1. Trang chủ
  2. » Thể loại khác

Bài giảng bộ môn Dược lý học: Chuyển hóa thuốc

10 148 1

Đang tải... (xem toàn văn)

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 10
Dung lượng 460,71 KB

Nội dung

Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Mục đích của chuyển hóa thuốc, nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa, các phản ứng chuyển hóa chính, các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc.

Trang 1

       CHUY N HÓA THU C Ể Ố

1. M c đích c a chuy n hóa thu c:  ụ ủ ể ố

 Thu c là ch t l  tan đố ấ ạ ược trong m , không b  ion hóa, d  th m qua màng tỡ ị ễ ấ ế  bào, g n vào protein huy t tắ ế ương và gi  l i trong c  th  Mu n th i tr , cữ ạ ơ ể ố ả ừ ơ 

th  ph i chuy n hóa nh ng thu c này sao cho chúng tr  nên các ph c h p cóể ả ể ữ ố ở ứ ợ  

c c, d  b  ion hóa, do đó tr  nên ự ễ ị ở ít tan trong m , khó g n vào protein, khó ỡ ắ  

th m vào t  bào ấ ế , và vì th , tan h n   trong nế ơ ở ước, d  b  th i tr  (qua th n, quaễ ị ả ừ ậ   phân). N u không có các quá trình sinh chuy n hóa, m t s  thu c r t tan trongế ể ộ ố ố ấ  

m  (nh  pentothal) có th  b  gi  l i trong c  th  h n 100 năm !Do v yỡ ư ể ị ữ ạ ơ ể ơ ậ   chuy n hoá thu c là đ  th i tr  ch t l  (thu c) ra kh i c  th ể ố ể ả ừ ấ ạ ố ỏ ơ ể

   2. N i chuy n hóa và các enzym  chính xúc tác cho chuy n hóa: ơ ể ể

­ Niêm m c ru t: protease, lipase, decarboxylaseạ ộ

­ Huy t thanh: esteraseế

­ Ph i: oxydaseổ

­ Vi khu n ru t: reductase, decarboxylaseẩ ộ

­ H  th n kinh trung ệ ầ ương: mono amin oxydase, decarboxylase

­ Gan; là n i chuy n hóa chính, ch a h u h t các enzym tham gia chuy n hóaơ ể ứ ầ ế ể   thu c, s  trình bày   dố ẽ ở ưới đây

    3. Các ph n  ng chuy n hóa chính  ả ứ ể

   Thông th ng các thu c đ c chuy n hoá qua 2 phase đ c g i là phase Iườ ố ượ ể ượ ọ  

và phase II

    3.1. Các ph n  ng   phase I ả ứ ở

Qua phase này, thu c b c l  ra các nhóm ch c(­ OH,  ­COOH,  ­NHố ộ ộ ứ 2,  ­SH ) 

d  liên h p v i các ch t n i sinh làm chuy n thu c t  d ng tan đễ ợ ớ ấ ộ ể ố ừ ạ ược trong 

m  s  tr  nên ỡ ẽ ở có c c h n, d  tan trong n ự ơ ễ ướ c h n ơ  V  m t tác d ng sinh h c,ề ặ ụ ọ   thu c có th  m t ho t tính, ho c ch  gi m ho t tính, ho c đôi khi là tăng ho tố ể ấ ạ ặ ỉ ả ạ ặ ạ   tính, tr  nên có ho t tính ho c đ c.ở ạ ặ ộ

