Đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em với phác đồ ADE

Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu nhằm đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em với phác đồ ADE và nghiên cứu tiến hành từ tháng 9/2009 đến tháng 7/2011, chúng tôi tiến hành điều trị 16 trường hợp bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em mới chẩn đoán (de novo) tại Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học Tp.HCM theo phác đồ ADE.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ Ở TRẺ EM VỚI PHÁC ĐỒ ADE Bùi Thị Vạn Hạnh*,Huỳnh Nghĩa** TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá bước đầu hiệu độc tính phác đồ ADE Đối tượng: trẻ em từ 1-16 tuổi chẩn đoán AML (trừ M3) thỏa điều kiện hóa trị liệu theo phác đồ ADE Phương pháp nghiên cứu: thực nghiệm lâm sàng, tiền cứu Kết quả: Từ tháng 9/2009 đến tháng 7/2011, tiến hành điều trị 16 trường hợp bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em chẩn đoán (de novo) Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học Tp.HCM theo phác đồ ADE Tuổi từ 1-16, trung bình 7,937±5,026 Tỉ lệ nam – nữ tương đương (8/8) Kết quả: 68,8% (11/16) bệnh nhân lui bệnh hồn tồn; 12,5% (2/16) bệnh nhân lui bệnh khơng hoàn toàn; 6,2% (1/16) bệnh nhân tử vong suy hô hấp – viêm phổi nặng tiến triển Thời gian hồi phục bạch cầu hạt > 0,5k/ul 26,38±6,826 ngày (20-44 ngày) Thời gian nằm viện 46,13±10,33 ngày (30-66 ngày) Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy phác đồ ADE có hiệu tương đối bạch cầu cấp dòng tuỷ trẻ em độc tính chấp nhận Cần nghiên cứu cỡ mẫu lớn để có kết luận xác Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em, ADE ABSTRACT PRELIMINARY EVALUATION OF INDUCTION TREATMENT OF ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA IN CHILDREN WITH ADE PROTOCOL Bui Thi Van Hanh, Huynh Nghia * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 106 - 111 Objectives: To evaluate the effect and toxicity of ADE therapy in children with AML in The Blood Transfusion and Hematology Hospital, Ho Chi Minh city Subjects: children from to 16 ages was diagnosed AML de novo (not M3) and was treated with ADE protocol Method: clinical trial Results: From Sep 2009 to July 2011, 16 patients (age 1-16, 7.937±5.026 age with males and females) with AML de novo were treated with induction chemotherapy of ADE protocol at the Blood Transfusion and Hematology Hospital HCM City 68.8% (11/16) patients were complete remission, 12.5% (2/16) patients were incomplete remission, 6.2% (3/31) patients none remission, 6,2% (1/16) patients were induction deaths due to pneumocytis infection Neutrophil recovery >0.5x10 /l by allocated treament is 26.38±6.826 days (20-44days) Days of hospitalization is 46.13±10.33 days (30-66 days) Conclusion: ADE protocol has relative efficiency in children with AML and the toxicity was acceptable It is necessary to make the research on larger sample size for having more exactly conclusion * Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tp Hồ Chí Minh, ** Đại Học Y Dược TP HCM Tác giả liên lạc: BS Bùi Thị Vạn Hạnh ĐT: 0909.898.643, Email: vanhanhy2k@yahoo.com 106 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học Key word: AML (acute myelogenous leukemia) children, ADE protocol ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) thuộc nhóm bệnh ác tính hệ tạo máu, diện phần lớn người lớn, chiếm 15-20% trường hợp bệnh lý máu ác tính trẻ em Hóa trị liệu ngày nâng cao tỷ lệ lui bệnh hồn tồn sau điều trị