Đang tải... (xem toàn văn)
Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Mục đích của chuyển hóa thuốc, nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa, các phản ứng chuyển hóa chính, các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc.
CHUYỂN HĨA THUỐC 1. Mục đích của chuyển hóa thuốc: Thuốc là chất lạ tan được trong mỡ, khơng bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân). Nếu khơng có các q trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong mỡ (như pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm !Do vậy chuyển hố thuốc là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể 2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa: Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase Huyết thanh: esterase Phổi: oxydase Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase Gan; là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây 3. Các phản ứng chuyển hóa chính Thơng thường các thuốc được chuyển hố qua 2 phase được gọi là phase I và phase II 3.1. Các phản ứng ở phase I Qua phase này, thuốc bộc lộ ra các nhóm chức( OH, COOH, NH 2, SH ) dễ liên hợp với các chất nội sinh làm chuyển thuốc từ dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đơi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính hoặc độc Một số thí dụ: Oxy khử + Prontosil Sulfanilamid (khơng hoạt tính (có hoạt tính) "tiền thuốc") Phenacetin Paracetamol ( có hoạt tính) oxy hóa + Phenylbutazon (có hoạt tính) oxyphenbutazon (còn hoạt tính) thuỷ phân + Acetylcholin Cholin + A.acetic (có hoạt tính) (mất hoạt tính) Enalapril Enalaprilat ( khơng hoạt tính) ( có hoạt tính) Các phản ứng chính phase này gồm: phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và phản ứng thuỷ phân 3.1.1 Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi enzym microsom gan, gọi hệ MfO( mixed function oxidation) đặc biệt là cytocrom P450 monooxygenase hoặc các enzym ngồi microsom 3.1.11.Phản ứng oxy hóa qua microsom: Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa (mixed function oxydase enzym system mfO), thấy có nhiều trong microsom gan, đặc biệt là họ enzym cytochrom P450 (Cyt P450), là các protein màng có chứa hem (hemoprotein), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mơ khácnhư thận, da,rau thai, tốc độ chuyển hố chậm, đặc hiệu khơng hồn tồn với cơ chất, có khả năng tăng sinh hoặc ức chế bởi một số chất. Hoạt tính của hệ enzyme này thay đổi theo lứa tuổi, giới, lồi, và từng cá thể. Dựa vào sự khác nhau của các isoenzym, protein, và chất gây cảm ứng người ta phát hiện trong cơ thể người có tới 16 cytochrom P 450. và xếp thành 3 typ chính gọi là CYP1, CYP2, CYP3.Trong typ lại được xếp thành 5 nhóm đặt tên A, B, C, D, E và trong mỗi nhóm lại xếp thành các dưới nhóm khác nhau và đánh theo thứ tự số tự nhiên 1, 2,3, 4 v.v. ví dụ: CYP2C9: typII, nhóm C dưới nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A dưới nhóm 4. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O2 theo sơ đồ sau: Cơ chất (RH) O2 NADPH + H+ Cơ chất(R OH) oxy hóa Cytochrom P450 H2O NADP+ Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước: 1) Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450 (Fe3+) tạo thành phức hợp RH P450 (Fe3+) 2) Phức hợp RH P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH P450 (Fe2+) 3) Sau đó, phức hợp RH P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa 4) Cuối cùng, 1 ngun tử oxy được giải phóng, tạo H2O. Còn ngun tử oxy thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt.P450 được tái tạo Q trình phản ứng được tóm tắt ở sơ đồ sau: Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytocrom P450 3.1.1.2. Phản ứng oxy hố khơng ở microsom: * Oxy hố rượu và aldehyd : Hai enzym alcoldeshydrogenase aldehyddeshydrogenase tham gia vào chuyển hố rượu và aldehyd khơng đặc hiệu, có thể bị cạnh tranh bởi rượu hoặc aldehyd khác ví dụ methanol. Các enzym này khơng nằm trong lưới nội bào nhẵn mà nằm ty thể cytosol Họat tính enzym alcoldeshydrogenase có tính di truyền. Enzym aldehyddeshydrogenase bị ức chế bởi disulfiram, metronidazol và một số thuốc khác * Oxy hố các purin: Thơng qua xanthinoxidase các chất có cấu trúc nhân purin như theophyllin, theobromin, cafein, 6mercaptopurin chuyển thành acid uric * Oxy hố khử amin: Cathecholamin bị enzym MOA phá huỷ; Histamin bị oxy hố khử amin bởi diaminoxydase. Thuốc ức chế MAO có tác dungm chống trầm cảm 3.1.2. Phản ứng khử: Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase 3.1.3. Phản ứng thuỷ phân: Các đường nối este và amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các mơ khác Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase I Loại phản ứng Phản ứng Phản ứng oxy hóa khử N khử alkyl RNHCH3 R NH2 + CH2O N oxy hóa R NH2 R NHOH OH Khử amin oxy R CHCH3 R C CH3 hóa NH2 NH2 R C CH3 + NH2 O Hydroxy hóa R CH2 CH3 R CH2 CH3 mạch thẳng OH Phản ứng khử RN=NR1 RNH Azo khử NHR RNH2+R1NH2 Nitro khử RNO2 NH2 Thí dụ các thuốc Imipramin, diazepam, morphin, codein, Clorpheniramin, dapson Diazepam, amphetamin Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam Prontosil, tartrazin Nitrobenzen, chloramphenicol, RNO RNHOH R clorazepam, dantrolen Carbonyl khử R CR' R CHR' O OH Phản ứng thủy phân R1COOR2 R1COOH + R2OH Các este Các amid RCONHR1 RCOOH + R1NH2 Methadon, naloxon Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat Procainamid, lidocain, indomethacin 2.3.3.2. Các phản ứng ở phase II Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh Các phản ứng ở phase II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm chức hóa học của thuốc tạo trong phản ứng ở phase I như: OH, COOH, NH 2, SH để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước. Đa số các chất đi qua phase này đều trở thành các phức hợp khơng còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy nhiên, ở phase này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vơ niệu Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase II Loại phản Cơ chất Enym chuyển Loại cơ chất ứng nội sinh (vị trí) Glucuro hợp Acid UDP UDP Phenol, alcol, glucuronic glucuronosyl acid carboxylic, transferase sulfonamid (microsom) Glutathion hợp Glutathion GSHS Epoxid, nhóm Acid ethacrynic transferase nitro bromobenzen (dịch bào tương, hydroxylamin microsom) Glycin Acyl CoA Dẫn xuất acyl transferase (ty CoA acid thể) carboxylic Phenol, alcol, amin vòng thơm Phosphoad enosyl phosphosul fat Sulfotransferase Catecholamin, (dịch bào phenol amin, tương) histamin Các amin Glycin hợp Sulfo hợp Methyl hóa S adenosyl methionin Transmethylase (dịch bào tương) Acetyl hóa Thí dụ các thuốc Morphin, diazepam, digitoxin, acetaminophen, sulfathiazol Acetyl CoA Nacetyltransferase (dịch bào tương) Acid salicylic, a.benzoic, a.nicotinic, a.cholic Estron, anilin, methyldopa, cumarin, acetaminophen Dopamin, adrenalin, pyridin, histamin Sulfonamid, isoniazid, clonazepam, dapson 4. Kết quả của chuyển hố * Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau: Được hấp thu và thải trừ khơng biến đổi, hồn tồn khơng bị chuyển hóa, đó là những hợp chất có cực cao (như acid, base mạnh), khơng thấm qua được lớp mỡ của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh như hexamethonium, methotrexat, bromid, lithi, saccharin.Tuy nhiên, một số hoạt chất khơng có cực cũng có thể khơng bị chuyển hóa; barbital, ether, halothan, dieldrin Chuyển hóa thành chất B (pha I), rồi chất C (pha II) và thải trừ Chuyển hóa thành chất D ( pha II) rồi thải trừ( sulfonamid) Chất A có thể có hoặc khơng có hoạt tính, sinh ra chất B khơng có hoặc có hoạt tính. Chất C và D ln là chất khơng có hoạt tính sinh học. Một chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B hoặc C Hấp thu Sinh chuyển hóa Thải trừ Phase I Phase II A Tan trong mỡ B C D A B Tan trong C nước D Các phase trong chuyển hóa thuốc Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xẩy ra cùng một lúc hoặc tiếp nối nhau. Thí dụ paracetamol bị glucuro hợp và sulfo hợp cùng một lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau đó là ở nhánh bên cũng qua một loạt phản ứng để cuối cùng cho tới hơn 30 chất chuyển hóa khác nhau 5. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc 5 1. Tuổi, giới,và lồi Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc Người cao tuổi sự tưới máu, thể tích gan giảm cũng như các enzym bị lão hố nên tốc độ chuyển hố rất chậm. Chuyển hố của CCL4 chuột cống non chỉ bằng 50% chuột cống trưởng thành Nhìn chung tốc độ chuyển hố ở giống đực nhanh hơn giống cái.Tuy nhiên, sự chuyển hố của hexobarbital ở chuột cái lại nhanh hơn chuột đực Sự chuyển hố thuốc cũng rất khác nhau giữa các lồi Sự ảnh hưởng của lồi đến chuyển hố hexobarbital Lồi súc vật Chuột nhắt Thỏ Chuột cống Chó Hoạt tính của hydroxylase( g/g/h) 598+184 196+28 134+51 36+30 T/2(phút) 19 60 140 269 Thời gian ngủ(phút) 12+8 49+12 90+15 315+105 5.2. Di truyền Do xuất hiện enzym khơng điển hình: khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase khơng điển hình, thuỷ phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng của thuốc này Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu, cho uống 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong máu một nhóm là 3 6 g/ mL, ở nhóm khác chỉ là 2,5 g/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTƯ. Về di truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) sẽ dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid ở một số người có hoạt tính alcoldeshydrogenase mang tính di truyền nên khơng uống được rượu, nếu uống dễ bị ngộ độc. Tuy nhiên, rượu còn được chuyển hố qua cytocrom P450 nên có một số người có khả năng uống rượu ngày càng tăng. Người ta còn phát hiện ra sự chuyển hố nhiều thuốc có tính di truyền như : procainamid, hydralazin, cafein, mephenytoin, dapson, debrisoquin 5.3. Yếu tố ngoại lai Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm thuốc khác: khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuốc) Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc"), khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính (parathion paraoxon) Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp Tình trạng dinh dưỡng cũng ảnh hưởng dến tốc độ chuyển hố thuốc Nghiên cứu cho thấy những cơ thể có sự thiếu hụt protein, vitamin, calci, acid béo khơng no thì hàm lượng CYPP450 và tốc độ chuyển hố thuốc giảm rõ rệt 5.4. Yếu tố bệnh lý Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan dễ làm tăng tác dụng độc tính thuốc chuyển hóa qua gan tolbutamid, diazepam Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid ... học. Một chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B hoặc C Hấp thu Sinh chuyển hóa Thải trừ Phase I Phase II A Tan trong mỡ B C D A B Tan trong C nước D Các phase trong chuyển hóa thuốc Một thuốc có thể... cuối cùng cho tới hơn 30 chất chuyển hóa khác nhau 5. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc 5 1. Tuổi, giới,và lồi Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc Người cao tuổi sự tưới máu, thể... thuốc khác: khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuốc) Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở