Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Mục đích của chuyển hóa thuốc, nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa, các phản ứng chuyển hóa chính, các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc.
Trang 1CHUY N HÓA THU C Ể Ố
1. M c đích c a chuy n hóa thu c: ụ ủ ể ố
Thu c là ch t l tan đố ấ ạ ược trong m , không b ion hóa, d th m qua màng tỡ ị ễ ấ ế bào, g n vào protein huy t tắ ế ương và gi l i trong c th Mu n th i tr , cữ ạ ơ ể ố ả ừ ơ
th ph i chuy n hóa nh ng thu c này sao cho chúng tr nên các ph c h p cóể ả ể ữ ố ở ứ ợ
c c, d b ion hóa, do đó tr nên ự ễ ị ở ít tan trong m , khó g n vào protein, khó ỡ ắ
th m vào t bào ấ ế , và vì th , tan h n trong nế ơ ở ước, d b th i tr (qua th n, quaễ ị ả ừ ậ phân). N u không có các quá trình sinh chuy n hóa, m t s thu c r t tan trongế ể ộ ố ố ấ
m (nh pentothal) có th b gi l i trong c th h n 100 năm !Do v yỡ ư ể ị ữ ạ ơ ể ơ ậ chuy n hoá thu c là đ th i tr ch t l (thu c) ra kh i c th ể ố ể ả ừ ấ ạ ố ỏ ơ ể
2. N i chuy n hóa và các enzym chính xúc tác cho chuy n hóa: ơ ể ể
Niêm m c ru t: protease, lipase, decarboxylaseạ ộ
Huy t thanh: esteraseế
Ph i: oxydaseổ
Vi khu n ru t: reductase, decarboxylaseẩ ộ
H th n kinh trung ệ ầ ương: mono amin oxydase, decarboxylase
Gan; là n i chuy n hóa chính, ch a h u h t các enzym tham gia chuy n hóaơ ể ứ ầ ế ể thu c, s trình bày dố ẽ ở ưới đây
3. Các ph n ng chuy n hóa chính ả ứ ể
Thông th ng các thu c đ c chuy n hoá qua 2 phase đ c g i là phase Iườ ố ượ ể ượ ọ
và phase II
3.1. Các ph n ng phase I ả ứ ở
Qua phase này, thu c b c l ra các nhóm ch c( OH, COOH, NHố ộ ộ ứ 2, SH )
d liên h p v i các ch t n i sinh làm chuy n thu c t d ng tan đễ ợ ớ ấ ộ ể ố ừ ạ ược trong
m s tr nên ỡ ẽ ở có c c h n, d tan trong n ự ơ ễ ướ c h n ơ V m t tác d ng sinh h c,ề ặ ụ ọ thu c có th m t ho t tính, ho c ch gi m ho t tính, ho c đôi khi là tăng ho tố ể ấ ạ ặ ỉ ả ạ ặ ạ tính, tr nên có ho t tính ho c đ c.ở ạ ặ ộ
M t s thí d :ộ ố ụ
Oxy khử
(không ho t tínhạ (có ho t tính)ạ
"ti n thu c")ề ố
Phenacetin Paracetamol
( có ho t tính)ạ
oxy hóa
Trang 2+ Phenylbutazon oxyphenbutazon
(có ho t tính)ạ (còn ho t tính)ạ
thu phânỷ + Acetylcholin Cholin + A.acetic
(có ho t tính)ạ (m t ho t tính)ấ ạ
Enalapril Enalaprilat
( không ho t tính) ( có ho t tính)ạ ạ
Các ph n ng chính phase này g m: ph n ng oxy hóa, ph n ng kh vàả ứ ở ồ ả ứ ả ứ ử
ph n ng thu phân.ả ứ ỷ
3.1.1. Ph n ng oxy hóa ả ứ : là ph n ng r t thả ứ ấ ường g p, đặ ược xúc tác b iở
các enzym c a microsom gan, g i là h MfO( mixed functionủ ọ ệ oxidation) đ c bi t là cytocrom Pặ ệ 450 monooxygenase ho c các enzymặ ngoài microsom
3.1.11.Ph n ng oxy hóa qua microsom ả ứ :