M t s  thí d :ộ ố ụ

Oxy khử

(không ho t tínhạ (có ho t tính)ạ

"ti n thu c")ề ố

      Phenacetin    Paracetamol

       ( có ho t tính)ạ

oxy hóa

Trang 2

+  Phenylbutazon oxyphenbutazon

(có ho t tính)ạ (còn ho t tính)ạ

thu  phânỷ +  Acetylcholin Cholin + A.acetic

(có ho t tính)ạ (m t ho t tính)ấ ạ

      Enalapril                Enalaprilat

         ( không ho t tính)       ( có ho t tính)ạ ạ

Các ph n  ng chính   phase này g m: ph n  ng oxy hóa, ph n  ng kh  vàả ứ ở ồ ả ứ ả ứ ử  

ph n  ng thu  phân.ả ứ ỷ

3.1.1. Ph n  ng oxy hóa ả ứ : là ph n  ng r t thả ứ ấ ường g p, đặ ược xúc tác b iở  

các   enzym   c a   microsom   gan,   g i   là   h   MfO(   mixed   functionủ ọ ệ   oxidation) đ c bi t là cytocrom Pặ ệ 450 ­ monooxygenase ho c các enzymặ   ngoài microsom 

        3.1.11.Ph n  ng oxy hóa qua microsom ả ứ :

Đây là ph n  ng ph  bi n nh t, đả ứ ổ ế ấ ược xúc tác b i các enzym oxy hóa (mixed­ở   function oxydase enzym system­ mfO), th y có nhi u trong microsom gan, đ cấ ề ặ  

bi t là h  enzym cytochrom Pệ ọ 450 (Cyt­ P450), là các protein màng có ch a hemứ   (hemoprotein), khu trú   lở ướ ội n i bào nh n c a t  bào gan và vài mô khácnhẵ ủ ế ư 

th n, da,rau thai, t c đ  chuy n hoá ch m, đ c hi u không hoàn toàn v i cậ ố ộ ể ậ ặ ệ ớ ơ 

ch t, có kh  năng tăng sinh ho c  c ch  b i m t s  ch t. Ho t tính c a hấ ả ặ ứ ế ở ộ ố ấ ạ ủ ệ  enzyme này thay đ i theo l a tu i, gi i, loài, và t ng cá th  D a vào s  khácổ ứ ổ ớ ừ ể ự ự   nhau c a các isoenzym, protein, và ch t gây c m  ng ngủ ấ ả ứ ười ta phát hi n trongệ  

c  th  ngơ ể ười  có t i 16 cytochrom Pớ 450. và x p thành 3 typ chính g i là CYP1,ế ọ   CYP2, CYP3.Trong typ l i đạ ược x p thành 5  nhóm đ t tên A, B, C, D, E vàế ặ   trong m i nhóm l i x p thành các dỗ ạ ế ưới nhóm khác nhau và đánh theo th  tứ ự 

s  t  nhiên 1, 2,3, 4 v.v. ố ự

  ví d : CYP2C9: typII, nhóm C dụ ưới nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A dướ  i nhóm 4. Ph n  ng oxy hóa lo i này đòi h i NADPH và Oả ứ ạ ỏ 2 theo s  đ  sau:ơ ồ

Cytochrom P450

Ph n  ng đả ứ ược th c hi n theo nhi u bự ệ ề ước:

1)C  ch t (thu c , RH) ph n  ng v i d ng oxy hóa c a Cyt Pơ ấ ố ả ứ ớ ạ ủ 450 (Fe3+) t oạ   thành ph c h p RH­ Pứ ợ 450 (Fe3+)

2)Ph c h p RH­ Pứ ợ 450 (Fe3+) nh n 1 electron t  NADPH, b  kh  thành RH­ Pậ ừ ị ử 450  (Fe2+)

Trang 3

3)Sau đó, ph c h p RH­ Pứ ợ 450 (Fe2+) ph n  ng v i 1 phân t  oxy và 1 electronả ứ ớ ử  

th  2 t  NADPH đ  t o thành ph c h p oxy ho t hóa.ứ ừ ể ạ ứ ợ ạ

4)Cu i cùng, 1 nguyên t  oxy đố ử ược gi i phóng, t o Hả ạ 2O. Còn nguyên t  oxyử  

th  2 s  oxy hóa c  ch t (thu c): RH ứ ẽ ơ ấ ố  ROH, và Cyt.P450 được tái t o.ạ Quá trình ph n  ng đả ứ ược tóm t t   s  đ  sau: ắ ở ơ ồ

 S  đ  oxy hóa thu c c a cytocrom Pơ ồ ố ủ 450

        3.1.1.2. Ph n  ng oxy hoá không   microsom ả ứ ở :

        * Oxy hoá r ượ u và aldehyd :

Trang 4

Hai   enzym  alcoldeshydrogenase   và   aldehyddeshydrogenase   tham   gia   vào  chuy n hoá rể ượu và aldehyd không đ c hi u, có th  b  c nh tranh b i rặ ệ ể ị ạ ở ượ  u

ho c aldehyd khác ví d  methanol. Các enzym này không n m trong lặ ụ ằ ướ ộ  i n i bào   nh n   mà   n m   trong   ty   th   ho c   cytosol   H at   tính   c a   enzymẵ ằ ể ặ ọ ủ   alcoldeshydrogenase có tính di truy n. Enzym aldehyddeshydrogenase b   cề ị ứ  

ch  b i disulfiram, metronidazol và m t s  thu c khác.ế ở ộ ố ố

       * Oxy hoá các purin:

Thông qua xanthinoxidase các ch t có c u trúc nhân purin nh  ấ ấ ư

theophyllin, theobromin, cafein, 6­mercaptopurin chuy n thành acid uric.ể

       * Oxy hoá kh  amin:

Cathecholamin  b  enzym MOA phá hu ; Histamin b  oxy hoá kh  amin ị ỷ ị ử

b i diaminoxydase. Thu c  c ch  MAO có tác dungm ch ng tr m c m.ở ố ứ ế ố ầ ả    3.1.2. Ph n  ng kh :ả ứ ử

Kh  các d n xu t nitro, các aldehyd, carbonyl b i các enzym nitroreductase,ử ẫ ấ ở   azoreductase, dehydrogenase  

   3.1.3. Ph n  ng thu  phân:ả ứ ỷ

Các đường n i este và amid b  thu  phân b i các enzym esterase, amidase cóố ị ỷ ở   trong huy t tế ương, gan, thành ru t và các mô khác .ộ

Các ph n  ng chính trong chuy n hóa thu c   phase I ả ứ ể ố ở

Lo i ph n  ngạ ả ứ Ph n  ngả ứ Thí d  các thu cụ ố

1 Ph n   ả ứ   ng

oxy hóa­ khử

­ N­ kh  alkylử

­ N­ oxy hóa

­Kh   amin   oxyử  

hóa

Hydroxy   hóa 

m ch th ngạ ẳ

2 Ph n   ả ứ   ng

khử

­ Azo­ khử

­ Nitro­ khử

RNHCH3    R­ NH2 + CH2O

R­ NH2    R ­ NHOH

       OH       R­ CHCH3  R­ C­ CH3 

       NH2       NH2               R­ C­ CH3 + NH2

       O        R­ CH2­ CH3   R­ CH2­ CH3

      OH

RN=NR1 RNH­ 

NHR RNH2+R1NH2

RNO2    RNO   RNHOH   R­

NH2 

Imipramin,  diazepam,  morphin, codein,  Clorpheniramin,  dapson

Diazepam,  amphetamin Tolbutamid,  ibuprofen,  cyclosporin,  midazolam

Prontosil, tartrazin

Nitrobenzen,  chloramphenicol,  clorazepam,  dantrolen

Trang 5

3 Ph n   ả ứ   ng

th y phân ủ

­ Các este

­ Các amid 

R­ CR'   R­ CHR'

     O       OH

R1COOR2   R1COOH + R2OH

RCONHR1   RCOOH + R1NH2

Methadon,  naloxon

Procain,  succinylcholin,  aspirin, clofibrat

Procainamid,  lidocain,  indomethacin

2.3.3.2. Các ph n  ng   phase II ả ứ ở

­ Các ph n  ng này ả ứ đòi h i năng l ỏ ượ ng và c  ch t n i sinh ơ ấ ộ

­ Các ph n  ng   phase II đ u là các ph n  ng liên h p: m t phân t  n i sinhả ứ ở ề ả ứ ợ ộ ử ộ   (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) s  ghép v i m t nhóm ch cẽ ớ ộ ứ   hóa h c c a thu c t o trong ph n  ng   phase I nh : ­ OH,  ­COOH,  ­NHọ ủ ố ạ ả ứ ở ư 2, 

­SH  đ  t o thành các ph c h p tan m nh trong nể ạ ứ ợ ạ ước. 

