Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu nhằm đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em với phác đồ ADE và nghiên cứu tiến hành từ tháng 9/2009 đến tháng 7/2011, chúng tôi tiến hành điều trị 16 trường hợp bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em mới chẩn đoán (de novo) tại Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học Tp.HCM theo phác đồ ADE.
Trang 1ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP
DÒNG TUỶ Ở TRẺ EM VỚI PHÁC ĐỒ ADE
Bùi Thị Vạn Hạnh*, Huỳnh Nghĩa**
TÓM TẮT
Mục tiêu: đánh giá bước đầu hiệu quả và độc tính của phác đồ ADE
Đối tượng: trẻ em từ 1-16 tuổi mới được chẩn đoán AML (trừ M3) thỏa điều kiện hóa trị liệu theo phác đồ
ADE
Phương pháp nghiên cứu: thực nghiệm lâm sàng, tiền cứu
Kết quả: Từ tháng 9/2009 đến tháng 7/2011, chúng tôi tiến hành điều trị 16 trường hợp bạch cầu cấp dòng
tủy trẻ em mới chẩn đoán (de novo) tại Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học Tp.HCM theo phác đồ ADE Tuổi từ 1-16, trung bình 7,937±5,026 Tỉ lệ nam – nữ tương đương (8/8) Kết quả: 68,8% (11/16) bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn; 12,5% (2/16) bệnh nhân lui bệnh không hoàn toàn; 6,2% (1/16) bệnh nhân tử vong do suy hô hấp – viêm phổi nặng tiến triển Thời gian hồi phục bạch cầu hạt > 0,5k/ul là 26,38±6,826 ngày (20-44 ngày) Thời gian
nằm viện là 46,13±10,33 ngày (30-66 ngày)
Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy phác đồ ADE có hiệu quả tương đối trên bạch cầu cấp dòng tuỷ
trẻ em và độc tính có thể chấp nhận được Cần nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn để có kết luận chính xác
Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em, ADE
ABSTRACT
PRELIMINARY EVALUATION OF INDUCTION TREATMENT OF ACUTE MYELOGENOUS
LEUKEMIA IN CHILDREN WITH ADE PROTOCOL
Bui Thi Van Hanh, Huynh Nghia
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 4 - 2011: 106 - 111
Objectives: To evaluate the effect and toxicity of ADE therapy in children with AML in The Blood
Transfusion and Hematology Hospital, Ho Chi Minh city
Subjects: children from 1 to 16 ages was diagnosed AML de novo (not M3) and was treated with ADE
protocol
Method: clinical trial
Results: From Sep 2009 to July 2011, 16 patients (age 1-16, 7.937±5.026 age with 8 males and 8 females)
with AML de novo were treated with induction chemotherapy of ADE protocol at the Blood Transfusion and Hematology Hospital HCM City 68.8% (11/16) patients were complete remission, 12.5% (2/16) patients were incomplete remission, 6.2% (3/31) patients none remission, 6,2% (1/16) patients were induction deaths due to pneumocytis infection Neutrophil recovery >0.5x10 9 /l by allocated treament is 26.38±6.826 days (20-44days) Days of hospitalization is 46.13±10.33 days (30-66 days)
Conclusion: ADE protocol has relative efficiency in children with AML and the toxicity was acceptable
It is necessary to make the research on larger sample size for having more exactly conclusion
* Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tp Hồ Chí Minh, ** Đại Học Y Dược TP HCM
Tác giả liên lạc: BS Bùi Thị Vạn Hạnh ĐT: 0909.898.643, Email: vanhanhy2k@yahoo.com
