Bài giảng bộ môn Dược lý học: Số phận thuốc trong cơ thể

Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi hấp thu để tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ. Chương này sẽ trình bày về Số phận thuốc trong cơ thể. Mời các bạn cùng tham khảo.

SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ Thuốc đưa vào thể nhiều đường Sau hấp thu để tác dụng dược lý, thuốc coi vật lạ, thể tìm cách để thải trừ Sơ đồ ( ) cho thấy vận chuyển thuốc thể từ lúc hấp thu đến bị thải trừ Huyết tương Hấp thu (uống, tiêm ) Mơ Tích lũy Thuốc - protein Nơi tác dụng Protein + Thuốc Thuốc Thuốc Tiêm tĩnh mạch Thuốc-receptor Hoạt tính Chuyển hóa Chất chuyển hóa Chất chuyển hóa Thải trừ Nơi khác Thận Mật Hình : Sự vận chuyển thuốc thể Trong trình hấp thụ, phân phối, chuyển hố, tích luỹ thải trừ, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí Có ba giai đoạn : - Hấp thu : thuốc từ nơi tiếp nhận ( uống, tiêm da, tiêm bắp ) chuyển vào đại tuần hoàn - Phân phối : máu, thuốc kết hợp với protein - huyết tương : phần không kết hợp vào chuyển vào mô, gắn với receptor đặc hiệu để phát huy đặc tính - Chuyển hoá thải trừ : thuốc chuyển hoá, chất chuyển hoá thải trừ qua thận, qua mật qua nơi khác Có nhiều cách để vượt qua màng sinh học VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC 1.1 Khuếch tán thụ đông : Màng bào tương có chất lipoprotein, muốn khuếch tán qua màng, thuốc cần : - Ít bị i on hố - Có nồng độ cao bề mặt màng - Tan lipid, nước Tỷ lệ tan lipid/ nước cao Với thuốc có chất acid yếu ( acid barbituric, Aspirin ) chất có chất base yếu Strychnin, Quinin khuếch tán qua màng phụ thuộc vào số phân ly thuốc vào pH môi trường theo phương trình Henderson- Hasselbach + Cho acid pKa = pH + lg lg N khơng ion hóa N ion hóa N khơng ion hóa N ion hóa N khơng ion hóa N ion hóa nồng độ phân tử nồng độ ion = pKa - pH ( màng ) = đối log ( pKa - pH ) tăng ( pKa - pH ) tăng pKa không đổi Vậy ( pKa - pH ) tăng pH giảm Vậy thuốc có chất acid yếu, hấp thu qua màng sinh học tăng, pH acid ngược lại ( thuốc khơng ion hố hấp thu qua màng ) - Vận dụng : điều trị ngộ độc thuốc ngủ, nâng pH máu NaHCO3 12,5 % +Cho base : nồng độ ion hóa pKa = pH + lg nồng độ phân tử Ngược lại với thuốc có chất acid, thuốc có chất base yếu tăng hấp thu qua màng ( pKa - pH ) giảm ( pH tăng ) - Vận dụng : Điều trị ngộ độc Morphin ( base yếu, từ pH cao đến pH thấp ) dù dùng đường tiêm phải rửa dày Chu kỳ máu ruột : dày Morphin  máu ruột 1.2 Lọc : Màng sinh học có ống dẫn Những thuốc khơng tan lipid tan nước, có phân tử lượng thấp ( < 100 - 200 ) chui qua ống dẫn áp lực thuỷ tĩnh (áp lực lọc ) Đường kính ống dẫn khác tuỳ loại màng, hệ số lọc cao mao mạch tiểu cầu thận; màng mao mạch hệ số thấp 100 lần; màng tế bào, sức lọc Kết lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, số lượng ống dẫn, vào bậc thang thuỷ tĩnh, điện hoá vào thẩm thấu hai bên màng