Đây là ph n ng ph bi n nh t, đả ứ ổ ế ấ ược xúc tác b i các enzym oxy hóa (mixedở function oxydase enzym system mfO), th y có nhi u trong microsom gan, đ cấ ề ặ
bi t là h enzym cytochrom Pệ ọ 450 (Cyt P450), là các protein màng có ch a hemứ (hemoprotein), khu trú lở ướ ội n i bào nh n c a t bào gan và vài mô khácnhẵ ủ ế ư
th n, da,rau thai, t c đ chuy n hoá ch m, đ c hi u không hoàn toàn v i cậ ố ộ ể ậ ặ ệ ớ ơ
ch t, có kh năng tăng sinh ho c c ch b i m t s ch t. Ho t tính c a hấ ả ặ ứ ế ở ộ ố ấ ạ ủ ệ enzyme này thay đ i theo l a tu i, gi i, loài, và t ng cá th D a vào s khácổ ứ ổ ớ ừ ể ự ự nhau c a các isoenzym, protein, và ch t gây c m ng ngủ ấ ả ứ ười ta phát hi n trongệ
c th ngơ ể ười có t i 16 cytochrom Pớ 450. và x p thành 3 typ chính g i là CYP1,ế ọ CYP2, CYP3.Trong typ l i đạ ược x p thành 5 nhóm đ t tên A, B, C, D, E vàế ặ trong m i nhóm l i x p thành các dỗ ạ ế ưới nhóm khác nhau và đánh theo th tứ ự
s t nhiên 1, 2,3, 4 v.v. ố ự
ví d : CYP2C9: typII, nhóm C dụ ưới nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A dướ i nhóm 4. Ph n ng oxy hóa lo i này đòi h i NADPH và Oả ứ ạ ỏ 2 theo s đ sau:ơ ồ
Cytochrom P450
Ph n ng đả ứ ược th c hi n theo nhi u bự ệ ề ước:
1)C ch t (thu c , RH) ph n ng v i d ng oxy hóa c a Cyt Pơ ấ ố ả ứ ớ ạ ủ 450 (Fe3+) t oạ thành ph c h p RH Pứ ợ 450 (Fe3+)
2)Ph c h p RH Pứ ợ 450 (Fe3+) nh n 1 electron t NADPH, b kh thành RH Pậ ừ ị ử 450 (Fe2+)
Trang 33)Sau đó, ph c h p RH Pứ ợ 450 (Fe2+) ph n ng v i 1 phân t oxy và 1 electronả ứ ớ ử
th 2 t NADPH đ t o thành ph c h p oxy ho t hóa.ứ ừ ể ạ ứ ợ ạ
4)Cu i cùng, 1 nguyên t oxy đố ử ược gi i phóng, t o Hả ạ 2O. Còn nguyên t oxyử
th 2 s oxy hóa c ch t (thu c): RH ứ ẽ ơ ấ ố ROH, và Cyt.P450 được tái t o.ạ Quá trình ph n ng đả ứ ược tóm t t s đ sau: ắ ở ơ ồ
S đ oxy hóa thu c c a cytocrom Pơ ồ ố ủ 450
3.1.1.2. Ph n ng oxy hoá không microsom ả ứ ở :
* Oxy hoá r ượ u và aldehyd :
Trang 4Hai enzym alcoldeshydrogenase và aldehyddeshydrogenase tham gia vào chuy n hoá rể ượu và aldehyd không đ c hi u, có th b c nh tranh b i rặ ệ ể ị ạ ở ượ u
ho c aldehyd khác ví d methanol. Các enzym này không n m trong lặ ụ ằ ướ ộ i n i bào nh n mà n m trong ty th ho c cytosol H at tính c a enzymẵ ằ ể ặ ọ ủ alcoldeshydrogenase có tính di truy n. Enzym aldehyddeshydrogenase b cề ị ứ
ch b i disulfiram, metronidazol và m t s thu c khác.ế ở ộ ố ố
* Oxy hoá các purin:
Thông qua xanthinoxidase các ch t có c u trúc nhân purin nh ấ ấ ư
theophyllin, theobromin, cafein, 6mercaptopurin chuy n thành acid uric.ể
* Oxy hoá kh amin: ử
Cathecholamin b enzym MOA phá hu ; Histamin b oxy hoá kh amin ị ỷ ị ử
b i diaminoxydase. Thu c c ch MAO có tác dungm ch ng tr m c m.ở ố ứ ế ố ầ ả 3.1.2. Ph n ng kh :ả ứ ử
