Bài giảng bộ môn Dược lý học: Thuốc kháng virus

Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Một số kiến thức cơ bản về virus, các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng virus, phân loại các thuốc kháng virus, thuốc kháng virus herpes

THUỐC KHÁNG VIRUS PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG Một số kiến thức virus Mọi virus có thành phần: acid nucleic vỏ bọc bên Acid nucleic virus gồm có chuỗi ADN ARN Vỏ protein gọi capsid, số virus có vỏ lipoprotein Lớp vỏ virus chứa protein kháng nguyên Virus phải sống ký sinh tến bào vật chủ, chép chúng phụ thuộc chủ yếu vào trình tổng hợp tế bào vật chủ 1.1 Virus có acid nucleic AND - Các loại virus: Adenovirus (virus gây viêm kết mạc, viêm đường hô hấp trên), herpesvirus (gây thủy đậu, zona, herpes môi đường tiết niệu…), poxvirus (gây đậu mùa), hepadnavirus (viêm gan B), papillomavirus (hột cơm) - Sự phát triển, nhân lên: Trước tiên virus thâm nhập vào nhân tế bào vật chủ Sau ADN virus mã vào ADN ARNm tế bào vật chủ nhờ ARNm polymerase tế bào vật chủ ARNm dịch mã theo cách thông thường tế bào vật chủ để thành protein đặc hiệu virus Virus đậu mùa, chép bào tương tế bào vật chủ 1.2 Virus có acid nucleic ARN - Các loại virus: rhabdovirus (virus gây bệnh dại), measles (rubella) virus (gây bệnh sởi), picormavirus (virus gây bại liệt, viêm màng não, cảm lạnh), arbovirus (sốt vàng), orthromyxovirus (cúm), paramyxovirus (sởi, quai bị), arenavirus (viêm màng não, sốt Lassa) - Sự phát triển nhân lên: sau xâm nhập vào tế bào vật chủ dựa vào enzym hạt virus để tổng hợp ARNm, ARN virus dùng ARNm dịch mã thành protein virus Riêng retrovirus có chứa enzym enzym mã ngược, tạo ADN ARN virus Sau đó, ADN tích hợp vào gen tế bào vật chủ nhờ tế bào vật chủ để tổng hợp thành protein virus Thường trình chép virus diễn đỉnh điểm vào thời gian trước triệu chứng lâm sàng xuất Vì để đạt hiệu điều trị tốt nên bắt đầu điều trị sớm Các giai đoạn phát triển nhân lên virus sở dùng thuốc kháng virus Bảng 1: Các giai đoạn nhân lên virus mục tiêu tác động thuốc kháng virus Giai đoạn chép Các nhóm thuốc Xâm nhập vào tế bào Bẫy receptor hòa tan, kháng thể receptor - Virus bám dính vào tế bào - Virus xâm nhập vào tế bào Tháo vỏ Giải phóng genom virus Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng receptor Sao mã genom virus Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng capsid Dịch mã protein virus Ức chế enzym tham gia vào trình mã virus Các protein điều hòa (sớm) Interferons Các protein cấu trúc (muộn) Các chất ức chế protein điều hòa Thay đổi sau dịch mã Các chất ức chế protease Tập hợp thành phần viritron Interferons, chất ức chế protein tập hợp Thoát khỏi tế bào vật chủ Chất ức chế neuraminidase, kháng thể chống virus Phân loại thuốc kháng virus 3.1 Thuốc kháng virus herpes Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet… 3.2 Thuốc chống HIV (thuốc kháng virus chép ngược) Zindovudin, didanisin, stavudin, zalcitabin, lamivudin 3.3 Thuốc kháng virus cúm Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir 3.4 Thuốc kháng virus khác Thuốc kháng virus đậu mùa: Isatin -  - Thiosemicarbazone (Methiaone), N methyl - isatin -  - Thiosemicarbazone (Marburan) Các cytokin: interferons PHẦN II: CÁC THUỐC Thuốc kháng virus herpes Herpes virus gồm có Herpes simplex virus (HSV) Varicella - zoster virus (VZV) đặc trưng gây tổn thương lớp niêm mạc da Herpes simplex virus chia làm typ: typ (HSV-1), gây bệnh miệng, mặt, da, thực quản não; typ (HVS -2) gây bệnh đường sinh dục, trực tràng, da, tay não 1.1 Acyclovir Acyclovir dẫn xuất guanosin khơng vịng Hình 1: cơng thức hóa học Acyclovir 1.1.1.Dược động học Hấp thu tốt qua đường uống Sinh khả dụng theo đường uống 10 - 30% giảm tăng liều Nồng độ tối đa huyết tương 0,4-0,8 mcg/ml dùng liều 200mg, 1,5 - mcg/ml dùng liều 800mg Khi tiêm tĩnh mạch liều 5mg/kg, cách lần, nồng độ trì huyết tương 0,7mcg/ml Acyclovir thấm vào hầu hết mô dịch, nồng độ dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ huyết tương Thải trừ chủ yếu qua thận (lọc cầu thận xuất ống thận) Thời gian bán thải 2,5 1.1.2 Tác dụng chế tác dụng * Tác dụng: kháng herpes simplex virus typ (HSV -1 2, kháng virus gây bệnh thủy đậu zona (Varicella-zoster virus: VZV) * Cơ chế tác dụng * Acyclovir ức chế tổng hợp ADN virus (ức chế trình mã virus) để có hoạt tính, acyclovir phosphoryl hóa - Phosphoryl hóa lần thứ I dothymidin kinase đặc hiệu virus (HSV) tạo thành dẫn xuất monophosphat - Phosphoryl lần thứ II III enzym tế bào vật chủ, để thành hợp chất di tris-phosphat Ái lực HSV thymidin kinase mạnh khoảng 200 lần so với enzym vật chủ, acyclovir họat hóa chọn lọc tế bào nhiễm HSV Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus theo chế: - Tranh chấp với deoxyguanosin triphosphat (DGTP) nội sinh ADN polymerase virus, nên ức chế ADN polymerase virus mạnh nhiều so với tế bào vật chủ - Gắn chặt vào ADN virus chất kết thúc chuỗi AND Hình 3: 1.1.3 Tác dụng khơng mong muốn Thuốc có tác dụng phụ Có thể gặp buồn nơn, tiêu chảy, nhức đầu Đôi gặp suy thận triệu chứng thần kinh (run cơ, mê sảng), truyền tĩnh mạch, cần truyền chậm bù nước 1.1.4.Chỉ định - Herpes sinh dục, môi: uống 200mgx5lần/ngày - HSV não nhiễm HSV trẻ sinh: tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách giờ/lần - Bệnh thủy đậu zona: VZV nhạy cảm HSV Uống 800mg x lần/ngày Trẻ em, uống 20mg/kg x giờ/lần Tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách giờ/lần 1.2 Valacyclovir Valacyclovir ester acyclovir Khi uống vào thể chuyển nhanh thành acyclovir, đạt mức huyết tương lớn từ - lần uống acyclovir, gần với acyclovir tiêm tĩnh mạch Dược động học, tác dụng chế tác dụng giống với acyclovir Chỉ định: - Herpes sinh dục tái nhiễm: uống 500mg x lần/ngày - Nhiễm HZV: uống 1g, cách lần 1.3 Ganciclovir Ganciclovir chất tương tự guanin nucleosid, có cơng thức gần giống acyclovir (hình 1) 1.3.1 Dược động học Hấp thu: Sinh khả dụng theo đường uống - 9% Nồng độ cao huyết tương uống 1000mg, cách giờ/lần 0,5 - 1,2 mcg/ml Tiêm tĩnh mạch 5mg/kg, sau đạt nồng độ huyết tương trung bình 10 mcg/mL Phân phối: Nồng độ dịch não tủy 