Đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị thải sắt bằng deferasirox trên bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu tại Bệnh viện Truyền máu - Huyết học

Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả điều trị thải sắt bằng deferasirox trên bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu Nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có quá tải sắt điều trị tại bệnh viện Truyền máu - Huyết học từ tháng 8/2013 đến tháng 12/2014

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ THẢI SẮT BẰNG DEFERASIROX TRÊN BỆNH NHÂN THALASSEMIA PHỤ THUỘC TRUYỀN MÁU TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU- HUYẾT HỌC Nguyễn Thị Hồng Hoa*, Võ Thị Kim Hoa** TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị thải sắt Deferasirox bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng khơng nhóm chứng, tiền cứu bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có tải sắt điều trị bệnh viện Truyền máu - Huyết học từ tháng 8/2013 đến tháng 12/2014 Kết quả: Có 29/33 bệnh nhân hồn tất năm điều trị Mức LIC lúc đầu 21,5 ± 8,6 mg/gdw ferritin huyết 2926 ± 1610 ng/ml Sau năm điều trị Deferasirox, tỷ lệ thành cơng 89,7%; LIC trung bình giảm -10,2 ± 6,3 mg/gdw (p < 0,0001) ferritin huyết trung bình giảm -485 ± 1102 ng/ml (p = 0,02) Hầu hết (93,7%) tăng liều, liều DFX kết thúc nghiên cứu (31,7 ± mg/kg/ngày) cao so với bắt đầu nghiên cứu (20,9 ± 1,9 mg/kg/ngày) Có 51,5% bệnh nhân ghi nhận có biến cố bất lợi Các biến cố bất lợi phổ biến thường gặp tăng creatinin tăng men gan thoáng qua, đau bụng Kết luận: Deferasirox hiệu việc thải sắt bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có tải sắt mức độ nặng, thể qua giảm ferritin huyết LIC Deferasirox nhìn chung dung nạp tốt mà khơng có biến cố bất lợi so với nghiên cứu cơng bố Từ khóa: thải sắt, Deferasirox, thalassemia phụ thuộc truyền máu, tải sắt ABSTRACT EFFICACY OF DEFERASIROX ON TRANSFUSION DEPENDENT THALASSEMIA AT BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY HOSPITAL Nguyen Thi Hong Hoa, Vo Thi Kim Hoa * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 19 - No - 2015: 96 - 103 Objective: Evaluate the efficacy of Deferasirox on transfusion dependent thalassemia patients Methods: The prospective clinical 1-year study on transfusion dependent thalassemia patients at Blood transfusion and hematology from Aug 2013 to Dec 2014 Results: 29/33 enrolled patients completed 1- year treatment Mean baseline LIC was 21.5 ± 8.6 mg/gdw and mean serum ferritin was 2926 ± 1610 ng/ml After yr’s Deferasirox treatment, the treatment success rate was 89.7%; a mean reduction in LIC of -10.2 ± 6.3 mg/gdw (p < 0.0001) and a mean reduction in serum ferritin of 485 ± 1102 ng/ml (p = 0.02) Most patients (93.7%) underwent dose increases, the dose at the end (31.7 ± mg/kg/d) was higher than the dose at baseline (20.9 ± 1.9 mg/kg/d) Adverse events were reported by 51.5% patients overall The most common drug- related