Trang 2Key word: AML (acute myelogenous leukemia) children, ADE protocol
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) thuộc
nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu, hiện diện
phần lớn ở người lớn, chỉ chiếm 15-20%
trường hợp bệnh lý máu ác tính ở trẻ em Hóa
trị liệu ngày càng nâng cao tỷ lệ lui bệnh hoàn
toàn sau điều trị tấn công, tuy nhiên bệnh sẽ
chắc chắn tái phát nếu như không được tiếp
tục điều trị sau tấn công Các phác đồ
CCG-213, AML BFM-93,… ngày càng chứng minh
và cải thiện hiệu quả điều trị bệnh lý AML
trên trẻ em, những tiến bộ gần đây trong việc
điều trị AML ở trẻ em cho tỉ lệ 80% lui bệnh
sau tấn công, nhưng thời gian sống không
bệnh (EFS) dao động ở mức 35 và 50%
Tuy nhiên các phác đồ MRC AML-10 và 12,
CCG-2891, CCG-213, AML BFM-93,… đều áp
dụng tấn công với 2 đợt ADE Tình hình thực tế
ở Việt Nam với các điều kiện, phương tiện hồi
sức còn hạn chế nên chúng tôi đề nghị phác đồ
ADE hiện đang được áp dụng tại Singapore và
Malaysia Với mục tiêu đánh giá hiệu quả điều
trị giai đoạn tấn công và độc tính của phác đồ
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm
sàng tiền cứu
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân trẻ em được chẩn đoán bệnh
bạch cầu cấp dòng tủy tại bệnh viện Truyền
máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh hội đủ
tiêu chuẩn chọn mẫu, thuộc mẫu được chọn
trong thời gian nghiên cứu từ ngày 01 tháng 09
năm 2008 đến 01 tháng 08 năm 2011
Tiêu chuẩn chọn mẫu
- Chẩn đoán xác định AML de novo (theo
WHO)
- Tuổi 1 – 16
- Karnofsky >80%
- Không có chống chỉ định về tim mạch khi
sử dụng Anthracyclines: EF > 50%
- Không có bệnh lý nội, ngoại khoa gây chống chỉ định phương pháp điều trị hóa trị liệu mạnh
- Bệnh nhân có điều kiện nằm viện để được theo dõi thường xuyên trong quá trình điều trị
- Có khả năng điều trị theo phác đồ ADE
Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh AML thứ phát
- Bạch cầu cấp dòng tủy thể M3 (APL)
- Không có khả năng điều trị phác đồ ADE hoặc điều trị theo 1 phác đồ khác
Phương pháp tiến hành nghiên cứu
- Đánh giá đặc điểm bệnh nhân, lâm sàng, sinh học trước điều trị
+ Tuổi, giới tính
+ Karnofsky
+ Xâm lấn ngoài tủy (nếu có)
+ F.A.B + Karyotype: đánh giá nguy cơ: tốt, trung bình, xấu
- Tiến hành điều trị với phác đồ ADE
Giai đoạn tấn công (ADE#1)
Cytarabine 100 mg/m2/dose TTM mỗi12h x 2 lần/ngày từ N1N10
Daunorubicin 50mg/m2/dose pha trong 500mL N/S TTM hơn 20h mỗi ngày vào N1, 3, 5 nếu có đường truyền TMTW Nếu không có đường truyền TMTW, có thể chấp nhận IV bolus Cần tránh tình trạng thoát mạch
Etoposide 100 mg/ m2/dose/ngày pha 250
mL normal saline TTM hơn 1h trong 5 ngày từ N15 Chú ý để ổn định, nồng độ lớn nhất của etoposide là 0,4mg/ml
HidAC#2 giống HidAC#3
Cytarabine 3000 mg/m2/dose TTM trong hơn
3h mỗi12h x 2 lần/ngày (6 liều) từ N1N3
Trang 3MidAC#4
Mitoxantrone 10 mg/m2/dose pha trong
250mL N/S TTM hơn 6g/ngày từ N15 (tổng
cộng 5 liều) Không được để thoát mạch
Cytarabine 1000 mg/m2/dose TTM trong hơn
2h mỗi 12h x 2 lần/ngày (6 liều) từ N1N3
FLAG#5 cho bệnh nhân nguy cơ cao không
được ghép TBG
GCSF 5ug/kg/ngày TDD từ N1 cho tới khi
ANC > 1 trong 3 ngày liên tiếp
Fludarabine 25mg/m2/ngày pha trong 100
