Bài giảng bộ môn Dược lý học: Chuyển hóa thuốc

Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Mục đích của chuyển hóa thuốc, nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa, các phản ứng chuyển hóa chính, các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc.

CHUYỂN HĨA THUỐC Mục đích chuyển hóa thuốc: Thuốc chất lạ tan mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương giữ lại thể Muốn thải trừ, thể phải chuyển hóa thuốc cho chúng trở nên phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, trở nên tan mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, thế, tan nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân) Nếu khơng có q trình sinh chuyển hóa, số thuốc tan mỡ (như pentothal) bị giữ lại thể 100 năm !Do chuyển hoá thuốc để thải trừ chất lạ (thuốc) khỏi thể Nơi chuyển hóa enzym xúc tác cho chuyển hóa: - Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase - Huyết thanh: esterase - Phổi: oxydase - Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase - Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase - Gan; nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết enzym tham gia chuyển hóa thuốc, trình bày Các phản ứng chuyển hóa Thơng thường thuốc chuyển hoá qua phase gọi phase I phase II 3.1 Các phản ứng phase I Qua phase này, thuốc bộc lộ nhóm chức(- OH, -COOH, -NH2, -SH ) dễ liên hợp với chất nội sinh làm chuyển thuốc từ dạng tan mỡ trở nên có cực hơn, dễ tan nước Về mặt tác dụng sinh học, thuốc hoạt tính, giảm hoạt tính, đơi tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính độc Một số thí dụ: Oxy khử + Prontosil Sulfanilamid (khơng hoạt tính (có hoạt tính) "tiền thuốc") Phenacetin  Paracetamol ( có hoạt tính) oxy hóa + Phenylbutazon (có hoạt tính) oxyphenbutazon (cịn hoạt tính) thuỷ phân + Acetylcholin Cholin + A.acetic (có hoạt tính) (mất hoạt tính) Enalapril  Enalaprilat ( khơng hoạt tính) ( có hoạt tính) Các phản ứng phase gồm: phản ứng oxy hóa, phản ứng khử phản ứng thuỷ phân 3.1.1 Phản ứng oxy hóa: phản ứng thường gặp, xúc tác enzym microsom gan, gọi hệ MfO( mixed function oxidation) đặc biệt cytocrom P450 - monooxygenase enzym ngồi microsom 3.1.11.Phản ứng oxy hóa qua microsom: Đây phản ứng phổ biến nhất, xúc tác enzym oxy hóa (mixedfunction oxydase enzym system- mfO), thấy có nhiều microsom gan, đặc biệt họ enzym cytochrom P450 (Cyt- P450), protein màng có chứa hem (hemoprotein), khu trú lưới nội bào nhẵn tế bào gan vài mô khácnhư thận, da,rau thai, tốc độ chuyển hố chậm, đặc hiệu khơng hồn tồn với chất, có khả tăng sinh ức chế số chất Hoạt tính hệ enzyme thay đổi theo lứa tuổi, giới, loài, cá thể Dựa vào khác isoenzym, protein, chất gây cảm ứng người ta phát thể người có tới 16 cytochrom P450 xếp thành typ gọi CYP1, CYP2, CYP3.Trong typ lại xếp thành nhóm đặt tên A, B, C, D, E nhóm lại xếp thành nhóm khác đánh theo thứ tự số tự nhiên 1, 2,3, v.v ví dụ: CYP2C9: typII, nhóm C nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A nhóm Phản ứng oxy hóa loại đòi hỏi NADPH O2 theo sơ đồ sau: Cơ chất (RH) Cơ chất(R- OH) oxy hóa Cytochrom P450 O2 NADPH + H+ H2O NADP+ Phản ứng thực theo nhiều bước: 1) Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa Cyt P450 (Fe3+) tạo thành phức hợp RH- P450 (Fe3+) 2) Phức hợp RH- P450 (Fe3+) nhận electron từ NADPH, bị khử thành RH- P450 (Fe2+) 3) Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với phân tử oxy electron thứ từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa 4) Cuối cùng, nguyên tử oxy giải phóng, tạo H2O Cịn ngun tử oxy thứ oxy hóa chất (thuốc): RH  ROH, Cyt.P450 tái tạo Quá trình phản ứng tóm tắt sơ đồ sau: Sơ đồ oxy hóa thuốc cytocrom P450 3.1.1.2 Phản ứng oxy hố khơng microsom: * Oxy hố rượu aldehyd : Hai enzym alcoldeshydrogenase aldehyddeshydrogenase tham gia vào chuyển hoá rượu aldehyd khơng đặc hiệu, bị cạnh