adverse events were temporarily increased serum creatinine and alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase, abdominal pain * Bệnh viện Truyền máu – Huyết học TP Hồ Chí Minh ** Trường Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thị Hồng Hoa ĐT: 0903187501 96 Email: bshonghoa@yahoo.com.vn Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 Nghiên cứu Y học Conclusion: Deferasirox is effective in the removal of liver iron in the heavily iron- overload patients with transfusion dependent thalassemia, by reduction in LIC and serum ferritin Deferasirox was well tolerated with no new adverse events in the previous studies Keywords: Iron chelation, Deferasirox, transfusion dependent thalassemia, iron overload ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia bệnh lý thiếu máu tán huyết di truyền phổ biến giới Để kéo dài thời gian sống, bệnh nhân cần phải truyền máu định kỳ Sắt dư thừa máu truyền vào lắng đọng quan tim, gan, tuyến nội tiết…làm suy yếu quan ngun nhân làm bệnh nhân thalassemia tử vong, sắt lắng đọng tim(1) Deferasirox (DFX) thuốc thải sắt dạng uống dùng khoảng 10 năm gần Thuốc khẳng định hiệu thải sắt tải tim gan(13) DFX phép sử dụng Việt Nam từ năm 2013 đến chưa có nghiên cứu DFX công bố Tại Bệnh viện Truyền máu- Huyết học, DFX dùng cho bệnh nhân thalassemia tải sắt vào tháng 5/2013 Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá hiệu thải sắt độ an toàn DFX bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu hạn bình thường; Test HIV dương tính; mắc bệnh viêm gan B hay C tiến triển điều trị đặc hiệu, bệnh tim, bệnh tâm thần, bệnh nhân nữ có thai hay cho bú hay bệnh nhân sử dụng thuốc nghiên cứu khác - Thiết kế nghiên cứu: Đây thử nghiệm lâm sàng khơng nhóm chứng, tiền cứu Tất bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu ngưng thuốc thải sắt khác trước ngày trước dùng liều DFX Liều DFX khởi đầu trung bình 20- 25 mg/kg/ngày; tăng liều SF tăng hay SF ổn định > 1000 ng/ml; giảm liều SF giảm < 1000 ng/ml hay có tác dụng phụ creatinin tăng > giới hạn trên, tăng men gan ≥ lần giá trị bình thường, phát ban da Mức tăng giảm liều 5- 10 mg/kg/ngày liều tối đa 40 mg/kg/ngày Nếu SF < 500 ng/ml lần xét nghiệm liên tiếp ngưng DFX dùng lại SF > 1000 ng/ml Nếu men gan có khuynh hướng tăng > lần giá trị bình thường dù can thiệp thuốc ổn định men gan tạm ngưng DFX Mục tiêu truyền máu giữ Hb trước truyền ổn định mức 8- g/dl bệnh nhân ≤ 15 tuổi 78 g/dl bệnh nhân > 15 tuổi - Tiêu chuẩn nhận vào: Tất bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu ≥ tuổi truyền máu tối thiểu 10 lần, có ferritin huyết (SF) ≥ 1000 ng/ml, phân suất tống máu thất trái (LVEF) ≥ 56% sắt gan (LIC) > mg/gdw Đánh giá hiệu DFX dựa vào LIC Thải sắt thành công LIC giảm ≥ trường hợp LIC lúc đầu > 10 mg/gdw, LIC từ 2- LIC lúc đầu từ 7- 10 mg/gdw LIC không tăng thêm LIC lúc đầu từ 2- mg/gdw(2,4,10,11); SF đo lúc đầu tháng, biến số hỗ trợ thêm cho việc đánh giá hiệu quả; T2* LVEF