Dược động học là môn học về động học của sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải, bài xuất của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị hay tác động của chúng trên động vật và trên người. Trong dược động học, người ta nghiên cứu sự biến đổi (số phận) của thuốc trong cơ thể thông qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ thuốc trong dịch cơ thể (máu, nước tiểu...). Bài giảng này sẽ trình bày những kiến thức cơ bản về dược động học, mời các bạn cùng tham khảo.
BÀI GIẢNG NHẬP MÔN DƯỢC ĐỘNG HỌC MỞ ĐẦU Dược động học môn học động học hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải, xuất thuốc tác dụng dược lý, điều trị hay tác động chúng động vật người Trong dược động học, người ta nghiên cứu biến đổi (số phận) thuốc thể thông qua việc xác định theo dõi biến đổi theo thời gian nồng độ thuốc dịch thể (máu, nước tiểu ) Dược động học sở nghiên cứu động vật thí nghiệm người khoẻ mạnh để xây dựng mơ hình, xác định thông số dược động học Dược động học lâm sàng nghiên cứu biến đổi mặt dược động học người bệnh (sự thay đổi thông số dược động học thời gian bán thải, độ lọc ) Dược động học môn học đời chưa lâu phát triển nhanh chóng lôi tham gia chuyên gia nhiều lĩnh vực: y, dược, hoá, toán học Ngày nay, nước phát triển, việc xác định thông số dược động học việc bắt buộc việc xin phép đưa thuốc thị trường Việc theo dõi nồng độ thuốc huyết tương để điều chỉnh liều dùng thuốc nhằm cá thể hoá tối ưu hoá chế độ điều trị việc làm quen thuộc bệnh viện lớn SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ Trong hình này, D = thuốc, P = protein, R - thụ thể Trên hình ta thấy có giai đoạn chính: - Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận chuyển vào đai tuần hoàn - Phân bố: Trong đại tuần hồn, thuốc gắn nhiều với Protein huyết tương hồng cầu Phần thuốc tự khuếch tán đến mô nơi tác dụng - Chuyển hoá: Thuốc chuyển hoá gan chủ yếu qua phản ứng ơxi hố, khử, thuỷ phân - Thải trừ: Thuốc xuất qua thận hay mật dạng tiểu phân chưa biến đổi dạng chất chuyển hoá sau biến đổi gan MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Các trình hấp thụ, phân bố, đào thải thuốc thể sống hệ sinh học phức tạp Thường có nhiều q trình xảy đồng thời Trong dược động học người ta mơ q trình mơ hình tốn học Nhờ mơ hình thiết lập phương trình mơ tả nồng độ thuốc thể biến đổi theo thời gian Ví dụ để mơ tả trường hợp thuốc tiêm tĩnh mạch hồ tan nhanh chóng dịch thể, mơ hình dược động học bình chứa thể tích chất lỏng nhanh chóng thiết lập cân hồ tan với thuốc Trong thể người, từ bình ln có lượng thuốc đào thải theo thơi gian Nồng độ thuốc bình phụ thuộc vào hai thơng số: Thể tích chất lỏng bình tốc độ đào thải thuốc Trong dược động học người ta giả thiết thông số số, biết nồng độ thuốc bình thời điểm khác ta tính thể tích phân bố tốc độ đào thải thuốc Nồng độ thuốc thời gian liệu Mơ hình phức tạp có nhiều thơng số cần nhiều liệu Số thông số phụ thuộc vào mức độ phức tạp q trình mà mơ hình mơ tả phụ thuộc vào đường dùng thuốc 3.1 Mơ hình dược động học dùng để: * Dự đoán nồng độ thuốc huyết tương, mô, nước tiểu dùng thuốc theo chế độ định * Tính liều thuốc tối ưu cho cá thể bệnh nhân * Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc * So sánh dạng bào chế tốc độ mức độ hấp thụ * Xác định tương quan nồng độ tác dụng dược lý hay tác dụng độc * Khảo sát ảnh hưởng biến đổi sinh lý hay bệnh lý trình hấp thu, phân bố, chuyển hố đào thải thuốc * Giải thích số tương tác thuốc Vì mơ hình dược động học thường mơ đơn giản hoá, dùng thuật ngữ toán học để mô tả hệ thống sinh học nên dự đốn, giải thích thu từ mơ hình chưa xác cần hiệu chỉnh lại Đơi mơ hình cần sửa đổi cho thích hợp Các liệu dược động học khơng thể thay quan sát lâm sàng người bệnh Như biết, nghiên cứu dược động học, cần định lượng thuốc dịch thể, thực tế, ta định lượng thuốc mô, định lượng thuốc máu huyết tương Do vậy, biến đổi nồng độ thuốc huyết tương hay máu theo thời gian phản ánh thay đổi thể qua thông số dược động học mà ta tính 3.2 Mơ hình ngăn Cơ thể mơ tả