mL 0,9% NaCl TTM hơn 30 phút trong 5 ngày từ
N15
Cytarabine 2000mg/m2/ngày pha trong 250mL
0,9% NaCl TTM hơn 4h trong 5 ngày, khởi đầu từ
giờ thứ 4 sau khi bắt đầu fludarabine
Bệnh lý CNS
Nhóm CNS III: SLBC> 5/uL+ Blast (+)
Nhóm CNS II: SLBC< 5/uL+ Blast (+)
Nhóm CNS III được điều trị với:
+ IT 3 thuốc mỗi tuần cho tới khi dịch não
tủy sạch blast hoặc với ít nhất IT 3 thuốc
trong 6 tuần
+ Sau đó IT 3 thuốc cho mỗi chu kỳ
+ Chiếu xạ sọ não được xem xét cho mỗi cá
nhân cho đến khi có bằng chứng ngược lại
Nhóm CNS II được điều trị với:
+ IT 3 thuốc mỗi tuần cho tới khi dịch não
tủy sạch blast hoặc với ít nhất IT 3 thuốc
trong 4 tuần
+ Sau đó IT 3 thuốc cho mỗi chu kỳ
+ Chiếu xạ sọ não được xem xét cho mỗi cá
nhân cho đến khi có bằng chứng ngược lại
Nếu không xâm lấn TKTW:
Chỉ IT 3 thuốc mỗi chu kỳ trong suốt 3 chu
kỳ đầu
- Điều trị hỗ trợ
- Truyền HCL khi thiếu máu, Hb< 80-90 g/l
- Truyền TCĐĐ khi xuất huyết hay TC<
20x109/l
- Kháng sinh khi có nhiễm khuẩn
- Đánh giá lui bệnh
+ Lui bệnh hoàn toàn (CR) theo dõi ít nhất
4 tuần:
Tỉ lệ Blasts tủy đồ sau điều trị < 5%
Huyết học hồi phục: bạch cầu hạt > 1 x 109/l, tiểu cầu 100 x109/l Máu ngoại vi không còn TB blasts
Không có biểu hiện xâm lấn ngoài tủy + CRi (incomplete hematopoietic recovery): khi tỉ lệ blast ở tủy xương < 5% nhưng huyết học hồi phục không hoàn toàn
+ Lui bệnh một phần (PR)
Giảm triệu chứng lâm sàng
Tỉ lệ Blasts máu ngoại vi < 5%
Tỉ lệ Blasts (X) trên tủy đồ sau điều trị 5% < X 25%
+ Đề kháng (RES):
- Tủy đồ Blast > 25%
KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân
Tổng số bệnh nhân được nghiên cứu 16; trong đó
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân:
Bảng 2: Đặc điểm sinh học
Trang 4Đặc điểm N %
Tủy đồ (FAB)
Dấu ấn miễn dịch
Nhiễm sắc thể (FISH)
Gen (RT-PCR)
Chẩn đoán
CNS
Tiên lượng
Bảng 3 Đáp ứng với điều trị
Số BN Tỉ lệ
Tử vong trong vòng 30 ngày điều trị 1 6,2%
Bảng 4 Kết quả sau điều trị tấn công
Trung bình Ghi chú
Thời gian hồi phục bạch cầu hạt >500/ul
26,38±6,826 ngày 20-44
ngày Thời gian hồi phục bạch
cầu hạt >1000/ul
28,31±6,897 ngày 21-45
ngày Thời gian hồi phục TC (3
ngày không truyền TC)
26,86±10,03 ngày 12-47
ngày
Số ngày dùng kháng sinh tĩnh mạch
16,2±4,443 ngày 7-21 ngày
Số đơn vị HCL truyền 9,3±4,86 đơn vị 5-19 đơn
v
Số tiểu cầu đậm đặc 57,2±47,9 khối 9-155 khối Thời gian nằm viện 46,13±10,33 ngày 30-66
ngày
Bảng 5 Độc tính của thuốc
Bảng 6 Biến chứng do thuốc
Số bệnh nhân Tỉ lệ
Nhiễm khuẩn:
BÀN LUẬN
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ nam,
nữ tương đương nhau
Các triệu chứng lâm sàng nổi bật là: thiếu máu, xuất huyết, gan, lách, hạch to
Phân loại chủ yếu là M2, kế đến là M4, trong
đó có 1 trường hợp chẩn đoán bạch cầu cấp biphenotype dựa trên kết quả dấu ấn miễn dịch vừa dòng tủy – vừa dòng lympho B
Khảo sát về gen và nhiễm sắc thể, có 25% trường hợp có AML1/ETO dương, tương ứng
Trang 5với 25% trường hợp có t(8;21) dương; 6,2%(2)
trường hợp có inv(16)t(16;16) dương
Bảng 7 Tỉ lệ đạt lui bệnh sau điều trị tấn công:
Nhóm nghiên cứu Năm Số bệnh
nhân
Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn
MASPORE AML
2006
- Sở dĩ kết quả tỉ lệ lui bệnh của chúng tôi