cơng, nhiên bệnh chắn tái phát không tiếp tục điều trị sau công Các phác đồ CCG213, AML BFM-93,… ngày chứng minh cải thiện hiệu điều trị bệnh lý AML trẻ em, tiến gần việc điều trị AML trẻ em cho tỉ lệ 80% lui bệnh sau công, thời gian sống không bệnh (EFS) dao động mức 35 50% Tuy nhiên phác đồ MRC AML-10 12, CCG-2891, CCG-213, AML BFM-93,… áp dụng cơng với đợt ADE Tình hình thực tế Việt Nam với điều kiện, phương tiện hồi sức hạn chế nên chúng tơi đề nghị phác đồ ADE áp dụng Singapore Malaysia Với mục tiêu đánh giá hiệu điều trị giai đoạn cơng độc tính phác đồ ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiền cứu Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân trẻ em chẩn đốn bệnh bạch cầu cấp dòng tủy bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh hội đủ tiêu chuẩn chọn mẫu, thuộc mẫu chọn thời gian nghiên cứu từ ngày 01 tháng 09 năm 2008 đến 01 tháng 08 năm 2011 Tiêu chuẩn chọn mẫu - Chẩn đoán xác định AML de novo (theo WHO) - Tuổi – 16 - Khơng có bệnh lý nội, ngoại khoa gây chống định phương pháp điều trị hóa trị liệu mạnh - Bệnh nhân có điều kiện nằm viện để theo dõi thường xuyên trình điều trị - Có khả điều trị theo phác đồ ADE Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh AML thứ phát - Bạch cầu cấp dòng tủy thể M3 (APL) - Khơng có khả điều trị phác đồ ADE điều trị theo phác đồ khác Phương pháp tiến hành nghiên cứu - Đánh giá đặc điểm bệnh nhân, lâm sàng, sinh học trước điều trị + Tuổi, giới tính + Karnofsky + Xâm lấn ngồi tủy (nếu có) + F.A.B + Karyotype: đánh giá nguy cơ: tốt, trung bình, xấu - Tiến hành điều trị với phác đồ ADE Giai đoạn công (ADE#1) Cytarabine 100 mg/m2/dose TTM mỗi12h x lần/ngày từ N1N10 Daunorubicin 50mg/m2/dose pha 500mL N/S TTM 20h ngày vào N1, 3, có đường truyền TMTW Nếu khơng có đường truyền TMTW, chấp nhận IV bolus Cần tránh tình trạng thoát mạch Etoposide 100 mg/ m2/dose/ngày pha 250 mL normal saline TTM 1h ngày từ N15 Chú ý để ổn định, nồng độ lớn etoposide 0,4mg/ml HidAC#2 giống HidAC#3 Cytarabine 3000 mg/m2/dose TTM 3h mỗi12h x lần/ngày (6 liều) từ N1N3 - Karnofsky >80% - Khơng có chống định tim mạch sử dụng Anthracyclines: EF > 50% Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 107 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 MidAC#4 Mitoxantrone 10 mg/m2/dose pha 250mL N/S TTM 6g/ngày từ N15 (tổng cộng liều) Khơng để mạch Cytarabine 1000 mg/m2/dose TTM 2h 12h x lần/ngày (6 liều) từ N1N3 FLAG#5 cho bệnh nhân nguy cao không ghép TBG GCSF 5ug/kg/ngày TDD từ N1 ANC > ngày liên tiếp Fludarabine 25mg/m2/ngày pha 100 mL 0,9% NaCl TTM 30 phút ngày từ N15 Cytarabine 2000mg/m2/ngày pha 250mL 0,9% NaCl TTM 4h ngày, khởi đầu từ thứ sau bắt đầu fludarabine Bệnh lý CNS Nhóm CNS III: SLBC> 5/uL+ Blast (+) Nhóm CNS II: SLBC< 5/uL+ Blast (+) Nhóm CNS III điều trị với: + IT thuốc tuần dịch não tủy blast với IT thuốc tuần + Sau IT thuốc cho chu kỳ + Chiếu xạ sọ não xem xét cho cá nhân có chứng ngược lại Nhóm CNS II điều trị với: + IT thuốc tuần dịch não tủy blast với IT thuốc tuần + Sau IT thuốc cho chu kỳ + Chiếu xạ sọ não xem xét cho cá nhân có chứng ngược lại Nếu không xâm lấn TKTW: Chỉ IT thuốc chu kỳ suốt chu kỳ đầu - Điều trị hỗ trợ - Truyền HCL thiếu máu, Hb< 80-90 g/l - Truyền TCĐĐ xuất huyết hay TC< 20x109/l 108 - Kháng sinh có nhiễm khuẩn - Đánh giá lui bệnh + Lui bệnh hoàn tồn (CR) theo dõi tuần: Tỉ lệ Blasts tủy đồ sau điều trị < 5% Huyết học hồi phục: bạch cầu hạt > x 109/l, tiểu cầu 100 x109/l Máu ngoại vi khơng TB blasts Khơng có biểu xâm lấn ngồi tủy + CRi (incomplete hematopoietic recovery): tỉ lệ blast tủy xương < 5% huyết học hồi phục khơng hồn tồn + Lui bệnh phần (PR) Giảm triệu chứng lâm sàng Tỉ lệ Blasts máu ngoại vi < 5% Tỉ lệ Blasts (X) tủy đồ sau điều trị 5% < X 25% + Đề kháng (RES): - Tủy đồ Blast > 25% KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Tổng số bệnh nhân nghiên cứu 16; Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân: Đặc điểm Số bệnh nhân Tuổi Giới (nữ/nam) Sốt Thiếu máu Xuất huyết da niêm Gan to Lách to Hạch to U hốc mắt N 16 7,937±5,026 8/8 14 10 10 10 % (1-15) 18,8% 87,5% 62,5% 50% 62,5% 62,5% 6,2% Bảng 2: Đặc điểm sinh học Đặc điểm Hb 10g/dl BC 100 k/ul N 11 10 % 68,8% 25% 6,2% 62,5% 25% 12,5% Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Đặc điểm SLTC > 20 k/ul SLTC < 20 k/ul Tủy đồ (FAB) M1 M2 M3 M4 M6 M7 Dấu ấn miễn dịch M0 M1 M2 M4 M6 M7 LA biphenotype Nhiễm sắc thể (FISH) t(8;21) inv(16)t(16;16) 11q23 Không Khác Gen (RT-PCR) AML1/ETO Khác Khơng có Khơng thực N 11 % 68,8% 31,2% 1 6,2% 56,2% 6,2% 18,8% 6,2% 6,2% 1 6,2% 12,5% 43,8% 12,5% 6,2% 6,2% 6,2% 1 25% 6,2% 6,2% 50% 12,5% 25% 18,8% 50% 6,2% Chẩn đoán M1 M2 M4 M6 M7 LA biphenotype 1 6,2% 56,2% 18,8% 6,2% 6,2% 6,2% CNS CNS1 Không làm 15 93,8% 6,2% Tiên lượng Tốt Trung bình Xấu 12,5% 56,2% 31,2% Bảng Kết sau điều trị cơng Trung bình Ghi Thời gian hồi phục bạch cầu hạt >500/ul 26,38±6,826 ngày 20-44 ngày Thời gian hồi phục bạch cầu hạt >1000/ul 28,31±6,897 ngày 21-45 ngày Thời gian hồi phục TC (3 ngày không truyền TC) 26,86±10,03 ngày 12-47 ngày Số ngày dùng kháng sinh tĩnh mạch 16,2±4,443 ngày 7-21 ngày Số đơn vị HCL truyền 9,3±4,86 đơn vị 5-19 đơn vị Số tiểu cầu đậm đặc 57,2±47,9 khối 9-155 khối Thời gian nằm viện 46,13±10,33 ngày 30-66 ngày Bảng Độc tính thuốc Độc tính Số bệnh nhân Tỉ lệ Nơn – buồn nơn 16 100% Rụng tóc 16 100% Lở miệng 12,5% Tiêu chảy 6,2% Tăng ALT gấp lần 12,5% Sốt 6,2% Ngứa 6,2% Chậm nhịp xoang 6,2% Bảng Biến chứng thuốc Xuất huyết não Số bệnh nhân Tỉ lệ 6,2% 25% Nhiễm khuẩn: Hô hấp Tiêu hóa 25% Nấm miệng 12,5% Huyết 25% BÀN LUẬN Bảng Đáp ứng với điều trị Lui bệnh hồn tồn Lui bệnh phần Khơng lui bệnh Tử vong vòng 30 ngày điều trị Nghiên cứu Y học Số BN 11 2 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Tỉ lệ 68,8% 12,5% 12,5% 6,2% Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ nam, nữ tương đương Các triệu chứng lâm sàng bật là: thiếu máu, xuất huyết, gan, lách, hạch to Phân loại chủ yếu M2, M4, có trường hợp chẩn đốn bạch cầu cấp biphenotype dựa kết dấu ấn miễn dịch vừa dòng tủy – vừa dòng lympho B Khảo sát gen nhiễm sắc thể, có 25% trường hợp có AML1/ETO dương, tương ứng 109 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 với 25% trường hợp có t(8;21) dương; 6,2%(2) trường hợp có inv(16)t(16;16) dương Bảng Tỉ lệ đạt lui bệnh sau điều trị cơng: Nhóm nghiên cứu Năm MRC-AML 10 1998 BFM-AML 93 Số bệnh Tỉ lệ lui bệnh hoàn nhân toàn 303 93% lệ lui bệnh mức 68,8% tỉ lệ chấp nhận KẾT LUẬN Qua điều trị 16 trường hợp bạch cầu cấp 1999 471 82,2% dòng tủy trẻ em với phác đồ ADE, chúng Nguyễn Tấn Bỉnh 1996 30 63,3% tơi có nhận xét sau: Huỳnh Văn Mẫn 2002 31 83,9% MASPORE AML 2006 2009 72 88,8% Chúng 2011 16 68,8% - Sở dĩ kết tỉ lệ lui bệnh - Tỉ lệ nam – nữ tương đương - Tuổi 7,937±5,026 - Tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn tồn sau cơng 68,8%, lui bệnh phần 12,5% thấp so với nghiên cứu MRC, BFM- - Về độc tính thuốc: 100% rụng tóc có AML họ sử dụng tới đợt ADE giai hồi phục, 100% buồn nôn – nôn kiểm sốt đoạn cơng Vả lại cỡ mẫu