góp phần đánh giá hiệu DFX sắt tim, LIC đo MRI bệnh viện Chợ Rẫy, LVEF đo bệnh viện Truyền máu - Huyết học Bệnh nhân loại khỏi nghiên cứu có ALT hay AST ≥ lần ngưỡng giới hạn bình thường; Creatinin huyết > ngưỡng giới Độ an toàn đánh giá tháng cách ghi nhận biến cố bất lợi làm xét nghiệm thường quy, gồm đếm số lượng tế bào Bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có tải sắt điều trị bệnh viện Truyền máu - Huyết học từ tháng 8/2013 đến tháng 12/2014 Phương pháp nghiên cứu Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 97 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 máu, ALT, AST, creatinin huyết Biến cố bất lợi ghi nhận tất bệnh nhân có dùng tối thiểu liều DFX Các số liệu xử lý phần mềm STATA 10.0, với độ tin cậy 95%, ngưỡng p = 0,05 chọn có ý nghĩa thống kê Biến số định tính trình bày dạng số tuyệt đối tỷ lệ % Biến số định lượng trình bày dạng số trung bình ± độ lệch chuẩn (mean ± SD) (nếu phân phối bình thường) hay số trung vị percentile 25% 75% (median, 25%,75%) (nếu phân phối khơng bình thường), giá trị nhỏ (min) giá trị lớn (max) Sự khác biệt biến số phân tích phép kiểm t test biến số định lượng, phép kiểm χ2 test hay Fisher test biến số định tính KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Tổng cộng có 33 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn vào nghiên cứu Sau năm, có 29 bệnh nhân hồn tất nghiên cứu, khơng có ca tử vong Trong 33 bệnh nhân, có 23 bệnh nhân trẻ em ≤ 15 tuổi bệnh nhân người lớn > 15 tuổi với đặc điểm Bảng Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân Biến số Tuổi trung bình (nhỏ nhất- lớn nhất) 10 (6 - 38) (năm) Nam : Nữ (n) 14 : 15 Thalassemia Beta : Beta/HbE : 11(37,9) : 14(48,3 ) Alpha (n,%) : 4(13,8) Tiền viêm gan B (n,%) Tiền viêm gan C (n,%) (6,9) Cắt lách (n,%) (20,7) DFO (n,%) (3,5) DFP (n,%) 10 (34,5) DFO + DFP (n,%) 18 (62) Thể tích máu truyền năm 133 ± 34,5 nghiên cứu ± SD (ml/kg) Lượng sắt truyền máu 0,23 ± 0,06 năm nghiên cứu ± SD (mg/kg/ngày) Hemoglobin trước truyền ± SD (g/dl) ± 0,4 SD: standard deviation (độ lệch chuẩn) 98 Tình trạng tải sắt Tất bệnh nhân có tải sắt gan (LIC) mức độ từ vừa đến nặng với giá trị tuyệt đối LIC 21,5 ± 8,6 mg/gdw Nhóm trẻ em có LIC thấp nhóm người lớn (19,5 ± 8,1 so với 28,7 ± 6,3 mg/gdw) (p = 0,01) Nồng độ trung bình ferritin huyết (SF) 2926 ± 1610 ng/ml Giá trị trung bình T2* lúc đầu mẫu nghiên cứu 31,1 ± 10,8 ms; có 17,3% bệnh nhân có tải sắt tim (T2* ≤ 20 ms) Tất trường hợp có phân suất tống máu thất trái (LVEF) bình thường 67,5 ± 2,7% Phân tích giá trị SF, T2* LVEF theo nhóm trẻ em người lớn khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng 2) Bảng 2: Tình trạng tải sắt lúc đầu Biến số Trẻ em Người lớn Tất LIC 2- < mg/gdw (n,%) LIC 7- 15 mg/gdw (24,1%) (n,%) LIC > 15 mg/gdw 22 (75,9%) (n,%) Giá trị trung bình LIC 19,5 ± 28,7 ± 6,3 21,5 ± 8,6 ± SD (mg/gdw) 8,1 Nồng độ trung bình 2685 ± 3851 ± 2926 ± 1610 SF ± SD (ng/ml) 1507 1793 Giá trị trung bình T2* 32,5 ± 25,6 ± 15,3 31,1 ± 10,8 ± SD (ms) 9,3 Giá trị trung bình 67,7 ± 66,6 ± 2,9 67,5 ± 2,7 LVEF ± SD (%) 2,7 Liều Deferasirox thực dùng Liều DFX trung bình dùng năm nghiên cứu 26,6 ± 3,1 mg/kg/ngày, liều kết thúc nghiên cứu cao so với bắt đầu nghiên cứu (31,7 ± so với 20,9 ± 1,9 mg/kg/ngày) Hầu hết trường hợp (93,7%) tăng liều từ tháng thứ ba; có 24,1% giảm liều DFX tác dụng phụ Hiệu Deferasirox LIC Tỷ lệ bệnh nhân điều trị thành cơng 89,7% Có 10,3% bệnh nhân thất bại (3/29), có bệnh nhân có LIC tăng thêm bệnh nhân có LIC lúc kết thúc 9,6 so với lúc đầu 9,8 mg/gdw Tỷ lệ thành cơng nhóm trẻ em người lớn 91,3% 83,3% Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 Sau năm điều trị DFX, nồng độ LIC giảm tất bệnh nhân, nhóm tải sắt gan mức độ vừa nặng -10,2 ± 6,3 mg/gdw (p < 0,0001); -5,4 ± mg/gdw (p = 0,01); -11,6 ± 6,2 mg/gdw (p < 0,0001) (Bảng 3) Bảng 3: Thay đổi LIC sau năm điều trị với Deferasirox LIC Lúc đầu Kết thúc ∆ LIC p (mg/gdw) Tất 21,5 ± 8,5 11,3 ± 6,6 -10,2 ± 6,3 < 0,0001 LIC 7-15 11,1 ± 2,2 5,7 ± 2,3 -5,4 ± < 0,0001 LIC > 15 24,7 ± 7,1 13,1 ± 6,6 -11,6 ± 6,2 0,01 Mức giảm LIC nhóm LIC mức độ nặng nhiều nhóm mức độ vừa (-11,6 ± 6,2 so với 5,4 ± mg/gdw (p = 0,02), mức giảm LIC nhóm DFX ≤ 25 thấp nhóm DFX > 25 mg/kg/ngày (-5,6 ± 5,4 so với -11,3 ± 6,1mg/gdw (p= 0,04) Tỷ lệ bệnh nhân có tải sắt gan mức độ nặng (> 15 mg/gdw) lúc đầu 75,9% giảm 31% lúc kết thúc nghiên cứu Trước điều trị khơng có trường hợp q tải sắt gan mức độ nhẹ sau điều trị xuất 37,9% có mức độ nhẹ (p = 0,008) Hiệu Deferasirox Ferritin huyết (SF) Sau năm điều trị, mức giảm SF tất bệnh nhân, nhóm LIC mức độ vừa, nhóm LIC mức độ nặng -485 ± 1102 ng/ml (p = 0,02); -46,5 ± 1114 ng/ml (p = 0,9); -624 ± 1086 ng/ml (p = 0,01) (Bảng 4) Bảng 4: Thay đổi SF sau năm điều trị DFX SF (ng/ml) Lúc đầu Tất 2926 ± 1610 LIC 7-15 2364 ± mg/gdw 992 LIC > 15 3105 ± mg/gdw 1742 Kết thúc 2441 ± 1334 2317 ± 793 2480 ± 1478 ∆ SF -485 ± 1102 -46,5 ± 1114 -624 ± 1086 p 0,02 0,9 0,01 Mức giảm SF nhóm LIC mức độ nặng nhiều mức độ vừa (-624 ± 1086 so với -46,5 ± 1114 ng/ml) (p = 0,2) Mức giảm SF nhóm người lớn nhiều nhóm trẻ em (-1690 ± 1187 so với -170 ± 852 ng/ml) (p= 0,001) Sau năm điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có SF > 2500 ng/ml lúc đầu 44,8% giảm 31%, tỷ Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Nghiên cứu Y học lệ bệnh nhân có SF từ 1000-2500 ng/ml tăng từ 55,2% lên 69% (p = 0,04) Ảnh hưởng Deferasirox tim Sau năm điều trị, mức tăng T2* tất bệnh nhân, nhóm LIC mức độ vừa, nhóm LIC mức độ nặng 1,2 ± 5,9 ms; 2,6 ± 6,1 ms; 0,7 ± 5,9 ms Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ bệnh nhân có T2* ≤ 20 ms không đổi (17,3%) So sánh giá trị phân suất tống máu thất trái (LVEF) lúc đầu sau năm điều trị mẫu nghiên cứu khơng có khác biệt (67,5 so với 67,7 mg/gdw) theo mức độ LIC vừa nặng khơng có khác biệt Biến cố bất lợi Deferasirox Biến cố bất lợi ghi nhận bệnh nhân có dùng liều DFX nên tổng số trường hợp phân tích biến