thấp hơn so với các nghiên cứu MRC,
BFM-AML vì họ sử dụng tới 2 đợt ADE trong giai
đoạn tấn công Vả lại cỡ mẫu của chúng tôi quá
nhỏ, cần nghiên cứu trên 1 cỡ mẫu lớn hơn để
đánh giá kết quả chính xác hơn
- Các độc tính do thuốc như nôn, buồn nôn
có thể kiểm soát được với Ondansetrone
- Trong nghiên cứu của chúng tôi có 1
trường hợp xuất huyết não trong quá trình điều
trị, kiểm soát được với việc truyền tiểu cầu, duy
trì tiểu cầu ở mức ≥ 50k/ul, tuy nhiên ca này
không lui bệnh
- Giai đoạn suy tủy sâu, có 25% trường hợp
nhiễm khuẩn tiêu hóa, 25% trường hợp viêm
phổi, trong đó tử vong 1, 25% trường hợp
nhiễm khuẩn huyết(9) Các trường hợp này đa số
kiểm soát được với kháng sinh, kháng nấm tĩnh
mạch
- Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận có 1 trường
hợp tử vong do biến chứng suy hô hấp – viêm
phổi nặng Tỉ lệ tử vong trong nghiên cứu của
chúng tôi tương đương với nghiên cứu của
MASPORE AML, Nguyễn Tấn Bỉnh, Huỳnh
Văn Mẫn (6,2% so với 5,6%, 3,3%, 6,5%), so với tỉ
lệ lui bệnh ở mức 68,8% thì tỉ lệ này có thể chấp nhận được
KẾT LUẬN
Qua điều trị 16 trường hợp bạch cầu cấp dòng tủy trên trẻ em với phác đồ ADE, chúng tôi có những nhận xét sau:
- Tỉ lệ nam – nữ tương đương nhau
- Tuổi 7,937±5,026
- Tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn sau tấn công là 68,8%, lui bệnh 1 phần là 12,5%
- Về độc tính của thuốc: 100% rụng tóc có hồi phục, 100% buồn nôn – nôn kiểm soát được với Ondansetrone, ngoài ra còn có lở miệng, tăng ALT, chậm nhịp xoang,… tự hồi phục sau ngưng thuốc
- Tỉ lệ tử vong trong giai đoạn tấn công
là 6,2%
- Thời gian hồi phục bạch cầu hạt >0,5k/ul là 26,38±6,826 ngày
- Thời gian nằm viện trong giai đoạn tấn công là 46,13±10,33 ngày
Cỡ mẫu chúng tôi thực hiện quá nhỏ nên có những sai biệt nhất định với nghiên cứu MASPORE AML, cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để có thể đại diện tương đối cho quần thể bệnh nhân AML trẻ em
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Children, Treatment of Acute Leukemias: New Directions for Clinical Research, edited by Ching-Hon Pui, 2003
của bạch cầu cấp tại tại Bệnh Viện Truyền máu - Huyết học TP
Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Huyết Học
of cytogenetic classification in AML: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities amongst 5635 younger adults treated in the UK MRC trials [abstract] Haematologica/Haematology J 2009;94:217
of Diagnostic Cytogenetics on Outcome in AML: Analysis of 1,612 Patients Entered Into the MRC AML 10 Trial Blood, Vol
92, No 7, 2322-2333
Trang 65 Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al (1998): On behalf of the
Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia
Working Parties The importance of diagnostic cytogenetics on
outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the
MRC AML10 trial Blood 1998;92:2322–2333
giai đoạn tấn công với phác đồ 7-3-5 (ADE: Aracytine,
Daunorubicin, Etoposide) Y Học TP.Hồ Chí Minh Tập 7, Phụ
bản của số 1, 2003
Acute myeloid leukemia, Pediatric Hematology, Third Edition,
Copyright © 2006 by Blackwell Publishing Ltd; 360-383
liệu liều cao, luận văn tốt nghiệp thạc sĩ y khoa, 1996
Nhà xuất bản Y học, 153-164