Đang tải... (xem toàn văn)
Dược động học là môn học về động học của sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải, bài xuất của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị hay tác động của chúng trên động vật và trên người. Trong dược động học, người ta nghiên cứu sự biến đổi (số phận) của thuốc trong cơ thể thông qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ thuốc trong dịch cơ thể (máu, nước tiểu...). Bài giảng này sẽ trình bày những kiến thức cơ bản về dược động học, mời các bạn cùng tham khảo.
BÀI GIẢNG NHẬP MƠN DƯỢC ĐỘNG HỌC 1. MỞ ĐẦU Dược động học là mơn học về động học của sự hấp thu, phân bố, chuyển hố, đào thải, bài xuất của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị hay tác động của chúng trên động vật và trên người Trong dược động học, người ta nghiên cứu sự biến đổi (số phận) của thuốc trong cơ thể thơng qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ thuốc trong dịch cơ thể (máu, nước tiểu ) Dược động học cơ sở nghiên cứu trên các động vật thí nghiệm hoặc trên người khoẻ mạnh để xây dựng các mơ hình, xác định các thơng số dược động học Dược động học lâm sàng nghiên cứu những biến đổi về mặt dược động học ở người bệnh (sự thay đổi các thơng số dược động học như thời gian bán thải, độ thanh lọc ) Dược động học là mơn học ra đời chưa lâu nhưng đã phát triển nhanh chóng lơi cuốn sự tham gia của các chun gia trên nhiều lĩnh vực: y, dược, hố, tốn học Ngày nay, ở các nước phát triển, việc xác định các thơng số dược động học hầu như là việc bắt buộc đối với việc xin phép đưa một thuốc mới ra thị trường Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương để điều chỉnh liều dùng thuốc nhằm cá thể hố và tối ưu hố chế độ điều trị là việc làm quen thuộc ở các bệnh viện lớn 2. SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ Trong hình này, D = thuốc, P = protein, R thụ thể Trên hình 1 ta thấy có 4 giai đoạn chính: Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận được chuyển vào đai tuần hồn Phân bố: Trong đại tuần hồn, thuốc được gắn nhiều hoặc ít với Protein huyết tương và hồng cầu. Phần thuốc còn tự do sẽ khuếch tán đến các mơ và nơi tác dụng Chuyển hố: Thuốc được chuyển hố tại gan là chủ yếu qua các phản ứng ơxi hố, khử, thuỷ phân Thải trừ: Thuốc được bài xuất qua thận hay mật dưới dạng các tiểu phân chưa biến đổi hoặc dưới dạng các chất chuyển hố sau những biến đổi tại gan 3. MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Các q trình hấp thụ, phân bố, đào thải thuốc trong cơ thể sống một hệ sinh học phức tạp Thường có nhiều q trình xảy ra đồng thời. Trong dược động học người ta mơ phỏng các q trình trên bằng các mơ hình tốn học. Nhờ các mơ hình này có thể thiết lập các phương trình mơ tả nồng độ thuốc trong cơ thể biến đổi theo thời gian Ví dụ để mơ tả trường hợp thuốc được tiêm tĩnh mạch và hồ tan nhanh chóng trong dịch cơ thể, mơ hình dược động học là một bình chứa một thể tích chất lỏng có thể nhanh chóng thiết lập cân bằng hồ tan với thuốc. Trong cơ thể người, từ bình này ln có một lượng thuốc được đào thải theo thơi gian. Nồng độ thuốc trong bình sẽ phụ thuộc vào hai thơng số: Thể tích chất lỏng trong bình và tốc độ đào thải thuốc. Trong dược động học người ta giả thiết các thơng số này là hằng số, nếu biết nồng độ thuốc trong bình ở các thời điểm khác nhau thì ta có thể tính được thể tích phân bố và tốc độ đào thải thuốc. Nồng độ thuốc và thời gian là các dữ liệu. Mơ hình càng phức tạp càng có nhiều thơng số và càng cần nhiều dữ liệu. Số thơng số phụ thuộc vào mức độ phức tạp của q trình mà mơ hình mơ tả và phụ thuộc vào đường dùng thuốc 3.1. Mơ hình dược động học được dùng để: * Dự đốn nồng độ thuốc trong huyết tương, trong mơ, trong nước tiểu khi dùng thuốc theo một chế độ nhất định * Tính liều thuốc tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân * Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc * So sánh các dạng bào chế về tốc độ và mức độ hấp thụ * Xác định sự tương quan giữa nồng độ và tác dụng dược lý hay tác dụng độc * Khảo sát ảnh hưởng của những biến đổi sinh lý hay bệnh lý đối với các q trình hấp thu, phân bố, chuyển hố và đào thải thuốc * Giải thích một số tương tác thuốc Vì mơ hình dược động học thường là sự mơ phỏng đã đơn giản hố, dùng các thuật ngữ tốn học để mơ tả các hệ thống sinh học nên những dự đốn, giải thích thu được từ các mơ hình đó có thể chưa chính xác cần được hiệu chỉnh lại. Đơi khi mơ hình cần được sửa đổi cho thích hợp. Các dữ liệu dược động học khơng thể thay thế các quan sát lâm sàng trên người bệnh Như đã biết, trong nghiên cứu dược động học, cần định lượng thuốc trong các dịch cơ thể, trong thực tế, ta khơng thể định lượng thuốc trong các mơ, tuy vậy có thể định lượng thuốc trong máu hoặc huyết tương Do vậy, sự biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương hay máu theo thời gian phản ánh những thay đổi trong cơ thể qua các thơng số dược động học mà ta tính được 3.2. Mơ hình ngăn Cơ thể có thể mơ tả bằng một hệ thống các ngăn có thể trao đổi thuận nghịch với nhau. Một ngăn khơng phải là một vùng giải phẫu hay sinh lý có thực, mỗi ngăn tương ứng với một mơ hay một nhóm các mơ có mức độ tươi máu và ái lực với thuốc tương tự nhau. Thuốc coi như có thể phân bố nhanh và đều trong các ngăn đó và mỗi phân tử thuốc có khả năng ra khỏi ngăn như nhau Các mơ hình ngăn đều được xây dựng dựa trên giả thiết là các q trình đều là bậc nhất, các hằng số tốc độ và q trình thuốc đi vào và đi ra khỏi ngăn 4. MỘT SỐ THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC 4.1. Diện tích dưới đường cong, AUC Sau khi thuốc vào cơ thể (uống), lấy máu tại các thời điểm khác nhau, xác định nồng độ thuốc trong huyết tương Cp, ta được đường cong mơ tả sự biến đổi Cp theo thời gian t Đường cong cho ta nhận xét về liều thuốc dùng, liều đó có đủ để có tác dụng điều trị hay khơng, thuốc tác dụng kéo dài được bao lâu, có tác dụng độc khơng Diện tích dưới đường cong AUC cho biết lượng thuốc được hấp thu vào tuần hồn chung. AUC có thể phụ thuộc vào dạng bào chế, vào tương tác thuốc và các ảnh hưởng khác 4.2. Sinh khả dụng, F Sinh khả dụng được xét trên hai mặt: * Về mặt định lượng, ta phân biệt: Sinh khả dụng tuyệt đối: So sánh AUC của dạng dùng (Ví dụ: Uống với AUC của đường tiêm tĩnh mạch (cùng liều) F = AUCuống AUCtm Sinh khả dụng tương đối: So sánh hai dạng thuốc, dạng thử đối chiếu với dạng chuẩn so sánh F' = AUCthử AUCchuẩn F hay F' lớn: Hấp thụ tốt vào máu * Về mặt tốc độ: Pic xuất hiện sớm (Tmax nhỏ) và có đỉnh cao (Cmax lớn) chứng tỏ thuốc được hấp thụ nhanh Sự thay đổi cách bào chế có thể làm tăng F, F': Năm 1967, ở Úc việc thay tá dược calci sulfat bằng lactose trong nang phenytoin đã gây nên dấu hiệu quá liều ở nhiều bệnh nhân động kinh Sự thay đổi cấu trúc hố học cũng có thể làm thay đổi F, F': Ampiciline có F = 50%, Amoxyline có F = 95% (có nhóm OH) Chú ý: F nhỏ khơng ln có nghĩa hiệu điều trị kém, ví dụ như Propanolon có F = 30% 4.3. Thể tích phân bố, Vd * Định nghĩa: Vd = A Tổng lượng thuốc trong cơ thể = Nồng độ thuốc trong huyết Cp tương Vd là thể tích biểu kiến, mà trong đó tồn bộ lượng thuốc A phải phân bố vào để có nồng độ thuốc bằng với Cp. Đơn vị đo của Vd là lít hay lít/kg thể trọng * Ý nghĩa: Có thể chứng minh được Vd = Vp + Vt f ft Trong đó: Vp, Vt là thể tích huyết tương và thể tích ngồi huyết tương (nước, mơ), f là phần thuốc tự do trong huyết tương, ft là phần thuốc tự do trong các mơ Vd nhỏ nhất là Vd = Vp (khoảng 3 lít hay 0,04 lít/kg) Vd có thể rất lớn, khơng hạn chế Vd lớn khi f> ft: Thuốc chủ yếu nằm trong các mơ hoặc một số mơ Vd nhỏ khi f