số 33 trường hợp Có 51,5% bệnh nhân ghi nhận có biến cố bất lợi xảy thời gian dùng thuốc, cụ thể liệt kê bảng Chúng tơi xét tình trạng tăng creatinin huyết theo liều Deferasirox khơng thấy có khác biệt nhóm dùng DFX ≤ 25 > 25 mg/kg/ngày Bảng 5: Tỷ lệ loại biến cố bất lợi Biến cố bất lợi Phát ban da Buồn nôn Nôn ói Đau bụng Tiêu chảy Giảm tiểu cầu < 100K/μl Tăng ALT/AST từ - lần giới hạn Tăng ALT/AST ≥ lần giới hạn * Tăng creatinin Số lượng bệnh nhân (n, %) (9,1) (3) (3) (12,1) (3) (liều 40 mg/kg/ngày) (3) (20,6) (10,3) (31) * > 33% so với lúc đầu ≤ giới hạn trên, hai lần liên tiếp BÀN LUẬN Nghiên cứu nghiên cứu Việt Nam nhằm đánh giá hiệu độ an toàn DFX bệnh nhân thalassemia Mẫu nghiên cứu có đặc điểm tải sắt nặng dù 99 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 dùng thuốc thải sắt trước Giá trị LIC trung bình SF trung bình lúc đầu cao ngưỡng xem có dự hậu khơng tốt Giá trị tuyệt đối trung bình LIC lúc đầu đo 21,5 ± 8,6 mg/gdw Khơng có trường hợp q tải sắt gan mức độ nhẹ Khi phân tích tình trạng tải sắt gan lúc đầu theo nhóm tuổi, chúng tơi ghi nhận nhóm trẻ em có q tải sắt gan nhóm người lớn (19,5 so với 28,7 mg/gdw) (p = 0,01) Kết tương tự với nghiên cứu ESCALATOR(11) (17 so với 20 mg/gdw) Điều lý giải bệnh nhân trẻ em can thiệp điều trị thải sắt sớm nên gánh nặng sắt chưa kịp lắng đọng nhiều bệnh nhân người lớn Nồng độ trung bình SF lúc đầu 2926 ± 1610 ng/ml Chúng phân tích giá trị trung bình SF theo nhóm trẻ em người lớn khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm Các nghiên cứu trước đồng thuận hiệu DFX tùy thuộc vào hai yếu tố liều dùng lượng sắt tải(7,8,10,11) Liều DFX trung bình dùng năm nghiên cứu 26,6 liều bắt đầu 20,9 mg/kg/ngày Có 93,7% bệnh nhân tăng liều DFX SF có khuynh hướng tăng thêm sau tháng đầu điều trị, chứng tỏ bệnh nhân chưa đạt mục tiêu giảm gánh nặng sắt Nghiên cứu ESCALATOR(11) ghi nhận liều DFX 20 mg/kg/ngày không đủ để làm giảm gánh nặng sắt bệnh nhân tải sắt nặng có đến 78% phải tăng liều > 20 mg/kg/ngày Theo thông tin từ nhà sản xuất, phần lớn bệnh nhân bắt đầu với liều Deferasirox 20 mg/kg/ngày, nhiên điều chỉnh dựa vào lượng sắt vào truyền máu, gánh nặng sắt mục đích trị liệu Các liệu nhấn mạnh tầm quan trọng việc chỉnh liều DFX kịp thời dựa SF lượng máu truyền vào để chắn bệnh nhân đạt mục tiêu giảm hay trì ổn định gánh nặng sắt Tỷ lệ điều trị thành cơng tất bệnh nhân, nhóm trẻ em người lớn 100 89,7%; 91,3% 83,3% cao so với nghiên cứu ESCALATOR(11) 57%; 57,4% 56% Sự khác biệt có lẽ dùng liều DFX cao (26,6 so với 23,1 mg/kg/ngày) lượng máu truyền vào chúng tơi Sau năm điều trị, mẫu nghiên cứu đạt cân sắt âm tính với nồng độ LIC lúc đầu từ 21,5 giảm 11,3 mg/gdw với mức giảm LIC -10,2 mg/gdw (p < 0,0001), tương đương với mức giảm LIC -10,2 mg/gdw nhóm T2* > 20 ms nghiên cứu Pathare(7) (18 7,8 mg/gdw), cao so với nghiên cứu CORDELIA(8) -8,9 mg/gdw Việc giảm LIC bệnh nhân có tải sắt gan nặng có ý nghĩa việc cải thiện dự hậu bệnh nhân(5,11) So sánh