sinh học, bậc thang tạo điều kiện để thuốc di chuyển từ bên sang bên màng 1.3 Vận chuyển tích cực : Hình thức thực nhờ chất vận chuyển ( carirer ) nằm màng sinh học Chất vận chuyển có lực cao với thuốc, tạo phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên sang bên màng Sau chất vận chuyển quay lại nơi cũ để tiếp tục nhiệm vụ * Đặc tính hệ vận chuyể tích cực : + Tính bão hồ : Vì số carrier có hạn, nên tới nồng độ cao thuốc màng, khơng cịn carrier để vận chuyển thuốc + Tính cạnh tranh : Những thuốc có cấu trúc hố học gần tranh chấp với vị trí vận chuyển + Tính đặc hiệu : Carrier có cấu trúc đặc hiệu tạo phức với thuốc riêng biệt mà carrier dẫn dắt + Tính bị ức chế : Một số chất ức chế carrier Actinomycin D, Puromicin làm cho carrier giảm khả chuyển vận thuốc khác * Có hai dạng vận chuyển tích cực : + Khuếch tán thuận lợi : vận chuyển đồng biến với bậc thang nồng độ bậc thang điện hố Cách vận chuyển khơng địi hỏi lượng, ví dụ vận chuyển glucose vào tế bào + Vận chuyển tích cực : vận chuyển ngược bậc thang nồng độ bậc thang điện hoá; vận chuyển khó nồng độ thuộc bề mặt màng bên lớn Dạng vận chuyển đòi hỏi lượng ATP thuỷ phân, ví dụ vận chuyển -methyl-DOPA ( Aldomet ), Ca + ruột, Penicilin, Clorothiazid, salicylat ống thận v.v HẤP THU THUỐC : Thuốc hấp thu vào thể nhiều đường khác 2.1 Qua da - Thuốc dùng ngồi da có tác dụng chỗ : thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp, thuốc sát khuẩn, thuốc chống nấm - Thuốc vào sâu : tinh dầu ( salicylat ), hormon : có đạt tác dụng toàn thân thuốc mỡ Trinitrat glycerin xoa vào vùng tim để chống đau thắt ngực - Xoa bóp mạnh dùng thuốc giãn mạch chỗ gây xung huyết làm tăng To da, làm tăng hấp thu 2.2 Niêm mạc lưỡi : Tĩnh mạch lưỡi tĩnh mạch hàm cung cấp máu cho niêm mạc, thuốc thấm qua vào tĩnh mạch cảnh ngồi, qua tĩnh mạch chủ trên, qua tim để vào đại tuần hồn, tránh bị chuyển hố gan 2.3 Dạ dày ( uống ) : Nói chung, thuốc hấp thu dày niêm mạc dày mạch máu Thuốc acid yếu ( pKa > 2,5 ) dạng khơng ion hố dễ hấp thu: Bacbiturat , Phenylbutazon Thuốc base yếu ( Quinin, Morphin, Ephedrin ( pKa = - 11 ) dễ bị ion hoá ( phân ly ) dày nên khó hấp thu Thuốc hấp thu được, hấp thu tốt đói 2.4 Ruột non : Niêm mạc ruột non có bề mặt rộng, tưới máu nhiều, nhu động thường xuyên nên nơi hấp thu thuốc tốt 2.5 Ruột già : Khả hấp thu ruột non nguyên tắc hấp thu thuốc giống ruột non Hay dùng : - Đặt thuốc đạn vào trực tràng để điều trị chỗ - Trường hợp bệnh nhân không uống - Thuốc kích thích, mùi khó chịu Tuy nhiên đặt trực tràng thuốc qua gan thuốc di chuyển từ hậu mơn vào trực tràng, tan đó, thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng Sau vào tĩnh mạch gánh để vào gan 2.6 Đường da : Dưới da có mơ liên kết lỏng lẻo, có chất gian bào liên kết, thuốc thấm qua vào máu thay đổi độ nhớt qnh acid hyaluronic chức phận mơ liên kết thay đổi theo : VD : dùng hyaluronidase