hệ thống ngăn trao đổi thuận nghịch với Một ngăn vùng giải phẫu hay sinh lý có thực, ngăn tương ứng với mơ hay nhóm mơ có mức độ tươi máu lực với thuốc tương tự Thuốc coi phân bố nhanh ngăn phân tử thuốc có khả khỏi ngăn Các mơ hình ngăn xây dựng dựa giả thiết trình bậc nhất, số tốc độ trình thuốc vào khỏi ngăn MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC 4.1 Diện tích đường cong, AUC Sau thuốc vào thể (uống), lấy máu thời điểm khác nhau, xác định nồng độ thuốc huyết tương Cp, ta đường cong mô tả biến đổi Cp theo thời gian t Đường cong cho ta nhận xét liều thuốc dùng, liều có đủ để có tác dụng điều trị hay khơng, thuốc tác dụng kéo dài bao lâu, có tác dụng độc khơng Diện tích đường cong AUC cho biết lượng thuốc hấp thu vào tuần hoàn chung AUC phụ thuộc vào dạng bào chế, vào tương tác thuốc ảnh hưởng khác 4.2 Sinh khả dụng, F Sinh khả dụng xét hai mặt: * Về mặt định lượng, ta phân biệt: - Sinh khả dụng tuyệt đối: So sánh AUC dạng dùng (Ví dụ: Uống với AUC đường tiêm tĩnh mạch (cùng liều) F = AUCuống AUCtm - Sinh khả dụng tương đối: So sánh hai dạng thuốc, dạng thử đối chiếu với dạng chuẩn so sánh F' = AUCthử AUCchuẩn - F hay F' lớn: Hấp thụ tốt vào máu * Về mặt tốc độ: Pic xuất sớm (Tmax nhỏ) có đỉnh cao (Cmax lớn) chứng tỏ thuốc hấp thụ nhanh Sự thay đổi cách bào chế làm tăng F, F': Năm 1967, Úc việc thay tá dược calci sulfat lactose nang phenytoin gây nên dấu hiệu liều nhiều bệnh nhân động kinh Sự thay đổi cấu trúc hố học làm thay đổi F, F': Ampiciline có F = 50%, Amoxyline có F = 95% (có nhóm OH) Chú ý: F nhỏ khơng ln có nghĩa hiệu điều trị kém, ví dụ Propanolon có F = 30% 4.3 Thể tích phân bố, Vd * Định nghĩa: Vd = A = Tổng lượng thuốc thể Cp Nồng độ thuốc huyết tương Vd thể tích biểu kiến, mà tồn lượng thuốc A phải phân bố vào để có nồng độ thuốc với Cp Đơn vị đo Vd lít hay lít/kg thể trọng * Ý nghĩa: Có thể chứng minh Vd = Vp + Vt f ft Trong đó: Vp, Vt thể tích huyết tương thể tích ngồi huyết tương (nước, mô), f phần thuốc tự huyết tương, ft phần thuốc tự mô Vd nhỏ Vd = Vp (khoảng lít hay 0,04 lít/kg) Vd lớn, khơng hạn chế Vd lớn f> ft: Thuốc chủ yếu nằm mô số mô Vd nhỏ f < ft: Thuốc gắn nhiều với Protein huyết tương, Vd 3-45 lít Khi f = ft Vd thể tích dịch thể Ta dựa vào Vd để tính lượng thuốc A cần đưa vào để đạt đến nồng độ thuốc Cp mong muốn 4.4 Độ thải, Cl Clt = k Cp Trong đó: k số tốc độ phải trừ, Clt có đơn vị đo lít/phút lít/phút.kg Độ thải toàn phần Clt tổng độ thải qua thận Clr độ thải không qua thận (Clnr): Clt = Clr + Clnr Clnr thường độ thải qua gan, mật (chủ yếu qua chuyển hố) Khi lượng thuốc vừa phải Clt thường ổn định, lượng thuốc lớn Clt thay đổi Clt thường cho sẵn tài liệu, ví dụ Clt cephalexin 0,3lít/phút Y nghĩa Clt : Clt đại lượng đo đào thải tồn thuốc khơng phân biệt đường kiểu đào thải (bài xuất hay chuyển hoá) Clt thể tích huyết tương loại hết thuốc đơn vị thời gian 4.5 Thời gian bán thải, t1/2 Thời gian bán thải thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm cịn nửa, xác định cơng thức: t1/2 = 0,693 k Trong đó: k số tốc độ thải trừ XÁC ĐỊNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC TRONG HUYẾT TƯƠNG Các bước tiến hành: * Vẽ đường biểu diễn Cp theo t * Tính AUC * Tính F hay F' * Vẽ đường biểu diễn logarit Cp theo t * Xác định trực tiếp t1/2 đường cong log Cp theo t * Tính k dựa vào t1/2 * Tính Clt = F A AUC Trong đó: A liều độ thuốc sử dụng * Tính Vd = t1/2 x Clt 0,693 ... MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Các trình hấp thụ, phân bố, đào thải thuốc thể sống hệ sinh học phức tạp Thường có nhiều q trình xảy đồng thời Trong dược động học người ta mô trình mơ hình tốn học Nhờ... tác dụng dược lý hay tác dụng độc * Khảo sát ảnh hưởng biến đổi sinh lý hay bệnh lý q trình hấp thu, phân bố, chuyển hố đào thải thuốc * Giải thích số tương tác thuốc Vì mơ hình dược động học thường... dùng thuật ngữ toán học để mô tả hệ thống sinh học nên dự đốn, giải thích thu từ mơ hình chưa xác cần hiệu chỉnh lại Đơi mơ hình cần sửa đổi cho thích hợp Các liệu dược động học khơng thể thay