50% nồng độ huyết tương Chuyển hóa: thuốc bị chuyển hóa Thải trừ: thuốc thải trừ qua thận Trên 90% ganciclovir thải qua thận dạng khơng bị chuyển hóa Thời gian bán thải - 1.3.2 Tác dụng chế tác dụng * Tác dụng: ganciclovir có tác dụng kháng HSV, VZV, CMV (Cytomegalovirus: nhiễm virus tiềm tàng, không triệu chứng, gây tăng bạch cầu đơn nhân gây bệnh thứ phát) EBV (Epstein-Barr virus: liên quan đến vai trò gây ung thư) Tác dụng CMV mạnh acyclovir tới 100 lần, cao nồng độ acyclovir triphosphat 10 lần * Cơ chế tác dụng: ganciclovir phải phosphoryl lần để trở thành dạng có hoạt tính, có tác dụng ức chế tranh chấp với AND polymerase virus, không làm kết thúc tổng hợp chuỗi AND 1.3.3 Tác dụng khơng mong muốn - Độc tính lớn suy tủy: giảm bạch cầu trung tính (15 - 40%), giảm tiểu cầu (5 - 20%) Giảm bạch cầu thường gặp vào tuần thứ 2; hồi phục sau ngừng thuốc tuần - Độc tính hệ thần kinh: bệnh nhân bị nhức đầu, khoảng 5-15% có biểu rối loạn tâm thần co giật Trên động vật thực nghiệm: độc tính với thaivà gây ung thư 1.3.4 Chỉ định - Viêm phổi CMV bệnh nhân AIDS suy giảm miễn dịch - Viêm võng mạc CMV bệnh nhân suy giảm miễn dịch thứ phát (do AIDS, suy dinh dưỡng…) - Viêm đại tràng viêm thực quản CMV - Dự phòng bệnh CMV bệnh nhân phẫu thuật ghép võng mạc 1.3.5 Chế phẩm liều dùng Ganciclovir (cytovene): viêm nang 250mg; lọ 500mg để tiêm tĩnh mạch Uống 1g, cách giờ/lần Tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu 5mg/kg, cách 12 giờ/lần, 10 - 21 ngày, liều trì từ 5mg/kg/ngày, tuần đến 14 tuần 1.4 Penciclovir famciclovir Penciclovir dẫn chất guanosin khơng vịng Famciclovir dạng tiền thuốc (prodrug) diacetyl ester - deoxy peniclovir Sau vào thể famciclovir chuyển thành penciclovir 1.4.1 Dược động học Khi uống famciclovir chuyển thành penciclovir qua chuyển hóa gan khử acetyl chuỗi bên oxy hóa nhân purin Nồng độ cao huyết tương đạt 2mcg/mL uống với liều 250mg Thời gian bán thải penciclovir khoảng giờ, 90% thải trừ qua thận (lọc qua cầu thận xuất tích cực qua ống thận dạng khơng chuyển hóa) Thời gian bán thải dạng triphosphat penciclovir tế bào - 20 nên hiệu kháng virus kéo dài 1.4.2 Tác dụng chế tác dụng Có tác dụng kháng HSV - 1, HSV- 2, VZV, EBV (Epstein - Barr virus) virus viêm gan B Sau uống, famciclovir chuyển nhanh chóng thành penciclovir chuyển hóa qua gan lần thứ Penciclovir dạng hoạt tính thuốc, có nhiều điểm giống acyclovir Penciclovir phải phosphoryl hóa lần để thành penciclovir triphosphat có hoạt tính ức chế tranh chấp với ADN polymerase virus Penciclovir triphosphat ức chế ADN polymerase virus yếu acyclovir triphosphat 100 lần, nồng độ lại giữ cao lâu tế bào nhiễm virus Khác với acyclovir, penciclovir không làm kết thúc tổng hợp chuỗi ADN Có kháng chéo acyclovir famciclovir 1.4.3 Tác dụng không mong muốn Thuốc tác dụng phụ: gặp nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn Trên động vật thực nghiệm, cho uống kéo dài thấy làm giảm sản sinh tinh trùng gây khối u Nhưng người, chưa thấy ảnh hưởng đến sinh sản 1.4.4 Chỉ định - Herpes sinh dục thời kì đầu: uống 