mức thay đổi LIC theo nhóm tuổi mức giảm LIC nhóm trẻ em thấp người lớn (-9,9 so với -11 mg/gdw) dù khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Kết tương tự nghiên cứu (11) ESCALATOR với giá trị -2,9 -4,4 mg/gdw Chúng tơi cho nhóm bệnh nhân trẻ em có mục tiêu giữ Hemoglobin cao nhóm người lớn nên lượng máu truyền vào nhiều lượng sắt vào truyền máu nhiều Hơn nữa, nghiên cứu dược động học cho thấy khả bộc lộ với DFX trẻ em thấp 20- 30% so với người lớn(3,6,9) Vì vậy, chúng tơi nghĩ cần có nghiên cứu với cỡ mẫu lớn để đánh giá khác biệt có ý nghĩa thống kê hay khơng có cần xác định khác biệt có liên quan đến liều dùng, lượng sắt vào truyền máu, đặc điểm dược động học DFX phối hợp yếu tố So sánh mức thay đổi LIC theo liều DFX, ghi nhận mức giảm LIC nhóm dùng DFX liều ≤ 25 thấp nhóm dùng DFX liều > 25 mg/kg/ngày (-5,6 so với -11,3 mg/gdw) (p= 0,04) Điều khẳng định thêm quan sát nghiên cứu trước cho DFX liều 25- 30 mg/kg/ngày có tác dụng giảm gánh nặng sắt Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 liều 20 mg/kg/ngày có tác dụng trì ổn định LIC(10,11) Cappellini ghi nhận mức giảm LIC theo liều DFX: liều 20 mg/kg/ngày giúp trì LIC (-0,4 mg/gdw) liều 30 mg/kg/ngày làm giảm LIC (-8,9 mg/gdw)(3) Sau năm điều trị, ½ số bệnh nhân có LIC mức độ nặng chuyển sang mức độ vừa/nhẹ (p = 0,008) Sự cải thiện quan sát thấy nghiên cứu Porter(10) với 60% bệnh nhân có LIC lúc đầu 7- 20 mg/kg/ngày vào khoảng tháng thứ nghiên cứu Nghiên cứu EPIC(5) ghi nhận mức giảm SF xảy nhóm dùng DFX liều ≥ 30, liều ≥ 20- 30 liều < 20 mg/kg/ngày -926; -93; -45 ng/ml Hai nhóm có mức giảm SF thấp cho chậm tăng liều (tuần 24 52 tuần) Các tác giả đồng thuận hiệu thải sắt DFX tăng lên theo liều điều quan trọng bác sĩ điều trị phải chọn liều tối ưu cho bệnh nhân Vì vậy, tác giả khuyến cáo nên theo dõi SF tháng để kịp thời chỉnh liều DFX nhằm đạt hiệu cao liều DFX ≥ 30 mg/kg/ngày nên Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Nghiên cứu Y học bắt đầu bệnh nhân có lượng sắt truyền máu cao và/hay có gánh nặng sắt cao từ lúc đầu(3,5,11) Sau năm điều trị với DFX, 1/3 số bệnh nhân có SF mức độ nặng chuyển sang mức độ vừa Kết tương tự nghiên cứu ESCALATOR(11) với tỷ lệ bệnh nhân có SF < 2500 ng/ml tăng lên 40,5% so với lúc đầu 35,8% Y văn ghi nhận bệnh nhân thalassemia có tải sắt nặng tăng nguy biến chứng tim chết sớm Nếu bệnh nhân dùng liệu pháp thải sắt hợp lý làm đảo ngược tác hại này(13) Các nghiên cứu trước bệnh nhân có T2* bình thường hay giảm ghi nhận cải thiện T2* sau điều trị với DFX(7,8,11) Trong nghiên cứu chúng tôi, sau năm điều trị DFX, giá trị T2* lúc đầu từ 31,1 ms tăng lên 32,2 ms Dù khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê kết gợi ý DFX có ảnh hưởng tốt chức tim cho nghiên cứu với cỡ mẫu lớn thời gian theo dõi lâu khẳng định điều LVEF dấu chứng đại diện cho chức tim thường dùng đánh giá ảnh hưởng tim thuốc thải sắt Chúng so sánh giá trị LVEF lúc đầu sau năm điều trị khơng có khác biệt (67,5 