­ Đa s  các ch t đi qua phase này đ u tr  thành các ph c h p ố ấ ề ở ứ ợ không còn ho t ạ   tính, tan d  trong n ễ ướ  và b  th i tr  Tuy nhiên,   phase này, sulfanilamid b c ị ả ừ ở ị  acetyl hóa l i tr  nên khó tan trong nạ ở ước, k t thành tinh th  trong  ng th n,ế ể ố ậ   gây đái máu ho c vô ni u.ặ ệ

Trang 6

Các ph n  ng chính trong chuy n hóa thu c   phase II ả ứ ể ố ở

Lo i ph n ạ ả  

ng

C  ch t ơ ấ  

n i sinh

Enym chuy n   (v  trí)

Lo i c  ch t ạ ơ ấ Thí d  các  

thu c

Glucuro ­ h pợ  

Glutathion­

h p ợ

Glycin ­ h pợ

 Sulfo ­ h pợ

 Methyl ­ hóa

Acetyl­ hóa

Acid   UDP  glucuronic

Glutathion

Glycin

Phosphoad enosyl  phosphosul fat

S­ adenosyl  methionin

Acetyl­ 

CoA

UDP  glucuronosyl  transferase  (microsom)

GSH­S­ 

transferase  (d ch bào t ng, ị ươ microsom)

Acyl­ CoA   transferase   (ty 

th )ể

Sulfotransferase  (d chị   bào 

tương)

Transmethylase  (d ch bào t ng)ị ươ

N­acetyltransferase  (dch bào t ng)ị ươ

Phenol,   alcol,  acid   carboxylic,  sulfonamid

Epoxid,   nhóm  nitro 

hydroxylamin

D n xu t acyl­ẫ ấ   CoA   c a   acidủ   carboxylic

Phenol,   alcol,  các   amin   vòng 

th mơ

Catecholamin,  phenol amin,  histamin Các amin

Morphin,  diazepam,  digitoxin,  acetaminophen,  sulfathiazol

Acid   ethacrynic  bromobenzen

Acid   salicylic,  a.benzoic, 

a.nicotinic,  a.cholic Estron,   anilin,  methyldopa,  cumarin,  acetaminophen Dopamin,  adrenalin,  pyridin,  histamin

Sulfonamid,  isoniazid,  clonazepam,  dapson

 

Trang 7

4. K t qu  c a chuy n hoá ế ả ủ ể

*    M t ch t A độ ấ ược đ a vào c  th  s  đi theo 1 ho c các con đư ơ ể ẽ ặ ường sau:

­ Được h p thu và th i tr  không bi n đ i, hoàn toàn không b  chuy n hóa, đóấ ả ừ ế ổ ị ể  

là nh ng h p ch t có c c cao (nh  acid, base m nh), không th m qua đữ ợ ấ ự ư ạ ấ ượ  c

l p m  c a microsom. Ph n l n đớ ỡ ủ ầ ớ ược th i tr  nhanh nh  hexamethonium,ả ừ ư   methotrexat, bromid, lithi, saccharin.Tuy nhiên, m t s  ho t ch t không có c cộ ố ạ ấ ự   cũng có th  không b  chuy n hóa; barbital, ether, halothan, dieldrin.ể ị ể