250mg x lần/ngày, đến 10 ngày Hiệu tương đương acyclovir - Herpes sinh dục tái nhiễm: 125 -250mg x 2lần/ngay x ngày 1.5 Foscarnet Foscarnet: (trinatri - phosphonoformat) hợp chất pyrophosphat vơ cơ, có tác dụng loại herpes HIV 1.5.1 Dược động học Thuốc khơng hấp thu qua đường tiêu hóa, nên có dạng tiêm, sau truyễn tĩnh mạch 60mg/kg, lần, nồng độ cao huyết tương 450 - 575 mcg M Nồng độ thủy tinh thể gần tương đương với huyết tương; dịch não tủy 2/3 nồng độ huyết tương Thuốc lắng đọng xương tới 30% liều dùng Thải trừ chủ yếu (80%) qua thận Thời gian bán thải - 1.5.2 Cơ chế tác dụng Foscarnet ức chế tổng hợp acid nhân virus trực tiếp ức chế ADN polymerase, ARN polymerase herpes virus enzym chép ngược HIV, không cần phosphoryl hóa tế bào có hoạt tính Foscarnet ức chế ADN polymerase herpes virus mạnh 100 lần so với tế bào người Nồng độ ức chế CMV 100 - 300 mcg, ức chế herpes virus khác 80 - 200 mcg M 1.5.3 Tác dụng không mong muốn - Độc với thận, gây suy thận - Có thể gây hoại tử ống thận, đái tháo nhạt thận Bổ sung nhiều muối phịng độc tính với thận - Gây hạ calci - huyết - Tăng creainin huyết thanh, ngừng thuốc hồi phục - Độc với thần kinh: nhức đầu, ảo giác co giật - Dùng liều cao truyền tĩnh mạch nhanh dễ bị nước 1.5.4 Chỉ định - Viêm võng mạc CMV bệnh nhân AIDS - Viêm đại tràng thực quản - Các trường hợp nhiễm virus kháng với thuốc, ví dụ: nhiễm HSV kháng acyclovir, nhiễm VZV kháng acyclovir 1.6 Các thuốc khác - Ganciclovir - Cidofovir - Fomivisen - Trifluridin - Valacyclovir - Valganciclovir Thuốc kháng virus chép ngược (antiretroviral agents): Thuốc chống HIV (human immunnodeficiency virus) HIV virus thuộc họ retrovirus, genom phân tử ARN có enzym chép ngược HIV công phân tế bào lympho, đại thực bào, bạch cầu đơn nhân tế bào thần kinh sợi nhánh HIV/AIDS thực bệnh kỷ Hiện nay, Việt Nam phát 80.000 trường hợp nhiễm HIV, số nhiễm thực tế lên đến 200.000 Thuốc kháng HIV điều trị nhằm kéo dài sống người bệnh 2.1 Các giai đoạn phát triển HIV Giai đoạn 1: xâm nhập tế bào vật chủ: - HIV gắn vào receptor tế bào - Hịa màng vỏ - Sao chép ngược ARN thành ADN - Tích hợp ADN ADN tế bào Giai đoạn 2: tế bào phát triển nhân lên - Tổng hợp protein virus - Tổng hợp ARN virus - Tổ hợp thành virus - Giải phóng hạt virus 2.2 Các cách tác dụng thuốc kháng virus: nguyên tắc lý thuyết thuốc kháng HIV tác động lên virus thông qua chế sau: - Ngăn cản virus gắn vào receptor tế bào - Ngăn cản hịa mạng vỏ virus - Kìm hãm chép ngược từ ARN - Ngăn cản tích hợp ADN virus vào ADN tế bào vật c.hủ - Ngăn cản mã muộn hay tổ hợp virus nảy chồi Trong thể thuốc thường ức chế enzym đặc hiệu riêng HIV Trong trình phát triển nhân lên HIV, có tham gia enzym quan trọng sau: - Enzym chép ngược - Reverse transciriptase (RT), có tác dụng chuyển mạch đơn ARN HIV thành mạch kép AND Integrse enzym có tác dụng tích hợp ADN provirus vào nhiễm sắc thể tế bào vật chủ - Các protease enzym tham gia trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc lõi virus enzym chủ yếu, có RT Các thuốc kháng HIV loại thuốc ức chế enzym sau: - Thuốc ức chế enzym chép ngược (reverse transcriptase inhibitors): Zindovudin, didanodin, stavudin, lamivudin… - Thuốc ức chế protease (protease inhibitors): Sanquinavir, indinavir… - Thuốc ức chế intergrase (intergrate inhibitors): thử nghiệm 2.3 Các thuốc kháng HIV Bảng 2: Các thuốc kháng HIV Tên gốc Tên thương mại Hiệu kháng HIV Các thuốc ức chế enzym chép ngược Zidovudin AZT, Retrovir, Videx EC ++ Didanosin ddI, Videx ++ Stavudin D4T, Zerit ++ Zalcitabin ddC, Hivid + Lamivudin 3TC, Epivir ++ Nevirapin Viramune +++ Efavironz Sustiva +++ Saquinavir Invirase, fortovase ++ Indinavir Crixivan +++ Ritonavir Norvir +++ Nelfinavir Viracept +++ Lopinavir Kaletra +++ Các thuốc protease ức chế 2.3.1 Thuốc ức chế enzym chép ngược 2.3.1.1 Zindovudin (azidothymidin, AZT) Zindovudin thuốc có nguồn gốc tổng hợp, từ 1964 sử dụng để chống ung thư, sau thấy thuốc có tác dụng chống virus, từ 1985 zindovudin sử dụng làm thuốc kháng HIV * Dược động học Hấp thu nhanh qua tiêu hóa phân bố vào mô, nồng độ dich não tủy 60% huyết tương Sinh khả dụng khoảng 65%, t/2 huyết tương 1,1 giờ, dạng hoạt tính tế bào có t/2 = Thải trừ 90% qua thận * Tác dụng chế tác dụng Zindovudin kháng loại HIV - 1, HIV - virus hướng lympo T người Sau nhập vào tế bào, zindovudin cần phải phosphoryl hóa lần để tạo thành zindovudin 5-triphosphat có họat tính Trong tế bào, dạng hoạt tính có thời gian bán thải khoảng giờ, Zindovudin - triphosphat ức chế tranh chấp với deoxythymidin triphosphat RT Ngồi cịn tranh chấp với thymidin triphosphat để tạo ADN provirus khơng hồn chỉnh * Tác dụng khơng mong muốn - Gây thiếu máu, thường xảy tuần đầu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu - Đau đầu, ngủ, chán ăn, buồn nôn, mệt mỏi, đau xảy vài tuần đầu - Tác dụng phụ xuất muộn (6 -17 tháng) xuất sắc tố móng, co giật, hội chứng giống viêm nhiều - Các thuốc acetaminophen, aspirin, indomethacin, probenecid… Ức chế phản ứng glucuronyl transferase gan (enzym tham gia phản ứng giáng hóa) làm tăng tai biến độc tính máu AZT, khơng nên dùng chung * Chỉ định liều lượng Điều trị nhiễm HIV (tác dụng với nhiễm HIV - 1) Uống 200mg, cách giờ/lần; 100mg x lần/ngày Có thể phối hợp với thuốc ức chế enzym chép ngược khác thuốc ức chế protease Chế phẩm: AZT (retrovir) viên nang 100mg, lọ 200mg/20ml 2.3.1.2 Didanosin (ddI) Didanisin, dùng điều trị HIV/AIDS từ cuối năm 1991 Tác dụng HIV-1 HIV -2 * Dược động học Didanisin bị phá hủy nhanh môi trường acid, chế phẩm uống chứa chất làm trung hịa pH dịch vị Cần uống lúc đói Uống sau bữa ăn làm giảm hấp thu tới 50% Nồng độ cao huyết tương liều uống 300mg 1mcg/ml Nồng độ dịch não tủy 30% nồng độ huyết tương Thải trừ qua thận Thời gian bán thải 0,6 - 1,5 giờ, t/2 tế bào sản phẩm chuyển hóa ddI (ddATP) - 24 * Tác dụng chế tác dụng Thuốc ức chế HIV ức chế enzym chép ngược virus Sau thâm nhập vào tế bào, didanosin phosphat (ddATP), tranh chấp với dATP (deoxyadenosin triphosphat), ức chế RT virus, đồng thời ngăn cản kéo dài chuỗi ADN, ngăn cản tổng hợp ADN provirus * Tác dụng không mong muốn 10 - Viêm