so với 67,7 mg/gdw) Kết tương tự nghiên cứu CORDELIA(8) (66,9% so với 66,3%) Việc cải thiện LVEF có ý nghĩa quan trọng cần cải thiện LVEF dù nhỏ làm giảm nguy suy tim(14) Nhìn chung DFX dung nạp tốt qua năm nghiên cứu Có 51,5% bệnh nhân ghi nhận biến cố bất lợi Chỉ có trường hợp chúng tơi định ngưng thuốc phát ban da kèm sưng mắt mơi nhiều Có 10,3% bệnh nhân có lần tăng men gan ≥ lần so với giới hạn bình thường Tỷ lệ cao nghiên cứu khác dao động từ 1- 5,8%(3,10,12) Giống nghiên cứu khác, tất trường hợp tăng men gan giảm liều 101 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 hay tạm ngưng DFX 2- tuần dùng thêm thuốc ổn định men gan, sau dùng tiếp DFX men gan trở bình thường Khơng có trường hợp tăng men gan lần liên tiếp hay tăng men gan tiến triển mà buộc phải ngưng DFX nhìn chung dung nạp tốt mà khơng có biến cố bất lợi so với nghiên cứu công bố Các biến cố bất lợi phổ biến thường gặp tăng creatinin tăng men gan thống qua, đau bụng có hồi phục giảm liều hay tạm ngưng thuốc điều trị Có 31% bệnh nhân tăng creatinin lần liên tiếp ≥ 33% so với lúc đầu thấp giới hạn trên.Tỷ lệ tương đương nghiên cứu khác ghi nhận khoảng 1/3 bệnh nhân có tình trạng tăng creatinin nhẹ thoáng qua nằm giới hạn (5,11) khoảng 2/3 bệnh nhân sau có creatinin tự động trở bình thường(5) Một số biến cố bất lợi khác bệnh cúm, bón, điếc, đục thủy tinh thể, hạ huyết áp báo cáo rải rác ca nghiên cứu khác(3,10,12) chưa thấy xuất Bác sĩ điều trị cần phải ghi nhận biến cố bất lợi bệnh nhân bệnh nhân đến tái khám xét nghiệm men gan ALT, AST, creatinin định kỳ hàng tháng, SF 3- tháng để có chỉnh liều DFX kịp thời nhằm đạt hiệu điều trị tối ưu với tác dụng phụ tối thiểu TÀI LIỆU THAM KHẢO mẫu nghiên cứu KẾT LUẬN Nghiên cứu khẳng định quan sát báo cáo nghiên cứu trước Với liều dùng thích hợp, DFX kiểm sốt lượng sắt bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có tải sắt, thể qua giảm SF LIC Đối với sắt tim, chưa đủ liệu để khẳng định DFX có khả loại bỏ sắt tim mà gợi ý DFX loại bỏ sắt tim điều cần khẳng định qua nghiên cứu với cỡ mẫu lớn thời gian theo dõi lâu Hiệu DFX tùy thuộc vào lượng sắt vào truyền máu liều dùng thích hợp DFX liều > 25 mg/kg/ngày làm giảm gánh nặng sắt, liều ≤ 25 mg/kg/ngày giúp trì ổn định gánh nặng sắt Đặc biệt bệnh nhân có gánh nặng sắt cao, để đạt mục tiêu trị liệu giảm sắt nên khởi động liều cao DFX 25- 30 mg/kg/ngày từ đầu 102 10 Anderson LJ, Holden S, Davis B et al (2001) “Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload” Eur Heart J, 22 (23), pp 2171- Cappellini MD (2007) “Exjade ® (deferasirox, ICL670) in the treatment of chronic iron overload associated with blood transfusion” Therapeutics and Clinical Risk Management, (2), pp 291- 299 Cappellini MD, Cohen A, Piga A et al (2006) “A phase study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia” Blood, 107, pp 3455- 3462 Cappellini MD, Galanello R, Piga A et al (2008) “Efficacy and safety of Deferasirox (Exjade®) with up to 4.5 years