­ Chuy n hóa thành ch t B (pha I), r i ch t C (pha II) và th i tr ể ấ ồ ấ ả ừ

­ Chuy n hóa thành ch t D ( pha II) r i th i tr ( sulfonamid).ể ấ ồ ả ừ

Ch t A có th  có ho c không có ho t tính, sinh ra ch t B không cóấ ể ặ ạ ấ  

ho c có ho t tính. Ch t C và D luôn là ch t không có ho t tính sinhặ ạ ấ ấ ạ  

h c. M t ch t m  A có th  sinh ra nhi u ch t chuy n hóa lo i B ho cọ ộ ấ ẹ ể ề ấ ể ạ ặ   C

H p thuấ   Sinh chuy n hóaể   Th i trả ừ

Phase I       Phase II 

B

Các phase trong chuy n hóa thu c  ể ố

­ M t thu c có th  b  chuy n hóa qua nhi u ph n  ng x y ra cùng m t lúcộ ố ể ị ể ề ả ứ ẩ ộ  

ho c ti p n i nhau. Thí d  paracetamol b  glucuro­ h p và sulfo­ h p cùngặ ế ố ụ ị ợ ợ  

m t lúc; chlorpromazin b  chuy n hóa   nhân phenothiazin qua nhi u ph nộ ị ể ở ề ả  

ng, sau đó là   nhánh bên cũng qua m t lo t ph n  ng đ  cu i cùng cho t i

h n 30 ch t chuy n hóa khác nhau.ơ ấ ể

     5. Các y u t  làm thay đ i t c đ  chuy n hóa thu c ế ố ổ ố ộ ể ố

       

      5 1. Tu i, gi i,và loài ổ ớ

­ Tr  s  sinh thi u nhi u enzym chuy n hóa thu c.ẻ ơ ế ề ể ố

­ Người cao tu i s  tổ ự ưới máu, th  tích gan gi m cũng nh  các enzym  b  lãoể ả ư ị   hoá nên t c đ  chuy n hoá r t ch m. Chuy n hoá c a CCL4   chu t c ngố ộ ể ấ ậ ể ủ ở ộ ố   non ch  b ng 50% chu t c ng trỉ ằ ộ ố ưởng thành

Trang 8

­ Nhìn chung t c đ  chuy n hoá   gi ng đ c nhanh h n gi ng cái.Tuy nhiên,ố ộ ể ở ố ự ơ ố  

s  chuy n hoá c a hexobarbital   chu t cái l i nhanh h n chu t đ c.ự ể ủ ở ộ ạ ơ ộ ự

­  S  chuy n hoá thu c cũng r t khác nhau gi a các loài.ự ể ố ấ ữ

   

Trang 9

  S   nh h ự ả ưở ng c a loài đ n chuy n hoá hexobarbital ủ ế ể

Loài súc v tậ Ho t tính c aạ ủ  

hydroxylase( g/g/h)

T/2(phút) Th i gianờ  

ng (phút)ủ

      5.2. Di truy n ề

­ Do xu t hi n enzym không đi n hình: kho ng 1: 3000 ngấ ệ ể ả ười có enzym  cholinesterase không đi n hình, thu  phân r t ch m suxamethonium nên làmể ỷ ấ ậ   kéo dài tác d ng c a thu c này.ụ ủ ố

­ Isoniazid (INH) b  m t tác d ng do acetyl hóa. Trong m t nghiên c u, choị ấ ụ ộ ứ  

u ng 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 gi  th y lố ờ ấ ượng isoniazid trong máu   m tở ộ   nhóm là 3­ 6  g/ mL,   nhóm khác ch  là 2,5ở ỉ g/ mL. Nhóm đ u là nhóm acetylầ   hóa ch m, c n gi m li u vì d  đ c v i TKT  V  di truy n, thu c nhómậ ầ ả ề ễ ộ ớ Ư ề ề ộ   acetyl hóa ch m, th y 60% là ngậ ấ ười da tr ng, 40% là da đen và 20% là daắ   vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, c n ph i tăng li u, nh ng s nầ ả ề ư ả  

ph m chuy n hóa acetyl isoniazid l i đ c v i gan.ẩ ể ạ ộ ớ

­ Người thi u glucose 6 phosphat dehydrogenase (Gế 6PD) s  d  b  thi u máuẽ ễ ị ế   tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài lo i sulfamid ạ