kết hợp với dung dịch muối đẳng trương tiêm da trẻ sơ sinh Có thể tạo dạng thuốc " chậm " Insulin, Heparin, hormon ( dịch treo nước, dầu, hormon sinh dục , viên cấy chứa steroid ) Penicilin chậm 2.7 Qua : - Tuần hoàn máu phong phú - Hấp thu thuốc nhanh - Ít sợi cảm giác da - Không tiêm bắp thuốc gây hoại tử tổ chức : calci clorid , Ouabain -Lưu ý, chọc phải tĩnh mạch, gây tắc nghẽn mạch, với dung dịch dầu, dung dịch treo 2.8 Qua đường tĩnh mạch : - Thuốc hấp thu nhanh hoàn toàn - Tác dụng nhanh * Thuốc thường tiêm tĩnh mạch : calci clorid, Ouabain Chất thay huyết tương : glucose ưu trương * Không tiêm tĩnh mạch + Dung dịch dầu, dung dịch treo gây tắc mạch + Chất làm tan máu 2.9 Các đường khác : - Vào vùng nhện L3-4 : thuốc tê, kháng sinh, huyết chống uốn ván - Khoang cứng vùng thắt lưng S2 : thuốc tê - Màng khớp - Niêm mạc phế quản, khí quản - Thanh mạc - Động mạch (X quang động mạch ) PHÂN PHỐI THUỐC Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc thể : - Về phía thể, chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, tính chất màng mao mạch, pH môi trường - Về phiá thuốc, phân tử lượng, độ tan nước Lipid, tính Acid hay base, độ ion hoá, lực thuốc với Receptor v.v 3.1 Kết hợp thuốc với Protein huyết tương Sau hấp thu, thuốc qua máu để chuyển tới nơi có tác dụng, vào đến máu, thuốc chia hai dạng : dạng kết hợp với Protein huyết tương, dạng tự Thuốc gắn với Albumin với Globulin Tại máu, Protein huyết tương có nhiệm vụ giữ vận chuyển thuốc Khả gắn thuốc vàon Protein huyết tương mạnh hay yếu tuỳ loại thuốc - Gắn mạnh ( 75- 98 % ), Sulfamid " chậm " Rifampicin, Lincomycin, Quinin, Phenylbutazon, Phenytoin, Diazepam, Clorpromazin, Indometacin, Dicoumarol, Digitoxin, Furosemid, erythromycin, Clorpropamid, Glibenclamid v.v - Gắn yếu ( 1- % ) Barbital, Sulfaguanidin, Guanethidin - Một số chất khơng gắn vào Protein huyết tương : phân tử nhỏ, tan nước, khơng có cực ưa Lipid, ví dụ : uree, Glucose, Ouabain, Liiyhium Ý nghĩa gắn thuốc vào Protein huyết tương : + Một kết hợp thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính, dạng tự có tác dụng độc tính, lẽ có động học thuốc chịu ảnh hưởng gắn thuốc vào Protein huyết tương Ví dụ nhiều Sulfamid gọi " chậm ", phần gắn mạnh, nên t/2 huyết tương dài ( 20 -40 ) + Protein tổng kho dự trữ thuốc : Phức hợp " thuốc-Protein " máu tự nhả tự mới, chừng dạng tự cũ sẵn có hụt mức bình thường bị chuyển hoá, thải trừ Phức hợp "thuốc - Protein " kéo dài có mặt thuốc máu, phức hợp khơng giáng hố, khơng khuếch tán qua màng sinh học, khơng thải ; phức nguồn cung cấp đặc biệt thường xuyên thuốc dạng tự Ví dụ : Clorpropamid gắn vào Protein huyết tương, khó chuyển hố, gây hạ đường huyết lâu bền + Nếu hai thuốc có lực với nơi giống Protein huyết tương, chúng đối kháng cạnh tranh, đẩy khỏi vị trí Phần thuốc tự bị đẩy tăng lên, tác dụng độc tính tăng theo Trong điều