau: ­   Enzym     chép   ngược   ­   Reverse   transciriptase   (RT),   có   tác   dụng  chuyển mạch đơn ARN của HIV thành mạch kép AND Integrse là enzym có tác dụng tích hợp ADN của provirus vào nhiễm sắc  thể của tế bào vật chủ ­ Các protease là các enzym tham gia trong q trình tổng hợp nhiều   protein cấu trúc của lõi virus và các enzym chủ yếu, trong đó có cả RT Các thuốc kháng HIV là loại thuốc ức chế enzym sau: ­ Thuốc ức chế enzym sao chép ngược (reverse transcriptase inhibitors): Zindovudin, didanodin, stavudin, lamivudin… ­ Thuốc ức chế protease (protease inhibitors): Sanquinavir, indinavir… ­ Thuốc ức chế intergrase (intergrate inhibitors): đang thử nghiệm    2.3. Các thuốc kháng HIV Bảng 2: Các thuốc kháng HIV Tên gốc Tên thương mại Hiệu quả kháng HIV Các thuốc ức chế enzym  sao chép ngược Zidovudin AZT, Retrovir, Videx EC ++ Didanosin ddI, Videx ++ Stavudin D4T, Zerit ++ Zalcitabin ddC, Hivid + Lamivudin 3TC, Epivir ++ Nevirapin Viramune +++ Efavironz Sustiva +++ Saquinavir Invirase, fortovase ++ Indinavir Crixivan +++ Ritonavir Norvir +++ Nelfinavir Viracept +++ Lopinavir Kaletra +++ Các   thuốc   ức   chế  protease 2.3.1. Thuốc ức chế enzym sao chép ngược 2.3.1.1. Zindovudin (azidothymidin, AZT)  Zindovudin là thuốc có nguồn gốc tổng hợp, từ 1964 được sử dụng để chống  ung thư, sau thấy thuốc có tác dụng chống virus, từ 1985  zindovudin được sử  dụng làm thuốc kháng HIV * Dược động học Hấp thu nhanh qua tiêu hóa và phân bố vào mọi mơ, nồng độ trong dich não  tủy   bằng  60%   trong  huyết   tương   Sinh  khả   dụng   khoảng   65%,  t/2  huy ết   tương là 1,1 giờ, nhưng dạng hoạt tính trong tế  bào có t/2 = 3 giờ. Thải trừ  90% qua thận * Tác dụng và cơ chế tác dụng Zindovudin kháng được cả  2 loại HIV ­ 1, HIV ­ 2 và các virus hướng   lympo T của người Sau khi nhập vào tế bào,  zindovudin cần phải phosphoryl hóa 3 lần để tạo   thành  zindovudin 5­triphosphat mới có họat tính Trong   tế   bào,   dạng   hoạt   tính   có   thời   gian   bán   thải   khoảng     giờ,   Zindovudin 5 ­ triphosphat  ức chế  tranh chấp với deoxythymidin  triphosphat   của RT. Ngồi ra còn tranh chấp với thymidin triphosphat  để  tạo ra ADN  provirus khơng hồn chỉnh * Tác dụng khơng mong muốn ­ Gây thiếu máu, thường xảy ra trong 4 tuần đầu: giảm bạch cầu, giảm tiểu   cầu ­ Đau đầu, mất ngủ, chán ăn, buồn nôn, mệt mỏi, đau cơ xảy ra trong vài tuần   đầu ­ Tác dụng phụ  xuất hiện muộn hơn (6 ­17 tháng) xuất hiện sắc tố    các  móng, cơn co giật, hội chứng giống viêm nhiều cơ ­ Các thuốc acetaminophen, aspirin, indomethacin, probenecid…  Ức chế phản   ứng glucuronyl transferase ở gan (enzym tham gia phản  ứng giáng hóa) sẽ làm  tăng tai biến độc tính về máu của AZT, khơng nên dùng chung * Chỉ định và liều lượng Điều trị  nhiễm HIV (tác dụng với nhiễm HIV ­ 1). Uống 200mg, cách 8   giờ/lần; hoặc 100mg x 5 lần/ngày Có thể phối hợp với thuốc ức chế enzym sao chép ngược khác hoặc thuốc   ức chế protease Chế phẩm: AZT (retrovir) viên nang 100mg, lọ 200mg/20ml 10 2.3.1.2. Didanosin (ddI) Didanisin, được dùng điều trị  HIV/AIDS từ  cuối năm 1991. Tác dụng cả  trên HIV­1 và HIV ­2 * Dược động học Didanisin bị  phá hủy nhanh   mơi trường acid, vì vậy mọi chế  phẩm uống  đều chứa chất làm trung hòa pH của dịch vị. Cần uống lúc đói. Uống sau bữa   ăn làm giảm hấp thu tới 50% Nồng độ cao nhất trong huyết tương của liều uống 300mg là 1mcg/ml. Nồng   độ trong dịch não tủy bằng 30% nồng độ trong huyết tương Thải trừ qua thận. Thời gian bán thải là 0,6 ­ 1,5 giờ, nhưng t/2 trong tế bào   của sản phẩm chuyển hóa ddI (ddATP) là 8 ­ 24 giờ * Tác dụng và cơ chế tác dụng Thuốc  ức chế HIV do  ức chế enzym sao chép ngược của virus. Sau