­   m t s  ng i có ho t tính alcoldeshydrogenase  mang tính di truy n nên ở ộ ố ườ ạ ề không u ng đố ượ ược r u, n u u ng d  b  ng  đ c. Tuy nhiên, rế ố ễ ị ộ ộ ượu còn được  chuy n hoá qua cytocrom Pể 450 nên có m t s  ngộ ố ười có kh  năng u ng rả ố ượu  ngày càng tăng. Người ta còn phát hi n ra s  chuy n hoá nhi u thu c có tính ệ ự ể ề ố

di truy n nh  : procainamid, hydralazin, cafein, mephenytoin, dapson, ề ư

debrisoquin

     5.3. Y u t  ngo i lai ế ố ạ

­ Ch t gây c m  ng enzym chuy n hóa: có tác d ng làm tăng sinh các enzymấ ả ứ ể ụ    microsom gan, làm tăng ho t tính các enzym này

Thí d : phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trămụ   thu c khác: khi dùng nh ng thu c này v i các thu c b  chuy n hóa qua cácố ữ ố ớ ố ị ể   enzym được c m  ng s  làm gi m tác d ng c a thu c đả ứ ẽ ả ụ ủ ố ược ph i h p, ho cố ợ ặ  

c a chính nó (hi n tủ ệ ượng quen thu c).ố

Trái l i, v i nh ng thu c ph i qua chuy n hóa m i tr  thành có ho t tínhạ ớ ữ ố ả ể ớ ở ạ   ("ti n thu c"), khi dùng chung v i thu c gây c m  ng s  b  tăng đ c tínhề ố ớ ố ả ứ ẽ ị ộ   (parathion   paraoxon)

­ Ch t  c ch  enzym chuy n hóa: m t s  thu c khác nh  cloramphenicol,ấ ứ ế ể ộ ố ố ư   dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin  l i có tác d ng  c ch , làm gi m ho tạ ụ ứ ế ả ạ  

Trang 10

tính chuy n hóa thu c c a enzym, do đó làm tăng tác d ng c a thu c ph iể ố ủ ụ ủ ố ố  

h p.ợ

­ Tình tr ng dinh dạ ưỡng cũng  nh hả ưởng d n t c đ  chuy n hoá thu c.ế ố ộ ể ố   Nghiên c u cho th y nh ng c  th  có s  thi u h t protein, vitamin, calci, acidứ ấ ữ ơ ể ự ế ụ   béo không no thì hàm lượng CYP­P450 và t c đ  chuy n hoá thu c gi m rõố ộ ể ố ả  

r t.ệ

       5.4. Y u t  b nh lý ế ố ệ

­ Các b nh làm t n thệ ổ ương ch c ph n gan s  làm suy gi m sinh chuy n hóaứ ậ ẽ ả ể   thu c c a gan: viêm gan, gan nhi m m , x  gan, ung th  gan  d  làm tăngố ủ ễ ỡ ơ ư ễ   tác   d ng   ho c   đ c   tính   c a   thu c   chuy n   hóa   qua   gan   nh   tolbutamid,ụ ặ ộ ủ ố ể ư   diazepam

­ Các b nh làm gi m l u lệ ả ư ượng máu t i gan nh  suy tim, ho c dùng thu cớ ư ặ ố  

ch n ẹ  giao c m kéo dài s  làm gi m h  s  chi t xu t c a gan, làm kéo dàiả ẽ ả ệ ố ế ấ ủ   t/2 c a các thu c có h  s  chi t xu t cao t i gan nh  lidocain, propranolol,ủ ố ệ ố ế ấ ạ ư   verapamil, isoniazid

Ngày đăng: 23/01/2020, 01:43

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

w