trị, phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề thấy người bệnh dùng Tolbutanid với Phenylbutazon ( Tolbutamid bị đẩy ), dễ bị choáng giảm đường huyết đột ngột + Trong trình chữa bệnh, liều loại thuốc gắn mạnh vào Protein huyết tương phải đủ cao ( liều công ) để bão hồ vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục ( liều trì ) đật hiệu lực Khi dự trữ Protein giảm huyết tương ( bệnh cấp, có thai, sơ gan, chấn thương,bỏng, suy kiệt, nhiễm xạ, hội chứng hư thận, trẻ sơ sinh thiếu tháng, người già ), dạng thuốc tự tăng, độc tính tăng theo 3.2 Receptor : - Thuốc phản ứng với phân tử sinh học thể, thường gắn đặc hiệu với loại phân tử nơi phân tử mà thơi Nơi Receptor - Thuốc cần kết hợp với Receptor để phát huy hoạt tính chất chủ vân kìm hâm hoạt tính thuốc khác chất đối kháng 3.3 Hàng rào thần kinh trung ương : Não dịch não tuỷ bảo vệ hệ hàng rào, hàng rào cần không cho nhiều thuốc thấm vào não Não dịch quanh hệ có ba khoang : - Huyết tương - Dịch não tuỷ - Não Ngăn cách ba hàng rào + Hàng rào máu, não, ngăn cách máu với não + Hàng rào máu- dịch não tuỷ vào ngăn cách máu với dịch não tuỷ + Hàng rào dịch não tuỷ - não, ngăn cách dịch não tuỷ vào não Như vậy, hàng rào thần kinh trung ương, chướng ngại vật thể liên kếtở khoảng gian bào, cộng thêm tế bào sau Thuốc vào chậm, khó qua Thuốc vào não phụ thuộc vào đặc điểm dược lý thuốc, phụ thuộc vào lứa tuổi, trạng thái bệnh lý 3.4 Phân phối qua thai : Phân phối thuốc thai thường có tính chọn lọc tính tan khơng đặc hiệu Lipid Trong 12 tháng đầu ( q I ) thời kỳ có thai khơng lên dùng thuốc dễ độc vào thai ức chế phát triển trứng, gây quái thai Thời kỳ sau không nên dùng thuốc để độc vào thai, ( Mfin, Benlodialepin, Coumarin, Tetracyclin, Rifampicin ) Chuyển hố thuốc : Có thể thuốc vào thể thải ngun vẹn, khơng qua chuyển hố, Bromid, Lithium, Saccharin, số kháng sinh loại Aminoglycosid , có thuốc uống, bị trung hồ dịch vị, Natribicarbonat Nhưng nhiều thuốc, sau hấp thu, phải chuyển hoá thải Những chất vừa chuyển hố ( Metabolit ) có tính phân cực ( Polarity ) cao, tan lipid chất mẹ, dễ thải Do thơng thường qua chuyển hố, thuốc tác dụng, độc tính Có số phải kinh qua chuyển hố bắt đầu có tác dụng có độc tính, ví dụ Chất ban đầu chưa có hoạt tính Chất chuyển hố có hoạt tính Tác dụng - methyl- DOPA a-methyl-noradrenalin Chữa cao huyết áp DOPA Dopamin Chống Parkinson Cyclophosphamid Aldophosphamid Chống ung thư Vitamin D3 1,25 (OH )2 calciferol Làm tăng hấp thu calci ruột Carbonteraclorid CCl3 , CL Gây hoại tử gan Parathion Paraoxon Diệt côn trùng Có chất, qua chuyển hố chất chuyển hóa giữ nguyên tác dụng chất mẹ, : Chất ban đầu có tác dụng Imipramin Chất chuyển hố tác dụng Demethylimipramin Chống trầm cảm Phenylbutazon oxyphenylbutazon Chống viêm Clralhydrat Triclorethanol Thuốc ngủ Tác dụng Gan gữi vai trị quan trọng chuyển hố thuốc Ngồi ra, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi có vai trị định Nhiều enym xúc tác cho chuyển hố thuốc nằm màng lưới nội bào không hạt tế bào ( Smoothsurfaecd- Endoplámic- Reticulum, SER ), số enzym ty thể bào tương Ở hệ enzym dịch thể có số enzym chuyển hố thuốc, huyết tương có esterase giúp thuỷ phân ester ( Procain, Cocain, Acetylcholin, Suxamethonium ) * Những phản ứng giáng hố Đó phản ứng oxy hoá, khử thuỷ phân ( gọi chung phản ứng pha I ) * Phản ứng oxy hoá : - oxy hoá thuốc qua enzym lưới nội bào không hạt tế bào gan Các yếu tố có hoạt tính enzym oxy hố thuốc gọi " micrôsôm " Cytoqeom P450 ( cyt P450 ) hoạt động enzym oxy hoá thuốc, chuyển hai Electron, hoạt động hố phân tử oxy khác oxy hố thuốc X tóm tắt theo phản ứng sau: X.H + NADPH + H + O2  X.OH + NADP + H2O P450 - Có chất gây cảm ứng enzym, làm tăng sinh enzym oxy hoá thuốc, giúp cho thuốc chuyển hoá nhanh hơn, tác dụng nhanh ( Baebeturat, Dialepam, Diphenylhy, dantoin ) - Ngược lại, có chất ức chế Mioeoson, kìm hãm oxy hố thuốc, làm tăng tác dụng, độc tính Quinin , Rimifen, Cloramphenical Triacetyeoleandomycin ( TAO ) Cimetidin 4.1 Phản ứng khử -Phản ứng thuỷ phân Các thuốc có chất ester Amicd bị thuỷ phân nhờ esterase Amilase tan huyết tương, gan, ruột mơ khác ví dụ : acetylchalin bị thuỷ phân cholinesterase 4.2 Những phản ứng liên hợp pha II Sau giáng hoá chất chuyển hố vừa tạo thành liên hợp vào acid acetic, acid sulfuric, a glucuronic thể chất liên hợp tan lipid, phân cực mạnh dễ thải ngoài, qua thận, mật hết độc Thải trừ thuốc : 5.1 Qua thận thuốc tan nước, nói chung thải trừ qua đường - pH nước tiểu có liên quan đến thải trừ thuốc - Chức thận ảnh hưởng đến khả thải trừ thuốc 5.2 Qua máy tiêu hoá: - Qua tuyến nước bọt Tetracyclin, Digoxin, Sulfamid, Paracetamol, muối kim loại nặng Hg - Qua dày ( Morphin, Quinin ) - Qua mật Chu kỳ " gan- ruột " tuần hoàn gan ruột, tái hấp thu chất sau chuyể hoá gan, thải qua mật vào ruột non, qua tĩnh mạch gánh để trở lại gan Chu kỳ diễn diễn lại nhiều lần, kéo dài t/2 huyết tương Đây chế bảo tồn tái sử dụng thuốc, nhiều chất lúc gan dạng liên hợp, đến ruột, dạng liên hợp bị ( bẻ gẫy ) Hydroxylase, trở thành chất mẹ tan lipid, khuếch tan qua ruột cho chu kỳ trên, Morphin, Quinin, Strychnin, Digoxin, Ccc hormon sinh dục, sulfamid chậm, muối mật 5.3 Qua sữa 5.4 Qua phổi 5.5 Qua đường khác + Qua da, sừng, lơng tóc : hợp chất AS,F + Qua niêm mạc Các cách tác dụng thuốc 1.1 Tác dụng chỗ toàn thân - Tác dụng chỗ : thuốc sát khuẩn bôi vết thương thuốc làm săn da, thuốc tê, thuốc bọc niêm mạc - Tác dụng toàn thân : da Morphin  máu  giảm đau 1.2.Tác dụng, phụ: Aspirin Phenylbutazon, Indomethacin, corticoid dùng thấp khớp ( tác dụng ), có tác dụng phụ chung gây tổn thương niêm mạc dày tá tràng Trong điiêù trị cần tìm giữ tác dụng ( điều mong muốn ) tác dụng phụ điều cố tránh, cách phối hợp thuốc, thay đổi đường dùng ( thụt hậu môn ) 1.3 Tác dụng hồi phục