khi thâm  nhập vào tế  bào, didanosin   phosphat (ddATP), tranh chấp với dATP  (deoxyadenosin triphosphat), ức chế RT của virus, đồng thời ngăn cản kéo dài  chuỗi ADN, ngăn cản tổng hợp ADN của provirus * Tác dụng không mong muốn - Viêm tụy, viêm dây thần kinh ngoại biên thường gặp nhất, liên quan   đến liều dùng. Khi dùng liều trên 12,5mg/kg, tỷ  lệ  thường gặp là 6 ­  28% - Tiêu chảy (17%), khoảng 2% trong số đó là trường hợp nặng - Các rối loạn khác: buồn nơn, nơn, sốt, nhức đầu, đau cơ, đái acid uric… - Một số  rối loạn sinh hóa­ huyết học: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu,   thiếu máu, tăng transaminase. Khơng liên quan đến liều điều trị * Chỉ định, liều lượng Dùng cho trẻ em trên 6 tháng tuổi và người lớn bị nhiễm HIV khơng dung nạp   với AZT, hoặc dùng AZT hơn 4 tháng nhưng bệnh ít thun giảm Người lớn: 200mg x 2lần/ngày. Giảm liều nếu nhẹ cân Trẻ  em: dựa theo diện tích cơ  thể: 0,8 ­ 1,2 m 2: 150mg/ngày, 0,5 ­ 0,7 m2:  100mg/ngày Phải uống lúc đói, trước bữa ăn 1 giờ. Nhai kỹ viên thuốc hoặc hòa vào nước  cho tan hết rồi uống ngay 11 Chế  phẩm: Didanosin (Videx) viên nén 25, 50, 100, 150mg; bột hòa tan dùng  cho trẻ em: 100, 200mg 2.3.1.3. Stavudin Stavudin là thuốc kháng HIV do  ức chế  enzym sao chép ngược RT. Sinh  khả dụng đường uống: 86% Thời gian bán thải trừ khoảng từ 1,1 đến 1,4 giờ Liều dùng: 30 mg ­ 40 mg x 2 lần/ngày, cho người dưới 60kg 2.3.2. Thuốc ức chế protease 2.3.2.1. Indinavir Tác dụng: thuốc có tác dụng ức chế HIV do ức chế  protease Độc tính: khá cao, giảm tiểu cầu, tăng bilirubin máu, sỏi thận, buồn nơn,  tiêu chảy Indinavir  ức chế  mạnh cytochrom P450  nên có tương tác với nhiều thuốc  chuyển hóa qua cytochrom P450  Chỉ  định: thuốc thường dùng kết hợp với một thuốc kháng virus  ức chế  enzym sao chép ngược, để làm chậm kháng thuốc Uống 800mg, cách 8 giờ uống 1 lần; nên uống cách bữa ăn 2 giờ để thuốc   hấp thu tốt nhất Chế phẩm: viên indavinar 200, 400mg 2.3.2.2. Ritonavir Ức chế đặc hiệu protease của HIV ­ 1.  Sinh khả dụng của thuốc: 60 ­ 80%.  Tác   dụng   không   mong   muốn:   rối   loạn   tiêu   hóa,   cảm   giác   tê   bì,   tăng  transaminase, tăng triglycerid máu Thuốc  ức  chế  mạnh cytochorom P450  giống indinavir cho nên cần thận  trọng khi phối hợp với một số thuốc Uống liều 600mg x 12giờ/lần Ritonavir (Norvir): viên nang 100mg, dung dịch uống 80mg/ml 3. Các thuốc kháng virus khác 3.1. Các thuốc kháng virus cúm 3.1.1. Amantadin và rimantadin Amantadin   (1­   adamantanamin   hydroclorid)     dẫn   xuất  ­     methyl   là  rimantadin đều là các amin ba vòng có tác dụng ức chế  sự thốt vỏ  của virus  ARN influenza A trong tế bào vật chủ, do đó ngăn cản sự sao chép của virus 12 Dùng đề dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn virus influenza (virus cúm) Liều dùng: uống 200mg/ngày x 5 ngày 3.1.2. Oseltamivir (tamiflu) 3.1.2.1. Dược động học * Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống   80%. Thức ăn, khơng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc * Phân phối: thời gian để  đạt nồng độ  cao nhất trong huyết tương là 2,5  đến 5 giờ. Sau khi uống liều 75 mg, nồng độ  cao nhất đạt được trong huyết   tương     0,07   mcg/ml     dạng   muối   phosphat,   0,35mcg/ml     dạng   muối  carboxylat * Thải trừ: thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, chủ yếu  ở dạng ch ưa chuy ển   hóa. Thời gian bán thải trừ  của dạng muối phosphat là 1­ 3 giờ, dạng muối   carboxylat là 6 ­10 giờ 3.1.2.