Bài giảng bộ môn Dược lý học: Khái niệm về dược lý học

Dược lý học (Pharmacology) là một môn khoa học nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể sống. Môn Dược lý học cung cấp cho sinh viên đại học và một phần cho cả học viên sau đại học những kiến thức cơ bản chung về cơ chế tác dụng của từng nhóm thuốc, từ đó hiểu rõ được chỉ định, chống chỉ định và độc tính của chúng, để dùng thuốc cho đúng. Mời các bạn cùng tham khảo bài giảng sau để biết thêm về những khái niệm cơ bản về dược lý học.

KHÁI NIỆM VẾ DƯỢC LÝ HỌC Dược lý học (Pharmacology) môn khoa học nghiên cứu tác động thuốc thể sống Thuốc chất hợp chất có tác dụng phịng điều trị bệnh cho người động vật, nhằm khôi phục chức phận quan * Môn Dược động học môn nghiên cứu về: + Dược lực học (Pharmacodynamics) nghiên cứu tác dụng thuốc thể sống, dùng để điều trị bệnh, tác dụng thuốc + Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu tác dụng thể đến thuốc (hấp thu -phân phối, chuyển hố thải trừ) Mơn Dược lý học không dạy vị thuốc, mà xếp chúng theo nhóm thuốc, với mục đích cung cấp cho sinh viên đại học phần cho học viên sau đại học kiến thức chung chế tác dụng nhóm thuốc, từ hiểu rõ định, chống định độc tính chúng, để dùng thuốc cho * Mục tiêu môn Dược lực học cho sinh viên sau học : - Trình bày giải thích chế tác dụng, áp dụng điều trị thuốc đại diện nhóm - Phân tích tác dụng khơng mong muốn độc tính thuốc để biết cách đề phịng xử trí - Kê đơn thuốc nguyên tắc, chuyên môn, pháp lý Người thầy thuốc nên nhớ : + Khơng có thuốc vơ hại + Chỉ dùng thuốc thật cần thiết, tránh lạm dụng thuốc + Không phải thuốc đắt tiền ln thuốc tốt + Trong q trình hành nghề, thầy thuốc phải luôn học hỏi để nắm kiến thức dược lý thuốc mới, áp dụng thuốc cũ PHẦN I: SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ Vận chuyển thuốc qua màng sinh vật 1.1 Khuyếch tán thụ động (tiêu cực) - Đặc điểm + Tỷ lệ thuận với gradinen nồng độ từ nơi có nồng độ cao tới nơi có nồng độ thấp + Khơng tiêu tốn lượng + Không phụ thuộc vào ý muốn, không cần vật mang - Điều kiện: * Thuốc vừa tan nước, vừa tan lipid (urethan) khuyếch tán nhanh + Thuốc tập trung nồng độ cao bề mặt màng tế bào Ngược lại chất tan lipid tan nước, không tan lipid, không tan nước, khơng qua màng hình thức khuyếch tán + Khuyếch tán acid base yếu qua màng theo kiểu này, phụ thuộc vào số phân ly (pKa) phân tử thuốc pH môi trường Ta tính tỷ số nồng độ (ính theo molar) phân tử ion hố khơng ion hố theo phương trình Henderson - Hasselbach, thấy thuốc có độ ion hố mơi trường thấp dễ khuếch tán theo chế này: *Cho acid : pKa = pH + lg Nồng độ phân tử khơng ion hố Nồng độ ion hoá * Cho base : Nồng độ phân tử ion hố pKa = pH + lg Nồng độ khơng ion hố Trong : pKa : Hằng số phân ly pH : Môi trường thể * Biện pháp tăng, giảm : - Dựa vào điều kiện ta thấy không thực : Điều kiện1: phải thay đổi tính chất thuốc Điều kiện2: nguy hiểm liều Điều kiện : pKa : số phân ly, không thay đổi - Vậy thay đổi pH nghĩa là: Đối với thuốc có tính chất acid : Độ pH màng thấp hấp thụ thuốc cao, ngược lại độ pH cao hấp thu thuốc màng thấp - Đối với thuốc có tính chất base : Độ pH màng cao hấp thụ thuốc cao ngược lại, độ pH màng thấp hấp thụ thuốc qua màng thấp * Đối với thuốc acid yếu : lg C khơng ion hố = pka - pH C ion hố C khơng ion hố C ion hố C khơng ion hố C ion hoá = đối lg ( pka - pH) lớn ( pKa – pH) lớn Thuốc vận chuyển từ nơi pH thấp -> pH cao Ví dụ : aspyrin, gardenal hấp thu tốt dày pH thấp, dùng đường uống cho tiện lợi, thuốc có tác dụng tốt Ngược lại, để giải độc thuốc ngủ cách kiềm hoá máu làm tăng nồng độ ion hoá, giảm hấp thu, tăng thải trừ * Đối với base yếu : C ion hố = đối lg (pka - pH) C khơng ion hố C ion hố C khơng ion hố nhỏ (pKa - pH) nhỏ Thuốc từ nơi pH cao -> pH thấp Ví dụ : Morphin, ephedrin hấp thu tốt tá tràng, ruột non pH cao Vì ngộ độc Morphin dù đường tiêm phải rửa dày 1.1.2 Vận chuyển tích cực : * Được thực nhờ : - Chất vận chuyển (carrier) màng điều kiện cần có - Có lực cao với thuốc,tạo phức với thuốc - Đưa thuốc qua màng - Rời trở lại vị trí ban đầu * Đặc tính hệ vận chuyển : - Tính bão hồ (Vì số carrier có hạn) - Tính đặc hiệu : carrier có áp lực cao với thuốc riêng biệt để tạo phức - Tính cạnh tranh : Tại vị trí vận chuyển ưu tiên carrier cho chất “quen” - Tính bị ức chế carrier * Có dạng vận chuyển tích cực : - Khuyếch tán thuận lợi : Nếu vận chuyển đồng biến với bậc thang nồngđộ, cách vận chuyển khơng địi hỏi lượng Ví dụ : Chuyển glucose vào tế bào * Vận chuyển tích cực : Nếu vận chuyển ngược bậc thang nồng độ (C thấp  C cao) dạng vận chuyển đòi hỏi lượng ATP thuỷ phân 1.1.3 Lọc qua ống dẫn : Màng sinh vật có ống dẫn cho qua thuốc không tan lipid tan nước có phân tử lượng thấp ( 100 - 200) chui qua ống dẫn áp lực lọc Hấp thu thuốc : 2.1 Hấp thu qua đường tiêu hố: Q trình hấp thu thuốc xảy không đồng đoạn khác ống tiêu hoá: 2.1.1 Niêm mạc niêm mạc lưỡi:(Hấp thu thuốc miệng) Thuốc cho vào miệng mà nuốt khơng có q trình hấp thu Thường đưa thuốc vào niêm mạc mắt, mũi, đường tiết niệu để có tác dụng chỗ tác dụng tồn thân Niêm mạc mắt hấp thụ thuốc nhanh Chỉ cần rỏ giọt acid xyanhydric vào mắt làm chết người vài giây Đưa thuốc vào niêm mạc lưỡi, thuốc thấm qua vào tĩnh mạch cảnh Thuốc theo tĩnh mạch chủ trên, qua tim vào tuần hồn, khơng bị chuyển hố gan, khơng bị phá huỷ dày : Nitroglycerin, hormon, kháng sinh isoprenalin cắt hen phế quản… 2.1.2 Dạ dày (uống) : Nói chung thuốc hấp thu dày niêm mạc dày mạch máu Thuốc hấp thu hấp thu dễ dàng đói 2.1.3 Ruột non: Niêm mạc ruột non có bề mặt rộng lớn có van ngang, niêm mạc tưới máu nhiều, nhu động ruột thường xuyên, nên nơi hấp thu thuốc tốt Tăng lưu lượng máu