Kh các d n xu t nitro, các aldehyd, carbonyl b i các enzym nitroreductase,ử ẫ ấ ở azoreductase, dehydrogenase
3.1.3. Ph n ng thu phân:ả ứ ỷ
Các đường n i este và amid b thu phân b i các enzym esterase, amidase cóố ị ỷ ở trong huy t tế ương, gan, thành ru t và các mô khác .ộ
Các ph n ng chính trong chuy n hóa thu c phase I ả ứ ể ố ở
Lo i ph n ngạ ả ứ Ph n ngả ứ Thí d các thu cụ ố
1 Ph n ả ứ ng
oxy hóa khử
N kh alkylử
N oxy hóa
Kh amin oxyử
hóa
Hydroxy hóa
m ch th ngạ ẳ
2 Ph n ả ứ ng
khử
Azo khử
Nitro khử
RNHCH3 R NH2 + CH2O
R NH2 R NHOH
OH R CHCH3 R C CH3
NH2 NH2 R C CH3 + NH2
O R CH2 CH3 R CH2 CH3
OH
RN=NR1 RNH
NHR RNH2+R1NH2
RNO2 RNO RNHOH R
NH2
Imipramin, diazepam, morphin, codein, Clorpheniramin, dapson
Diazepam, amphetamin Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam
Prontosil, tartrazin
Nitrobenzen, chloramphenicol, clorazepam, dantrolen
Trang 53 Ph n ả ứ ng
th y phân ủ
Các este
Các amid
R CR' R CHR'
O OH
R1COOR2 R1COOH + R2OH
RCONHR1 RCOOH + R1NH2
Methadon, naloxon
Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat
Procainamid, lidocain, indomethacin
2.3.3.2. Các ph n ng phase II ả ứ ở
Các ph n ng này ả ứ đòi h i năng l ỏ ượ ng và c ch t n i sinh ơ ấ ộ
Các ph n ng phase II đ u là các ph n ng liên h p: m t phân t n i sinhả ứ ở ề ả ứ ợ ộ ử ộ (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) s ghép v i m t nhóm ch cẽ ớ ộ ứ hóa h c c a thu c t o trong ph n ng phase I nh : OH, COOH, NHọ ủ ố ạ ả ứ ở ư 2,
SH đ t o thành các ph c h p tan m nh trong nể ạ ứ ợ ạ ước.
Đa s các ch t đi qua phase này đ u tr thành các ph c h p ố ấ ề ở ứ ợ không còn ho t ạ tính, tan d trong n ễ ướ và b th i tr Tuy nhiên, phase này, sulfanilamid b c ị ả ừ ở ị acetyl hóa l i tr nên khó tan trong nạ ở ước, k t thành tinh th trong ng th n,ế ể ố ậ gây đái máu ho c vô ni u.ặ ệ
Trang 6Các ph n ng chính trong chuy n hóa thu c phase II ả ứ ể ố ở
Lo i ph n ạ ả
ng
ứ
C ch t ơ ấ
n i sinh ộ
Enym chuy n ể (v trí) ị
Lo i c ch t ạ ơ ấ Thí d các ụ
thu c ố
Glucuro h pợ
Glutathion
h p ợ
Glycin h pợ
Sulfo h pợ
Methyl hóa
Acetyl hóa
Acid UDP glucuronic
Glutathion
Glycin
Phosphoad enosyl phosphosul fat
S adenosyl methionin
Acetyl
CoA
UDP glucuronosyl transferase (microsom)
GSHS
transferase (d ch bào t ng, ị ươ microsom)
Acyl CoA transferase (ty
th )ể
Sulfotransferase (d chị bào
tương)
Transmethylase (d ch bào t ng)ị ươ
Nacetyltransferase (dch bào t ng)ị ươ
Phenol, alcol, acid carboxylic, sulfonamid
Epoxid, nhóm nitro
hydroxylamin
D n xu t acylẫ ấ CoA c a acidủ carboxylic
Phenol, alcol, các amin vòng
th mơ
Catecholamin, phenol amin, histamin Các amin
Morphin, diazepam, digitoxin, acetaminophen, sulfathiazol
Acid ethacrynic bromobenzen
Acid salicylic, a.benzoic,