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng Tác dụng: thuốc có tác dụng cả trên virus cúm B, làm giảm các triệu chứng   của bệnh, rút ngắn thời gian bị bệnh Cơ chế: thuốc ức chế neuraminidase, là một enzym có tác dụng giải phóng   virus cúm ra khỏi bề mặt trong của màng tế bào vật chủ, tránh lây nhiễm sang   các tế  bào khác. Như  vậy thuốc có tác dụng khi bệnh mới phát, hoặc dự  phòng khẩn cấp. Khi phát hiện bệnh muộn, thuốc ít có tác dụng 3.1.2.3. Tác dụng khơng mong muốn Thuốc gây buồn nơn, nơn, đau dạ dày, tiêu chảy, đau đầu, chóng mặt Thuốc chưa được kiểm chứng trên bệnh nhân: suy thận, suy tim 3.1.2.4. Chỉ định, liều dùng * Dùng điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm virus influenza A, B (virus cúm)  Liều dùng: người trưởng thành: 75 mg x 2 lần/ngày, dùng 5 ngày * Dùng dự phòng lây nhiễm virus cúm (khi sống trong gia đình hoặc những   người xung quanh bị cúm) * Liều dùng dự phòng: 75 mg x 1 lần/ngày, dùng 7­10 ngày 3.1.3. Zanamivir Thuốc có tác dụng trên virus cúm A, B Thuốc ức chế neuraminidase, giống cơ chế tác dụng của oseltamivir Có hiệu quả ngay cả khi bệnh đã khởi phát 13 Liều dùng: 10 mg x 2lần/ngày, dùng trong 5 ngày 3.2. Thuốc kháng virus khơng đặc hiệu: interferon (IFN) 3.2.1. Phân loại và tác dụng Các interferon là các cytokin mạnh, có tác dụng kháng virus, điều biến  miễn dịch và chống tăng sinh tế bào Các IFN có tác dụng kháng virus được chia làm 3 loại  ,   và  Thường dùng IFN  và IFN  hầu hết là do các tế bào trong cơ thể sản xuất  khi bị nhiễm virus và khi chịu kích thích của một số cytokin.  IFN  do lympo T và tế bào NK sản xuất khi đáp ứng với kích thích kháng  nguyên, các chất gây phân bào và các cytokin đặc hiệu 3.2.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng Các INN có kháng virus. IFN   tác dụng kháng virus kém IFN   và IFN nhưng lại có tác dụng điều hòa miễn dịch mạnh, hoạt hóa đại thực bào và các  đáp ứng viêm tại chỗ IFN điều khiển sự  tổng hợp của hơn 20 protein khác có tính kháng virus   Cơ chế kháng virus của interferon là thơng qua ức chế sự hòa màng hoặc thốt  vỏ của virus, sự tổng hợp ARNm, sự dịch mã protein virus và/hoặc sự tổ hợp  và giải phóng virus khỏi tế bào vật chủ Có sự tương tác giữa IFN và các phần khác của hệ miễn dịch, làm thay đổi   đáp ứng miễn dịch với nhiễm virus 3.2.3. Tác dụng khơng mong muốn Ức chế  tủy xương (giảm bạch cầu hạt và tiểu cầu), độc với thần kinh  (mơ  màng, lú lẫn, rối loạn hành vi, co giật), giảm cân, tăng enzym gan, tăng  triglycerid, protein niệu, viêm thận kẽ Khi tiêm liều trên 1.000.000 đơn vị  có thể  gặp hội chứng giống cúm cấp   tính xảy ra vài giờ sau tiêm như sốt rét run, nhức đầu, đau cơ, đau khớp, buồn  nơn, nơn và tiêu chảy. Phần lớn bệnh nhân sẽ dung nạp dần Do ức chế cytochorm P450 nên IFN làm tăng độc tính của các thuốc chuyển  hóa qua cytochorm P450.  3.2.4. Chỉ định và liều dùng Thường dùng interferon tái tổ hợp và IFNỏ tự nhiên - Các loại herpes virus, kể cả nhiễm HSV sinh dục, herpes zoster khu trú - Viêm gan virus mạn tính 14 - HIV/AIDS: phối hợp IFN với các thuốc kháng enzym chuyển - Papilloma virus - Nhiễm CMV trên bệnh nhân ghép thận - Nhiễm một số virus khác 15 ... neuraminidase,   kháng   thể  chống virus 3. Phân loại các thuốc kháng virus 3.1. Thuốc kháng virus herpes Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet… 3.2. Thuốc chống HIV  (thuốc kháng virus sao chép ngược)... ­ Tổng hợp protein virus ­ Tổng hợp ARN của virus ­ Tổ hợp thành virus mới ­ Giải phóng các hạt virus mới  2.2. Các cách tác dụng của thuốc kháng virus:  về  ngun tắc lý thuyết các  thuốc kháng HIV có thể tác động lên virus thơng qua các cơ chế sau:... Zindovudin, didanisin, stavudin, zalcitabin, lamivudin 3.3. Thuốc kháng virus cúm Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir 3.4. Thuốc kháng virus khác Thuốc kháng virus đậu mùa: Isatin ­   ­ Thiosemicarbazone (Methiaone), N ­