không hồi phục 1.4 Tác dụng chọn lọc 1.5 Tác dụng đốc kháng - Có cạnh tranh : chất chủ vận ( Agonist ) chất đối kháng ( Antagonist ) cạnh tranh với nơi receptor : (Pilocarpin- Atropin (RpM ) Histamin- Cimetidin (RpH2 ) 10 - Khơng cạnh tranh Chất đối kháng tác động lên receptor vị trí khác với chất chủ vận, làm cho receptor dị dạng, chất chủ vận giảm lực với receptor giảm tác dụng ( curare- Strychnin ) - Độc kháng chức phận - Độc kháng hoá học - Độc kháng ảnh hưởng tác dược động học + Cản trở hấp thu qua ống tiêu hoá + Cảm ứng enzym chuẩn hoá thuốc gan + Cản trở tái hấp thu qua ống thận + Ngăn cản tái hấp thu vào túi thuốc dự trữ hậu hạch giao cảm ( Reserpin, Cocain ) 1.6 Tác dụng hiệp đồng - Thuốc A có tác dụng m, thuốc B có tác dụng n, gọi hiệp đồng kết hợp a với B, tác dụng cuối là: = m + n hiệp đồng cộng > m + n hiệp đồng vượt mức Ví dụ : acid folic coenzym giúp tạo nên base purin, thiamin ? acid amin cần cho tổng hợp DNA, RNA protein nguyên liệu cần cho vi khuẩn phát triển Sulfamid với trimethoprim ( Pyrimethamin ) ức chế hai loại enzym khác hai khâu khác nhau, trình tổng hợp acid tetrahydrofplic Hai loại thuốc dùng chung hiệp đồng vượt mức ( phép cộng thông thường ! ), mạnh hẳn dùng đơn độc loại Đó ngun tắc tạo nên cơng thức thuốc kháng khuẩn chống sốt rét có hiệu lực cao, Bactrim ( Biseptol; Cotrimoxazol; tức sulfamethoxazol, trimethoprim ) Fansidar ( sulfadoxin + pyrimethamin ) Những yếu tố định tác dụng thuốc 1- LÝ HỐ TÍNH 1.1 Tan nước : + Thuốc phải đủ tan nước hấp thu 1.2 Tan lipid : 11 Là sở gây tiếp nhận phân phối phân tử lớn thể theo cách khuếch tán thụ động Độ tan nước nghịch biến với tan lipid : tính phân cực mạnh tuốc tan nước khó tan lipid ( ví dụ : thuốc tê ) Thuốc tan lipid ion hố thải chậm qua thận ( thiopenfal ) Thuốc tan lipid khơng vượt qua màng Ví dụ : uống dầu parapin nhuận tràng nằm ống tiêu hoá Liên quan cấu trúc tác dụng : Thay đổi nhỏ cấu trúc ảnh hưởng tới hoạt tính thuốc Trong cấu trúc thuốc có nhóm qui định tác dụng Ví dụ : Thuốc chống sốt rét nhóm aminoquinolein (như cloroquinin ) co chuỗi thắng gắn vào vị trí nhân hồng cầu Chuyển chuỗi thẳng sang vị trí nhân quinalein, nhóm amino- quinolein, " ung " giao tử muỗi anophen ( vẽ công thức ) Dạng thuốc : Dạng thuốc, cách thức bào chế, điều kiện bảo quản ảnh hưởng sâu sắc tới hoạt tính sinh học thuốc - Độ tan nhỏ : thuốc mịn, dễ hấp thu - Tá dược : không chất " cho thêm " vào mà có ảnh hưởng đến sâu sa đến hiệu lực thuốc Đặc điểm người bệnh : 4.1 TUỔI : 4.1.1 Trẻ em người lớn thu nhỏ lại - Thuốc hấp thu qua đường trực tràng tốt ( dialepam qua đường trực tràng ngang vào tác dụng tiêm tĩnh mạch ) - Hàng rào thần kinh trung ương : tỷ lệ não / thể trọng trẻ sơ sinh cao người lớn, thành phần myelin thấp tế bào thần kinh trung ương chưa liệt hoá Lưu lượng máu não trẻ phát triển người lớn lẽ thuốc vào thần kinh trung ương nhanh hơn, nhiều người lớn tác dụng độc tính tăng - Chuyển hố phản ứng oxy hố thuốc migeosom gan ( FaI ) giảm Phản ứng liên hợp pha II không đều, gan chưa đủ khả glucuro kết với bilirubin tự trẻ sơ sinh 12 - Thảo trừ : ba chức thận yếu độ lọc 10 - 30 làm người lớn ( phennobarbital, digoxin, furosemid ) Khả thải trừ tích cực qua ống thận giảm 4.1.2 Người cao tuổi : Người cao tuổi có dùng nhiều thứ thuốc lúc, dùng dài ngày người cao tuổi dễ nhạy cảm vào độc tính thuốc kê đơn thuốc nhiều vị cố tránh Người cao tuổi, thường giảm hce dày, pH tăng lên ảnh hưởng tới hấp thu thuốc Loại thuốc acid ( aspirin, barbiturat ) dễ phân ly giảm hấp thu, ngược lại, số base yếu lại tăng hấp thu ( caphein, quinin, theophyphin ) - Nhu động ruột giảm, sư trước máu ruột giảm , làm chậm tác dụng af thuốc - người cao tuổi gan " già cỗi " giảm khả tổng hợp enzym, thuoióc giảm oxy hố, chức khử độc gan giảm, có su hướng tăng tác dụng tăng độc tính thuốc - Lưu lượng máu qua gan giảm theo tuổi già ( 40 % so với người trẻ ) Vì cần thận trọng cho thuốc thuốc chuyển hoá qua gan Paraeltamol, dolargan, morphin, nitroglycerin, papaverin Nguyên tắc chung dùng thuốc người cao tuổi - Nếu thiết phải dùng thuốc để chữa bệnh nên chọn thuốc độc, co hiệu lực cao, dùng thuốc - Chọn liều thích hợp tối ưu - Nếu dùng thuốc dài, cần phải kiểm tra thường xuyên chức gan, thận, máu,tim, nên có khoảng thời gian dùng thuốc xen kẽ 4.2 Giới : 4.1.2 Thời kỳ kinh nguyệt: không cấm hẳn thuốc cần thận trọng, không dùng thuốc ảnh hưởng đến q trình đơng máu 4.2.2 Thời kỳ có thai : - Lưu lượng máu tuần hoàn rau thai ( tuần hoàn bào thai tuần hoàn mẹ ) cao 500 ml / phút, tức phút, máu khoảng gian nhung mao đổi lần 13 - Những chất dễ thấm qua hàng rào rau thai như: + Thuốc mê, thuốc giảm đau, thuốc liệt thần kinh + Những thuốc có phân tử lượng thấp ; nước vitamin, glucose + Các kháng sinh, a a vận chuyển tích cực vào rau thai Một số thuốc cần dùng : Diphenylhydànoin ergotamin Captopril Halaberidal quinin Sulfamid Tetracyclin Các kháng sinh loại : aminoglycosid Opiat Theophylin Các thuốc lợi liệu : Spiralacton Triamteren Những thay đổi phân phối thể tích dịch, gắn thuốc vào Prafein huyết tương, huyết động học có thai làm thay đổi phân phối thải thuốc người mẹ mang thai Chuyển hố thuốc có thai dao động liên tục, tuỳ cân hormon 4.2.3 Thời kỳ nuôi : Thận trọng dùng thuốc qua sữa - Thuốc ngủ : Barbiturat, Diazepam - Thuốc chống động kinh - Hoá liệu phá : INH, pyrimethamin 14 Các sulfamid, Metronidazal, thuốc chống bệnh sốt rét - Thuốc chống đông - Thuốc kháng histamin - Thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid - Nitrafuranfoin, trẻ bú sữa mẹ không thải thuốc này, bị ngộ độc thuốc này, gây viêm dây thần kinh tử vong 4.3 QUEN THUỐC : Là trạng thái thể chịu liều thuốc gây độc cho người khác Với liều tạo hoạt tính sinh học rõ, thể người quen thuốc đáp ứng yếu hẳn so với thể người bình thường 4.3.1 