a.nicotinic, a.cholic Estron, anilin, methyldopa, cumarin, acetaminophen Dopamin, adrenalin, pyridin, histamin
Sulfonamid, isoniazid, clonazepam, dapson
Trang 7
4. K t qu c a chuy n hoá ế ả ủ ể
* M t ch t A độ ấ ược đ a vào c th s đi theo 1 ho c các con đư ơ ể ẽ ặ ường sau:
Được h p thu và th i tr không bi n đ i, hoàn toàn không b chuy n hóa, đóấ ả ừ ế ổ ị ể
là nh ng h p ch t có c c cao (nh acid, base m nh), không th m qua đữ ợ ấ ự ư ạ ấ ượ c
l p m c a microsom. Ph n l n đớ ỡ ủ ầ ớ ược th i tr nhanh nh hexamethonium,ả ừ ư methotrexat, bromid, lithi, saccharin.Tuy nhiên, m t s ho t ch t không có c cộ ố ạ ấ ự cũng có th không b chuy n hóa; barbital, ether, halothan, dieldrin.ể ị ể
Chuy n hóa thành ch t B (pha I), r i ch t C (pha II) và th i tr ể ấ ồ ấ ả ừ
Chuy n hóa thành ch t D ( pha II) r i th i tr ( sulfonamid).ể ấ ồ ả ừ
Ch t A có th có ho c không có ho t tính, sinh ra ch t B không cóấ ể ặ ạ ấ
ho c có ho t tính. Ch t C và D luôn là ch t không có ho t tính sinhặ ạ ấ ấ ạ
h c. M t ch t m A có th sinh ra nhi u ch t chuy n hóa lo i B ho cọ ộ ấ ẹ ể ề ấ ể ạ ặ C
H p thuấ Sinh chuy n hóaể Th i trả ừ
Phase I Phase II
B
Các phase trong chuy n hóa thu c ể ố
M t thu c có th b chuy n hóa qua nhi u ph n ng x y ra cùng m t lúcộ ố ể ị ể ề ả ứ ẩ ộ
ho c ti p n i nhau. Thí d paracetamol b glucuro h p và sulfo h p cùngặ ế ố ụ ị ợ ợ
m t lúc; chlorpromazin b chuy n hóa nhân phenothiazin qua nhi u ph nộ ị ể ở ề ả
ng, sau đó là nhánh bên cũng qua m t lo t ph n ng đ cu i cùng cho t i
h n 30 ch t chuy n hóa khác nhau.ơ ấ ể
5. Các y u t làm thay đ i t c đ chuy n hóa thu c ế ố ổ ố ộ ể ố
5 1. Tu i, gi i,và loài ổ ớ
Tr s sinh thi u nhi u enzym chuy n hóa thu c.ẻ ơ ế ề ể ố
Người cao tu i s tổ ự ưới máu, th tích gan gi m cũng nh các enzym b lãoể ả ư ị hoá nên t c đ chuy n hoá r t ch m. Chuy n hoá c a CCL4 chu t c ngố ộ ể ấ ậ ể ủ ở ộ ố non ch b ng 50% chu t c ng trỉ ằ ộ ố ưởng thành
Trang 8 Nhìn chung t c đ chuy n hoá gi ng đ c nhanh h n gi ng cái.Tuy nhiên,ố ộ ể ở ố ự ơ ố
s chuy n hoá c a hexobarbital chu t cái l i nhanh h n chu t đ c.ự ể ủ ở ộ ạ ơ ộ ự
S chuy n hoá thu c cũng r t khác nhau gi a các loài.ự ể ố ấ ữ
Trang 9
S nh h ự ả ưở ng c a loài đ n chuy n hoá hexobarbital ủ ế ể
Loài súc v tậ Ho t tính c aạ ủ
hydroxylase( g/g/h)
T/2(phút) Th i gianờ
ng (phút)ủ
5.2. Di truy n ề
Do xu t hi n enzym không đi n hình: kho ng 1: 3000 ngấ ệ ể ả ười có enzym cholinesterase không đi n hình, thu phân r t ch m suxamethonium nên làmể ỷ ấ ậ kéo dài tác d ng c a thu c này.ụ ủ ố
Isoniazid (INH) b m t tác d ng do acetyl hóa. Trong m t nghiên c u, choị ấ ụ ộ ứ
u ng 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 gi th y lố ờ ấ ượng isoniazid trong máu m tở ộ nhóm là 3 6 g/ mL, nhóm khác ch là 2,5ở ỉ g/ mL. Nhóm đ u là nhóm acetylầ hóa ch m, c n gi m li u vì d đ c v i TKT V di truy n, thu c nhómậ ầ ả ề ễ ộ ớ Ư ề ề ộ acetyl hóa ch m, th y 60% là ngậ ấ ười da tr ng, 40% là da đen và 20% là daắ vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, c n ph i tăng li u, nh ng s nầ ả ề ư ả
ph m chuy n hóa acetyl isoniazid l i đ c v i gan.ẩ ể ạ ộ ớ
Người thi u glucose 6 phosphat dehydrogenase (Gế 6PD) s d b thi u máuẽ ễ ị ế tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài lo i sulfamid ạ
m t s ng i có ho t tính alcoldeshydrogenase mang tính di truy n nên ở ộ ố ườ ạ ề không u ng đố ượ ược r u, n u u ng d b ng đ c. Tuy nhiên, rế ố ễ ị ộ ộ ượu còn được chuy n hoá qua cytocrom Pể 450 nên có m t s ngộ ố ười có kh năng u ng rả ố ượu ngày càng tăng. Người ta còn phát hi n ra s chuy n hoá nhi u thu c có tính ệ ự ể ề ố
di truy n nh : procainamid, hydralazin, cafein, mephenytoin, dapson, ề ư
debrisoquin
5.3. Y u t ngo i lai ế ố ạ
Ch t gây c m ng enzym chuy n hóa: có tác d ng làm tăng sinh các enzymấ ả ứ ể ụ microsom gan, làm tăng ho t tính các enzym này
Thí d : phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trămụ thu c khác: khi dùng nh ng thu c này v i các thu c b chuy n hóa qua cácố ữ ố ớ ố ị ể enzym được c m ng s làm gi m tác d ng c a thu c đả ứ ẽ ả ụ ủ ố ược ph i h p, ho cố ợ ặ
c a chính nó (hi n tủ ệ ượng quen thu c).ố
Trái l i, v i nh ng thu c ph i qua chuy n hóa m i tr thành có ho t tínhạ ớ ữ ố ả ể ớ ở ạ ("ti n thu c"), khi dùng chung v i thu c gây c m ng s b tăng đ c tínhề ố ớ ố ả ứ ẽ ị ộ (parathion paraoxon)
Ch t c ch enzym chuy n hóa: m t s thu c khác nh cloramphenicol,ấ ứ ế ể ộ ố ố ư dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin l i có tác d ng c ch , làm gi m ho tạ ụ ứ ế ả ạ
Trang 10tính chuy n hóa thu c c a enzym, do đó làm tăng tác d ng c a thu c ph iể ố ủ ụ ủ ố ố
h p.ợ
Tình tr ng dinh dạ ưỡng cũng nh hả ưởng d n t c đ chuy n hoá thu c.ế ố ộ ể ố Nghiên c u cho th y nh ng c th có s thi u h t protein, vitamin, calci, acidứ ấ ữ ơ ể ự ế ụ béo không no thì hàm lượng CYPP450 và t c đ chuy n hoá thu c gi m rõố ộ ể ố ả
r t.ệ
5.4. Y u t b nh lý ế ố ệ
Các b nh làm t n thệ ổ ương ch c ph n gan s làm suy gi m sinh chuy n hóaứ ậ ẽ ả ể thu c c a gan: viêm gan, gan nhi m m , x gan, ung th gan d làm tăngố ủ ễ ỡ ơ ư ễ tác d ng ho c đ c tính c a thu c chuy n hóa qua gan nh tolbutamid,ụ ặ ộ ủ ố ể ư diazepam
Các b nh làm gi m l u lệ ả ư ượng máu t i gan nh suy tim, ho c dùng thu cớ ư ặ ố
ch n ẹ giao c m kéo dài s làm gi m h s chi t xu t c a gan, làm kéo dàiả ẽ ả ệ ố ế ấ ủ t/2 c a các thu c có h s chi t xu t cao t i gan nh lidocain, propranolol,ủ ố ệ ố ế ấ ạ ư verapamil, isoniazid