of treatment in patients with β-thalassemia major: A pooled analysis” Blood, 112(11), abstract 3878 Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A et al (2010) A on behalf of the EPIC study investigators “Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusiondependent anemias” Haematologica, 95 (4), pp 557- 566 Galanello R, Piga A, Alberti D et al (2003) “Safety, tolerability, and pharmacokinetics of ICL670, a new orally active ironchelating agent in patients with transfusion-dependent iron overload due to beta-thalassemia” J Clin Pharmacol, 43, pp 565- 572 Pathare A, Taher A, Daar S (2010) “Deferasirox (Exjade®) significantly improves cardiac T2* in heavily iron-overloaded patients with β-thalassemia major” Ann Hematol, 89, pp 405409 Pennell DJ, Porter JB, Piga A, et al (2014) “A 1-year randomized controlled trial of deferasirox versus deferoxamine for myocardial iron removal in beta-thalassemia major (CORDELIA)” Blood 123, pp 1447-1454 Piga A, Forni GL, Kattamis A (2008) “Deferasirox (Exjade) in pediatric patients with beta thalassemia: Update of 4.7 years efficacy and safety from extension studies blood ASH annual meeting abstract;112, 3883 Porter JB, Tanner MA, Pennell DJ, Eleftheriou P (2005) “Improved Myocardial T2* in Transfusion Dependent Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 11 12 13 Anemias Receiving ICL670 (Deferasirox)” Blood, 106:1003a, Abstract 3600 Taher A, El-Beshlawy A, Elalfy MS et al (2009) “Efficacy and safety of deferasirox, an oral iron chelator, in heavily ironoverloaded patients with β-thalassaemia: the ESCALATOR study” Eur J Haematol, 82(6), pp 458- 465 Taher A, Cappellini MD, Vichinsky E et al (2009) “Efficacy and safety of Deferasirox doses of > 30 mg/kg per d in patients with transfusion-dependent anaemia and iron overload” Br J Haematol, 147, pp 752-759 TIF (2014), Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia, 3rd revised edition, pp 42- 98 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học 14 Nghiên cứu Y học Westwood MA, Anderson LJ, Maceira AM et al (2007) “Normalized left ventricular volumes and function in thalassaemia major patients with normal myocardial iron” J Magn Reson Imaging, 25 (6), pp 1147- 51 Ngày nhận báo: 19/6/2015 Ngày phản biện nhận xét báo: 29/6/2015 Ngày báo đăng: 03/08/2015 103 ... bố Tại Bệnh viện Truyền máu- Huyết học, DFX dùng cho bệnh nhân thalassemia tải sắt vào tháng 5/2013 Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá hiệu thải sắt độ an toàn DFX bệnh nhân thalassemia phụ thuộc. .. toàn đánh giá tháng cách ghi nhận biến cố bất lợi làm xét nghiệm thường quy, gồm đếm số lượng tế bào Bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu có tải sắt điều trị bệnh viện Truyền máu - Huyết học. .. tiêu truyền máu giữ Hb trước truyền ổn định mức 8- g/dl bệnh nhân ≤ 15 tuổi 78 g/dl bệnh nhân > 15 tuổi - Tiêu chuẩn nhận vào: Tất bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu ≥ tuổi truyền máu