ruột (nằm yên) ngược lại (khi hoạt động), ảnh hưởng tới hấp thu thuốc qua ruột Các chất hấp thu không theo chế khuếch tán thụ động mà theo chế khác vận chuyển tích cực (nhờ Carrier lượng), lọc… vậy, trừ thuốc bị phá huỷ men tiêu hoá ruột (Proteaza) bị kết tủa muối mật, cịn lại qua niêm mạc ruột non, tốc độ hấp thu gấp - lần dày Thuốc qua đường uống chịu tác động dịch ruột làm tác dụng Thí dụ: Các thuốc có chất Protit: Insulin, Pituitrin… bị men (protease) phá huỷ nên dùng đường tiêm Thuốc sau hấp thu ruột đổ vào tĩnh mạch cửa gan, qua gan, số thuốc bị phân huỷ nhanh men gan (như Hormon sinh dục) khơng nên dùng đường uống Vịng tuần hồn gan - ruột ảnh hưởng tới dược động học số thuốc thải nhiều qua mật; Những thuốc sau hấp thu từ ruột đổ vào tĩnh mạch cửa tập trung gan Tại đây, xuất vào mật, với mật đổ vào tá tràng “ vịng tuần hồn tiếp tục” Kết quả: - Nồng độ máu tăng chậm - Chậm tác dụng dược lý - Chậm thải trừ - t1/2 dài - Nồng độ thuốc bị hao hụt Vì phần thải qua phân với mật Thuốc kích thích chu kỳ gan - ruột (Spinolacton làm chậm tác dụng thuốc dùng kèm kéo dài t1/2 chúng: Nếu dùng Digitoxin… Ngược lại viêm tắc mật, bão hòa thuốc máu nhanh hơn, tác dụng dược lý xuất nhanh mạnh Đơi người ta lợi dụng khả tích tụ gan, tiết vào mật số thuốc để điều trị nhiễm khuẩn gan mật: Ampicilin Cloramphenicol, Cloroquin 2.1.4 Ruột già : Thường dùng trường hợp: - Đặt thuốc đạn vào trực tràng để điều trị chỗ: Trĩ, táo bón - Những thuốc có mùi khó chịu - Bệnh nhân không uống Đặt trực tràng thuốc qua gan, thuốc di chuyển từ hậu mơn vào trực tràng, tan đó, thấm vào máu, qua tĩnh mạch trực tràng trên, sau phấn lớn vào tĩnh mạch gánh để đến gan; Một phấn nhỏ đến tĩnh mạch trực tràng để vào thẳng tuần hoàn chung Thuốc đưa vào trực tràng phát huy tác dụng nhanh gần đường tiêm, nhanh đường uống Do cần thận trọng với trẻ em 2.2 Hấp thu thuốc qua đường tiêm 2.2.1 Tiêm da : Thường tiêm da thuốc dễ hồ tan, tác dụng mạnh khơng gây kích thích đau (vì da tập trung nhiều đầu mút dây thần kinh cảm giác) * Dưới da có tổ chức liên kết lỏng lẻo, có chất gian bào liên kết thuốc hấp thụ khuyếch tán vào gian bào tổ chức liên kết, từ thấm qua mạch máu mạch bạch tuyết * Có thể làm tăng giảm hấp thu thuốc tiêm da kết hợp với thuốc co giãn mạch (Adrenalin : Co mạch chỗ, procain kéo dài gây tê) - Tạo dạng thuốc chậm : Viên cấy da, tiêm dịch treo nước vi tinh thể hormon sinh dục, hormon vỏ thượng thận, viên cấy (pettet) chứa hormon steroid, deoxycorticosteron - Làm giảm tính tan nước thuốc VD : Phức penicillin - procain không tan tiêm da, phức hấp thu chậm 2.2 Tiêm bắp : Tuần hoàn máu đặc biệt phát triển, hoạt động, lòng mao mạch giãn rộng, diện tích trao đổi lưu lượng máu tăng lên hàng 100 lần; Vì vậy, thuốc hấp thu nhanh tiêm da Cơ sợi cảm giác da, tiêm đau Thường tiêm vào dung dịch nước, dung dịch