tụy, viêm dây thần kinh ngoại biên thường gặp nhất, liên quan đến liều dùng Khi dùng liều 12,5mg/kg, tỷ lệ thường gặp - 28% - Tiêu chảy (17%), khoảng 2% số trường hợp nặng - Các rối loạn khác: buồn nôn, nôn, sốt, nhức đầu, đau cơ, đái acid uric… - Một số rối loạn sinh hóa- huyết học: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tăng transaminase Không liên quan đến liều điều trị * Chỉ định, liều lượng Dùng cho trẻ em tháng tuổi người lớn bị nhiễm HIV không dung nạp với AZT, dùng AZT tháng bệnh thuyên giảm Người lớn: 200mg x 2lần/ngày Giảm liều nhẹ cân Trẻ em: dựa theo diện tích thể: 0,8 - 1,2 m2: 150mg/ngày, 0,5 - 0,7 m2: 100mg/ngày Phải uống lúc đói, trước bữa ăn Nhai kỹ viên thuốc hòa vào nước cho tan hết uống Chế phẩm: Didanosin (Videx) viên nén 25, 50, 100, 150mg; bột hòa tan dùng cho trẻ em: 100, 200mg 2.3.1.3 Stavudin Stavudin thuốc kháng HIV ức chế enzym chép ngược RT Sinh khả dụng đường uống: 86% Thời gian bán thải trừ khoảng từ 1,1 đến 1,4 Liều dùng: 30 mg - 40 mg x lần/ngày, cho người 60kg 2.3.2 Thuốc ức chế protease 2.3.2.1 Indinavir Tác dụng: thuốc có tác dụng ức chế HIV ức chế protease Độc tính: cao, giảm tiểu cầu, tăng bilirubin máu, sỏi thận, buồn nôn, tiêu chảy Indinavir ức chế mạnh cytochrom P450 nên có tương tác với nhiều thuốc chuyển hóa qua cytochrom P450 Chỉ định: thuốc thường dùng kết hợp với thuốc kháng virus ức chế enzym chép ngược, để làm chậm kháng thuốc Uống 800mg, cách uống lần; nên uống cách bữa ăn để thuốc hấp thu tốt Chế phẩm: viên indavinar 200, 400mg 2.3.2.2 Ritonavir Ức chế đặc hiệu protease HIV - Sinh khả dụng thuốc: 60 - 80% 11 Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, cảm giác tê bì, tăng transaminase, tăng triglycerid máu Thuốc ức chế mạnh cytochorom P450 giống indinavir cần thận trọng phối hợp với số thuốc Uống liều 600mg x 12giờ/lần Ritonavir (Norvir): viên nang 100mg, dung dịch uống 80mg/ml Các thuốc kháng virus khác 3.1 Các thuốc kháng virus cúm 3.1.1 Amantadin rimantadin Amantadin (1- adamantanamin hydroclorid) dẫn xuất - methyl rimantadin amin ba vịng có tác dụng ức chế thoát vỏ virus ARN influenza A tế bào vật chủ, ngăn cản chép virus Dùng đề dự phòng điều trị nhiễm khuẩn virus influenza (virus cúm) Liều dùng: uống 200mg/ngày x ngày 3.1.2 Oseltamivir (tamiflu) 3.1.2.1 Dược động học * Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường uống Sinh khả dụng đường uống 80% Thức ăn, không ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc * Phân phối: thời gian để đạt nồng độ cao huyết tương 2,5 đến Sau uống liều 75 mg, nồng độ cao đạt huyết tương 0,07 mcg/ml dạng muối phosphat, 0,35mcg/ml dạng muối carboxylat * Thải trừ: thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, chủ yếu dạng chưa chuyển hóa Thời gian bán thải trừ dạng muối phosphat 1- giờ, dạng muối carboxylat -10 3.1.2.2 Tác dụng chế tác dụng Tác dụng: thuốc có tác dụng virus cúm B, làm giảm triệu chứng bệnh, rút ngắn thời gian bị bệnh Cơ chế: thuốc ức chế neuraminidase, enzym có tác dụng giải phóng virus cúm khỏi bề mặt màng tế bào vật chủ, tránh