Quen thuốc tự nhiên : Giữa cá thể với nhau, có đáp ứng khác với tác dụng thuốc: có ngươqì dùng 2,6g natri salicylat có triệu chứng ngộ độc ( nơn, ù tai, nhức đầu ), có người dùng đến 31gam có triệu chứng Sở dĩ quen thuốc số người, họ, thuốc : - Gắn mạnh vào protein - huyết tương - Tăng chuyển hoá : thuốc gây cảm ứng enzym ( inductor ) thúc đẩy chuyển hoá chúng - Tăng thải trừ - Giảm hấp thu Tóm lại thay đổi dược độc học gây quen thuốc Một tượng đặc biệt quen thuốc tự nhiên quen thuốc nhanh ( tachyphylaxis ) : dùng liều ephedrin nhau, tiêm tĩnh mạch cách 15 phút, lúc đầu gây tăng huyết áp; lần sau, huyết áp tăng hơn, lúc ephedrrin hẳn tác dụng Nhiều thuốc khác gây quen thuốc nhanh : Isoprenalin, salbutamol, amphetamin, histamin, acetylcholin, serotonin * Nguyên nhân quen thuốc nhanh : - Số receptor có hạn, dùng thuốc nhiều lần tích luỹ vào receptor, receptor bị "no " ( receptor ) không trả lời với thuốc - Nếu thuốc làm giải phóng chất trung gian hoá học ( serotonin, acetylchilin, noradrenalin ), kho dự trữ chất trung gian cạn dần lượng 15 chất trung gian cịn lại khơng đủ tạo phức với receptor, hiệu lực phức giảm - Tạo chất chuyển hố có tác dụng đối kháng với chất mẹ : Isoprennalin ( cường b ) qua chuyển hố gan, tạo 3- orthomethylisoprenalin có tác dụng phong toả b 4.3.2 Quen thuốc xảy : - Loại Morphin : Dùng Morphin lâu ngày, thể nhạy cảm, tới thuốc hiệu lực, dùng liều khởi đầu người bình thường, liều Morphin gây chết 0,3 o,5g, người quen thuốc chịu ngày vài gam Sở dĩ có tượng : - Morphin ( opiat khác ) kết hợp với hai loại receptor, morphinic, receptor dược lực ( có hiệu lực ) receptor " yên lặng " ( không tạo hoạt tính sinh học ) - Cường độ tác dụng thuốc đồng biến với số lượng receptor dược lực nghịch biến với số lượng receptor " yên lặng " - Morphin ( opiat ) làm thay đổi tỷ số hai loại receptor này, làm giảm số receptor dược lực, làm tăng số receptor " yên lặng " - Loại barbiturat : Có thuốc dùng nhiều lần gây cảm ứng ezym chuyển hoá nó, thuốc làm giảm tác dụng : Đó quen thuốc cảm ứng ezym Ví dụ, dùng rượu ethylic nhiều lần, rượu gây cảm ứng alcooldehydrogennase, làm giảm hoạt tính nhiều thuốc khác số barbiturat, glutethimid, methyprylon, diazepam, tolbutamid thấy tượng tương tự 16 ... thận v.v HẤP THU THUỐC : Thuốc hấp thu vào thể nhiều đường khác 2.1 Qua da - Thuốc dùng da có tác dụng chỗ : thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp, thuốc sát khuẩn, thuốc chống nấm - Thuốc vào sâu :... chướng ngại vật thể liên kếtở khoảng gian bào, cộng thêm tế bào sau Thuốc vào chậm, khó qua Thuốc vào não phụ thuộc vào đặc điểm dược lý thuốc, phụ thuộc vào lứa tuổi, trạng thái bệnh lý 3.4 Phân... Metronidazal, thuốc chống bệnh sốt rét - Thuốc chống đông - Thuốc kháng histamin - Thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid - Nitrafuranfoin, trẻ bú sữa mẹ khơng thải thuốc này, bị ngộ độc thuốc này,