treo, dung dịch dầu Khơng tiêm thuốc : Gây đơng vón protein : cafein Gây hoại tử : uabain, CaCl2 2.2.3 Qua đường tĩnh mạch : Thuốc qua đường tĩnh mạch hấp thu nhanh hoàn toàn, cường độ tác dụng đưa số lượng lớn lúc vào tĩnh mạch Liều dùng xác;thường đưa thuốc qua đường tĩnh mạch: Thuốc gây hoại tử tiêm bắp, da : uabain, calciclorua, noradrenalin Các dung dịch thay huyết tương (250ml - 1000ml) Không đưa vào tĩnh mạch : - Các thuốc dung môi dầu, dịch treo, gây tắc mạch - Các chất làm tan máu độc với tim - Các thuốc dễ gây phản ứng : vitamin B1, morphin 2.2.4 Các đường khác : * Qua da : Da (chiếc áo bảo hộ) có lớp nhũ tương tuyến nhờn tuyến mồ hôi, để chống chọi với tác nhân lý hố bên ngồi Lớp sừng tạo nên hàng rào biểu bì (cho nên bình thường ngâm nước hãm kg belladon mà khơng ảnh hưởng gì) Thuốc dùng ngồi da (thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp) có tác dụng nơng, chỗ : Sát khuẩn, chống nấm Có thuốc vào sâu (từ biểu bì đến chân bì) : Tinh dầu salisylat, số hormon có đạt tác dụng tồn thân : Thuốc mỡ trinitrat - glycerin bơi vùng tim để chống đau thắt ngực - Iod muối kim loại nặng hấp thu qua da, Hg, Pb, as - Xoa bóp mạnh dùng thuốc dãn mạch chỗ, làm tăng hấp thu thuốc - Da tổn thương làm cho thuốc, chất độc để thâm nhập, tạo tác dụng toàn thân, da trẻ sơ sinh có tính thấm mạnh Khơng nên dùng thuốc, cao dán * Vào vùng nhện đốt L2, L3, L4 : Gây tê tuỷ sống, kháng sinh viêm màng não mủ * Vào khoang mạc để có tác dụng chỗ : Kháng sinh vào màng phổi, bao khớp * Vào màng khớp : Corticoid * Vào động mạch (Truyền dịch, chụp X quang ) * Qua đường hô hấp : - Thuốc mê - Amylnitrit - Tinh dầu - Điều trị hen phế quản (Aerozon) - Viêm đường hô hấp (Kháng sinh) Sự phân phối thuốc thể : Có nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc thể * Về phía thể : phụ thuộc vào tính chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, pH mơi trường * Về phía thuốc : phụ thuộc vào phân tử lượng, độ tan nước lipid, tính acid hay base, độ ion hoá, lực thuốc với receptor 3.1 Gắn thuốc vào protein huyết tương : a) Sau thuốc hấp thu, thuốc qua máu để chuyển đến nơi có tác dụng, vào máu, thuốc chia làm dạng : - Dạng kết hợp với protein huyết tương - Dạng tự Huyết Mơ tương Tích lũy Hấp thu Thuốc - protein (uống, tiêm ) Nơi tác dụng Protein + Thuốc Thuốc Thuốc Thuốc-receptor Tiêm tĩnh mạch Chuyển hóa Chất chuyển Chất chuyển hóa hóa Thải trừ Thận Nơi khác Mật Hoạt tính Hình : Sự vận chuyển thuốc thể * Khả gắn vào protein huyết tương tuỳ theo loại thuốc : Gắn mạnh 75 - 98% : sulfamid chậm, quinin, rifampicin, digoxin, lincomycin, indomethaxin, dicumarol Gắn yếu : - 8% : sulfaguanidin, barbital * Một số chất khơng gắn vào protein huyết tương, phân tử nhỏ, tan nhiều nước : ure, ouabain, glucocorticoid b) ý nghĩa : - Một dạng kết hợp thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính dạng tự có tác dụng độc tính (phức hợp thuốc - protein) - Protein huyết tương kho dự trữ thuốc phức hợp (thuốc- protein) kéo dài có mặt thuốc máu, khơng giáng hố, khơng khuyếch tán qua màng sinh vật, khơng thải Phức hợp nguồn cung cấp thường xuyên dạng tự do, tác dụng kéo dài thuốc - Do gắn vào protein huyết tương tính hồ tan thuốc nước tăng theo (Dicoumarol tan nước trở nên dễ tan huyết tương) - Nếu hai thuốc có lực với nơi giống protein huyết tương, chúng đối kháng cạnh tranh, phần tự thuốc tăng , tác dụng độc tính tăng theo ,do cần lưu ý phối hợp thuốc điều trị: người bị bệnh dùng Tolbutamid phenlbutazon (ở tolbutamid bị đẩy, bệnh nhân dễ bị choáng giảm đường huyết đột ngột) - Trẻ em : Khả gắn thuốc kém, dễ nhạy cảm với thuốc * Trong trình điều trị bệnh liều thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương phải đủ độ cao (liều công) để bão hồ vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (liều trì) đạt hiệu lực * Nếu thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương vào tổ chức khác (tác dụng chọn lọc) điều khơng cịn Ví dụ : Digital gắn vào protein, gắn mạnh vào tổ chức tim (Gấp lần protein huyết tương) tác dụng rõ tim 10 3.2 Receptor : - Thuốc phản ứng với nơi thể, thường gắn đặc hiệu với loại phân tử nơi phân tử mà thơi Nơi Receptor (thụ thể) Thuốc cần kết hợp với receptor để phát huy hoạt tính (chất chủ vận) để kìm hãm hoạt tính chất khác (chất đối kháng) Có loại chất tạo phức với receptor: 3.2.1 Chất chủ vận (agonist) tạo phức với receptor khâu gây luồng kích thích, qua phát huy hoạt tính 3.2.2 Chất đối kháng (antagonist) * Tác động lên nơi receptor với chất chủ vận, đối kháng cạnh tranh * Tác động lên nơi receptor, khác với chất chủ vận, biến receptor thành dị dạng hậu chất chủ vận không kết hợp được, đối kháng khơng cạnh tranh 3.3 Hàng rào thần kinh trung ương : *Não dịch não tuỷ (dnt) bảo vệ hàng rào : Những hàng rào cản, không cho nhiều thuốc thấm vào não - Một chất từ máu muốn vào mô thần king phải thấm qua màng tế bào nội mô, lọt qua màng đáy , lách qua chân tế bào (glia) , vào tế bào mô thần kinh - Một chất từ máu muốn vào dịch não tuỷ lách qua khoảng gian bào tế bào nội mô, qua màng đáy ,mô liên kết vào dịch não tuỷ * Đặc điểm dược lý : - Thuốc vào não chủ yếu theo khuyếch tán thụ động, chất có cực ion, chất tan nước gắn vào protein huyết tương chưa vào não - Thuốc vào thần kinh trung ương theo vận chuyển tích cực : Morphin dẫn chất morphin - Hàng rào thần kinh trung ương phụ thuộc nhiều vào lứa tuổi, trạng thái bệnh lý trẻ sơ sinh, lượng myelin cịn ít, thuốc dễ khuyếch tán vào não 11 3.4 Phân phối qua thai : Lưu lượng máu tuần hoàn rau thai tuần hoạ mẹ cao500ml/phút Tức phút máu khoảng gian nhung mao đổi lần Phân phối thuốc thai thường có tính chọn lọc Chất có phân tử lượng thấp (