chúng tơi q với Ondansetrone, ngồi có lở nhỏ, cần nghiên cứu cỡ mẫu lớn để miệng, tăng ALT, chậm nhịp xoang,… tự hồi đánh giá kết xác phục sau ngưng thuốc - Tỉ lệ tử vong giai đoạn công - Các độc tính thuốc nơn, buồn nơn kiểm sốt với Ondansetrone 6,2% - Thời gian hồi phục bạch cầu hạt >0,5k/ul - Trong nghiên cứu chúng tơi có trường hợp xuất huyết não trình điều 26,38±6,826 ngày - Thời gian nằm viện giai đoạn trị, kiểm sốt với việc truyền tiểu cầu, trì tiểu cầu mức ≥ 50k/ul, nhiên ca công 46,13±10,33 ngày Cỡ mẫu thực nhỏ nên có khơng lui bệnh - Giai đoạn suy tủy sâu, có 25% trường hợp nhiễm khuẩn tiêu hóa, 25% trường hợp viêm phổi, tử vong 1, 25% trường hợp nhiễm khuẩn huyết(9) Các trường hợp đa số kiểm soát với kháng sinh, kháng nấm tĩnh mạch - Nghiên cứu chúng tơi ghi nhận có trường sai biệt định với nghiên cứu MASPORE AML, cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn để đại diện tương đối cho quần thể bệnh nhân AML trẻ em TÀI LIỆU THAM KHẢO hợp tử vong biến chứng suy hô hấp – viêm phổi nặng Tỉ lệ tử vong nghiên cứu tương đương với nghiên cứu MASPORE AML, Nguyễn Tấn Bỉnh, Huỳnh Văn Mẫn (6,2% so với 5,6%, 3,3%, 6,5%), so với tỉ 110 Creutzig U (2003):, Treatment of Acute Myeloid Leukemia in Children, Treatment of Acute Leukemias: New Directions for Clinical Research, edited by Ching-Hon Pui, 2003 Đặng Hoàng Anh (2005) Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bạch cầu cấp tại Bệnh Viện Truyền máu - Huyết học TP Hồ Chí Minh Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Huyết Học Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al (2009): Refinement of cytogenetic classification in AML: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities amongst 5635 younger adults treated in the UK MRC trials [abstract] Haematologica/Haematology J 2009;94:217 Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al (1998) The Importance of Diagnostic Cytogenetics on Outcome in AML: Analysis of 1,612 Patients Entered Into the MRC AML 10 Trial Blood, Vol 92, No 7, 2322-2333 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al (1998): On behalf of the Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia Working Parties The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML10 trial Blood 1998;92:2322–2333 Huỳnh Văn Mẫn (2002) Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy giai đoạn cơng với phác đồ 7-3-5 (ADE: Aracytine, Daunorubicin, Etoposide) Y Học TP.Hồ Chí Minh Tập 7, Phụ số 1, 2003 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Nghiên cứu Y học Leslie S Kean, Robert J.(2006): Arceci and William G Woods, Acute myeloid leukemia, Pediatric Hematology, Third Edition, Copyright © 2006 by Blackwell Publishing Ltd; 360-383 Nguyễn Tấn Bỉnh, điều trị bạch cầu cấp dòng tủy hóa trị liệu liều cao, luận văn tốt nghiệp thạc sĩ y khoa, 1996 Trần Văn Bé (1998) Bệnh Leucemie cấp Lâm sàng huyết học Nhà xuất Y học, 153-164 111 ... loại trừ - Bệnh AML thứ phát - Bạch cầu cấp dòng tủy thể M3 (APL) - Khơng có khả điều trị phác đồ ADE điều trị theo phác đồ khác Phương pháp tiến hành nghiên cứu - Đánh giá đặc điểm bệnh nhân,... lệ lui bệnh hồn tồn sau điều trị cơng, nhiên bệnh chắn tái phát không tiếp tục điều trị sau công Các phác đồ CCG213, AML BFM-93,… ngày chứng minh cải thiện hiệu điều trị bệnh lý AML trẻ em, tiến... Không có bệnh lý nội, ngoại khoa gây chống định phương pháp điều trị hóa trị liệu mạnh - Bệnh nhân có điều kiện nằm viện để theo dõi thường xun q trình điều trị - Có khả điều trị theo phác đồ ADE