tranh rượu aldehyd khác ví dụ methanol Các enzym không nằm lưới nội bào nhẵn mà nằm ty thể cytosol Họat tính enzym alcoldeshydrogenase có tính di truyền Enzym aldehyddeshydrogenase bị ức chế disulfiram, metronidazol số thuốc khác * Oxy hố purin: Thơng qua xanthinoxidase chất có cấu trúc nhân purin theophyllin, theobromin, cafein, 6-mercaptopurin chuyển thành acid uric * Oxy hoá khử amin: Cathecholamin bị enzym MOA phá huỷ; Histamin bị oxy hoá khử amin diaminoxydase Thuốc ức chế MAO có tác dungm chống trầm cảm 3.1.2 Phản ứng khử: Khử dẫn xuất nitro, aldehyd, carbonyl enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase 3.1.3 Phản ứng thuỷ phân: Các đường nối este amid bị thuỷ phân enzym esterase, amidase có huyết tương, gan, thành ruột mô khác Các phản ứng chuyển hóa thuốc phase I Loại phản ứng Phản ứng Phản ứng oxy hóa- khử - N- khử alkyl RNHCH3  R- NH2 + CH2O - N- oxy hóa R- NH2  R - NHOH OH -Khử amin oxy R- CHCH3 R- C- CH3  hóa NH2 NH2  R- C- CH3 + NH2 O Hydroxy hóa R- CH - CH  R- CH - CH 3 mạch thẳng OH Phản ứng khử - Azo- khử RN=NR1RNHNHRRNH2+R1NH2 - Nitro- khử - Carbonyl- khử Thí dụ thuốc Imipramin, diazepam, morphin, codein, Clorpheniramin, dapson Diazepam, amphetamin Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam Prontosil, tartrazin Nitrobenzen, chloramphenicol, RNO2  RNO RNHOH Rclorazepam, NH2 dantrolen R- CR'  R- CHR' O OH Phản ứng thủy phân R1COOR2  R1COOH + R2OH - Các este Methadon, naloxon Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat - Các amid RCONHR1  RCOOH + R1NH2 Procainamid, lidocain, indomethacin 2.3.3.2 Các phản ứng phase II - Các phản ứng đòi hỏi lượng chất nội sinh - Các phản ứng phase II phản ứng liên hợp: phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) ghép với nhóm chức hóa học thuốc tạo phản ứng phase I như: - OH, -COOH, -NH2, SH để tạo thành phức hợp tan mạnh nước - Đa số chất qua phase trở thành phức hợp khơng cịn hoạt tính, tan dễ nước bị thải trừ Tuy nhiên, phase này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan nước, kết thành tinh thể ống thận, gây đái máu vơ niệu Các phản ứng chuyển hóa thuốc phase II Loại phản Cơ chất Enym chuyển ứng nội sinh (vị trí) Glucuro - hợp Acid UDP UDP glucuronic glucuronosyl transferase (microsom) Loại chất Thí dụ thuốc Phenol, alcol, Morphin, acid carboxylic, diazepam, sulfonamid digitoxin, acetaminophen, sulfathiazol Glutathion-hợp Glutathion GSH-Stransferase (dịch bào tương, microsom) Glycin Acyl- CoA transferase thể) Phosphoad enosyl phosphosul fat Sulfotransferase Catecholamin, (dịch bào tương) phenol amin, histamin Các amin Glycin - hợp Sulfo - hợp Epoxid, nhóm Acid ethacrynic nitro bromobenzen hydroxylamin Dẫn xuất acyl(ty CoA acid carboxylic Phenol, alcol, amin vòng thơm Acid salicylic, a.benzoic, a.nicotinic, a.cholic Estron, anilin, methyldopa, cumarin, acetaminophen Dopamin, adrenalin, pyridin, histamin Methyl - hóa S- adenosyl Transmethylase methionin (dịch bào tương) Acetyl- hóa AcetylCoA N-acetyltransferase (dịch bào tương) Sulfonamid, isoniazid, clonazepam, dapson 4 Kết chuyển hoá * Một chất A đưa vào thể theo đường sau: - Được hấp thu thải trừ khơng biến đổi, hồn tồn khơng bị chuyển hóa, hợp chất có cực cao (như acid, base mạnh), không thấm qua lớp mỡ microsom Phần lớn thải trừ nhanh hexamethonium, methotrexat, bromid, lithi, saccharin.Tuy nhiên, số hoạt chất khơng có cực khơng bị chuyển hóa; barbital, ether, halothan, dieldrin - Chuyển hóa thành chất B (pha I), chất C (pha II) thải trừ - Chuyển hóa thành chất D ( pha II) thải trừ( sulfonamid)  Chất A có khơng có hoạt tính, sinh chất B khơng có có hoạt tính Chất C D ln chất khơng có hoạt tính sinh học Một chất mẹ A sinh nhiều chất chuyển hóa loại B C Hấp thu Sinh chuyển hóa Phase I Thải trừ Phase II A B A Tan mỡ B C D Tan C nước D Các phase chuyển hóa thuốc - Một thuốc bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xẩy lúc tiếp nối Thí dụ paracetamol bị glucuro- hợp sulfo- hợp lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau nhánh bên qua loạt phản ứng để cuối 30 chất chuyển hóa khác Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc Tuổi, giới,và lồi - Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc - Người cao tuổi tưới máu, thể tích gan giảm enzym bị lão hoá nên tốc độ chuyển hoá chậm Chuyển hoá CCL4 chuột cống non 50% chuột cống trưởng thành - Nhìn chung tốc độ chuyển hoá giống đực nhanh giống cái.Tuy nhiên, chuyển hoá hexobarbital chuột lại nhanh chuột đực - Sự chuyển hoá thuốc khác loài Sự ảnh hưởng lồi đến chuyển hố hexobarbital Lồi súc vật Chuột nhắt Thỏ Chuột cống Chó Hoạt tính hydroxylase(g/g/h) 598+184 196+28 134+51 36+30 T/2(phút) 19 60 140 269 Thời gian ngủ(phút) 12+8 49+12 90+15 315+105 5.2 Di truyền - Do xuất enzym khơng điển hình: khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase khơng điển hình, thuỷ phân chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng thuốc - Isoniazid (INH) bị tác dụng acetyl hóa Trong nghiên cứu, cho uống 10 mg/ kg isoniazid, sau thấy lượng isoniazid máu nhóm 3- g/ mL, nhóm khác 2,5g/ mL Nhóm đầu nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều dễ độc với TKTƯ Về di truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% người da trắng, 40% da đen 20% da vàng Nhóm sau nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan - Người thiếu glucose phosphat dehydrogenase (G6PD) dễ bị thiếu máu tan máu dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid - số người có hoạt tính alcoldeshydrogenase mang tính di truyền nên không uống rượu, uống dễ bị ngộ độc Tuy nhiên, rượu cịn chuyển hố qua cytocrom P450 nên có số người có khả uống rượu ngày tăng Người ta phát chuyển hố nhiều thuốc có tính di truyền : procainamid, hydralazin, cafein, mephenytoin, dapson, debrisoquin 5.3 Yếu tố ngoại lai - Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh enzym microsom gan, làm tăng hoạt tính enzym Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, hàng trăm thuốc khác: dùng thuốc với thuốc bị chuyển hóa qua enzym cảm ứng làm giảm tác dụng thuốc phối hợp, (hiện tượng quen thuốc) Trái lại, với thuốc phải qua chuyển hóa trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc"), dùng chung với thuốc gây cảm ứng bị tăng độc tính (parathion  paraoxon) - Chất ức chế enzym chuyển hóa: số thuốc khác cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc enzym, làm tăng tác dụng thuốc phối hợp - Tình trạng dinh dưỡng ảnh hưởng dến tốc độ chuyển hoá thuốc Nghiên cứu cho thấy thể có thiếu hụt protein, vitamin, calci, acid béo khơng no hàm lượng CYP-P450 tốc độ chuyển hoá thuốc giảm rõ rệt 5.4 Yếu tố bệnh lý - Các bệnh làm tổn thương chức phận gan làm suy giảm sinh chuyển hóa thuốc gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan dễ làm tăng tác dụng độc tính thuốc chuyển hóa qua gan tolbutamid, diazepam - Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan suy tim, dùng thuốc chẹn  giao cảm kéo dài làm giảm hệ số chiết xuất gan, làm kéo dài t/2 thuốc có hệ số chiết xuất cao gan lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid  ... mẹ A sinh nhiều chất chuyển hóa loại B C Hấp thu Sinh chuyển hóa Phase I Thải trừ Phase II A B A Tan mỡ B C D Tan C nước D Các phase chuyển hóa thuốc - Một thuốc bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng... thuốc bị chuyển hóa qua enzym cảm ứng làm giảm tác dụng thuốc phối hợp, (hiện tượng quen thuốc) Trái lại, với thuốc phải qua chuyển hóa trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc" ), dùng chung với thuốc. .. lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau nhánh bên qua loạt phản ứng để cuối 30 chất chuyển hóa khác Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc Tuổi, giới,và