lây nhiễm sang tế bào khác Như thuốc có tác dụng bệnh phát, dự phịng khẩn cấp Khi phát bệnh muộn, thuốc có tác dụng 3.1.2.3 Tác dụng khơng mong muốn Thuốc gây buồn nôn, nôn, đau dày, tiêu chảy, đau đầu, chóng mặt Thuốc chưa kiểm chứng bệnh nhân: suy thận, suy tim 3.1.2.4 Chỉ định, liều dùng 12 * Dùng điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm virus influenza A, B (virus cúm) Liều dùng: người trưởng thành: 75 mg x lần/ngày, dùng ngày * Dùng dự phòng lây nhiễm virus cúm (khi sống gia đình người xung quanh bị cúm) * Liều dùng dự phòng: 75 mg x lần/ngày, dùng 7-10 ngày 3.1.3 Zanamivir Thuốc có tác dụng virus cúm A, B Thuốc ức chế neuraminidase, giống chế tác dụng oseltamivir Có hiệu bệnh khởi phát Liều dùng: 10 mg x 2lần/ngày, dùng ngày 3.2 Thuốc kháng virus không đặc hiệu: interferon (IFN) 3.2.1 Phân loại tác dụng Các interferon cytokin mạnh, có tác dụng kháng virus, điều biến miễn dịch chống tăng sinh tế bào Các IFN có tác dụng kháng virus chia làm loại ,   Thường dùng IFN IFN hầu hết tế bào thể sản xuất bị nhiễm virus chịu kích thích số cytokin IFN lympo T tế bào NK sản xuất đáp ứng với kích thích kháng nguyên, chất gây phân bào cytokin đặc hiệu 3.2.2 Tác dụng chế tác dụng Các INN có kháng virus IFN tác dụng kháng virus IFN IFN lại có tác dụng điều hịa miễn dịch mạnh, hoạt hóa đại thực bào đáp ứng viêm chỗ IFN điều khiển tổng hợp 20 protein khác có tính kháng virus Cơ chế kháng virus interferon thơng qua ức chế hịa màng vỏ virus, tổng hợp ARNm, dịch mã protein virus và/hoặc tổ hợp giải phóng virus khỏi tế bào vật chủ Có tương tác IFN phần khác hệ miễn dịch, làm thay đổi đáp ứng miễn dịch với nhiễm virus 3.2.3 Tác dụng không mong muốn Ức chế tủy xương (giảm bạch cầu hạt tiểu cầu), độc với thần kinh (mơ màng, lú lẫn, rối loạn hành vi, co giật), giảm cân, tăng enzym gan, tăng triglycerid, protein niệu, viêm thận kẽ 13 Khi tiêm liều 1.000.000 đơn vị gặp hội chứng giống cúm cấp tính xảy vài sau tiêm sốt rét run, nhức đầu, đau cơ, đau khớp, buồn nôn, nôn tiêu chảy Phần lớn bệnh nhân dung nạp dần Do ức chế cytochorm P450 nên IFN làm tăng độc tính thuốc chuyển hóa qua cytochorm P450 3.2.4 Chỉ định liều dùng Thường dùng interferon tái tổ hợp IFNỏ tự nhiên - Các loại herpes virus, kể nhiễm HSV sinh dục, herpes zoster khu trú - Viêm gan virus mạn tính - HIV/AIDS: phối hợp IFN với thuốc kháng enzym chuyển - Papilloma virus - Nhiễm CMV bệnh nhân ghép thận - Nhiễm số virus khác 14 ... chế neuraminidase, kháng thể chống virus Phân loại thuốc kháng virus 3.1 Thuốc kháng virus herpes Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet… 3.2 Thuốc chống HIV (thuốc kháng virus chép ngược)... Tổng hợp protein virus - Tổng hợp ARN virus - Tổ hợp thành virus - Giải phóng hạt virus 2.2 Các cách tác dụng thuốc kháng virus: nguyên tắc lý thuyết thuốc kháng HIV tác động lên virus thơng qua... nhân lên virus sở dùng thuốc kháng virus Bảng 1: Các giai đoạn nhân lên virus mục tiêu tác động thuốc kháng virus Giai đoạn chép Các nhóm thuốc Xâm nhập vào tế bào Bẫy receptor hịa tan, kháng thể