Đánh giá những yếu tố nguy cơ, hiệu quả điều trị lâu dài, thời gian sống và các biến chứng trong quá trình điều trị bệnh Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) ở trẻ em bằng phác đồ FRALLE 2000. Nghiên cứu hồi cứu, mô tả hàng loạt ca trên 255 bệnh nhân BCCDL với tuổi ≤15, được điều trị phác đồ FRALLE 2000 từ 01/01/2005 đến 31/12/2015 tại 2 khoa Nhi.
Trang 1ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP
DÒNG LYMPHO Ở TRẺ EM BẰNG PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 TRONG 10 NĂM
Huỳnh Thiện Ngôn * , Huỳnh Thiên Hạnh * , Nguyễn Quốc Vụ Khanh * , Võ Thị Thanh Trúc * , Phù Chí Dũng *
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá những yếu tố nguy cơ, hiệu quả điều trị lâu dài, thời gian sống và các biến chứng trong
quá trình điều trị bệnh Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) ở trẻ em bằng phác đồ FRALLE 2000
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu, mô tả hàng loạt ca trên 255 bệnh nhân
BCCDL với tuổi ≤15, được điều trị phác đồ FRALLE 2000 từ 01/01/2005 đến 31/12/2015 tại 2 khoa Nhi
Kết quả: Nhóm tuổi thường gặp là 1 đến 10 tuổi Tỉ lệ nam và nữ lần lượt là 59% và 41% Qua nghiên
cứu, chúng tôi ghi nhận thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian sống không sự cố (EFS) sau 10 năm là 73,7%
và 69,5% Nguy cơ tái phát tích lũy 10 năm là 30,7% Những yếu tố như tuổi lúc chẩn đoán, số lượng bạch cầu,
sự nhạy với corticoid, đột biến nhiễm sắc thể, tồn lưu tế bào ác tính giúp phân nhóm điều trị và tiên lượng thời gian sống còn Biến chứng nhiễm trùng cao và gặp ở tất cả các giai đoạn điều trị Nhiễm trùng thường gặp là nhiễm trùng tiêu hoá (33,5%), kế đến là nhiễm trùng huyết (17,5%) Biến chứng, độc tính của thuốc trong điều trị còn nhiều, chủ yếu là tăng men gan, tăng amylase nhưng mức độ còn cho phép Độc tính thường gặp nhất là
độ I-II
Kết luận: Với phác đồ FRALLE 2000 mà Bệnh viện Truyền máu Huyết học (BTH) đã áp dụng từ 2005
trong điều trị BCCDL ở trẻ em đã cho thấy hiệu quả tốt, mang lại thời gian sống lâu dài hơn cho bệnh nhi Tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn khá cao (98%), tương đương với các nghiên cứu khác trên thế giới, cao hơn các nghiên cứu trong nước Tuy nhiên, tỉ lệ sống còn vẫn còn thấp so với các nghiên cứu khác trên thế giới Chính vì thế, cần có những thay đổi và cập nhật những phác đồ tiên tiến trên thế giới giúp tăng thời gian sống còn và giảm tỉ
lệ tái phát, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhi
Từ khóa: bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em
ABSTRACT
OUTCOME OF TREATMENT FOR CHILDHOOD ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA:
10-YEAR FOLLOW-UP OF FRALLE-2000 PROTOCOL
Huynh Thien Ngon, Huynh Thien Hanh, Nguyen Quoc Vu Khanh, Vo Thi Thanh Truc, Phu Chi Dung
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No 6 - 2019: 108 – 113
Objective: To evaluate risk factors, long-term outcome, survival time and the complications during
treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia by using FRALLE 2000 protocol
Methods: A retrospective study, 255 ALL patients with age ≤ 15, treated with FRALLE 2000 regimen from
January 1 st , 2005 to December 31 st , 2015 at Hematologic pediatric departments
Results: The common age group was 1 to 10 years Male and female rates were 59% and 41% respectively
Overall survival (OS) and the Event-free survival (EFS) after 10 years were 73.7% and 69.5% The cumulative incidence of relapse at 10 years was 30.7% Factors such as age at diagnosis, leukocyte count, sensitivity to corticosteroids, chromosomal mutations, minimal residual disease help to justify the subgroups of treatment and prognosis of survival High incidence of infectious complications could be seen in all stages of treatment Common infections are gastrointestinal infections (33.5%), followed by septicemia (17.5%) Complications and toxicity of
*Bệnh viện Truyền máu Huyết học, TP Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: BSCKI Huỳnh Thiện Ngôn ĐT: 0909176169 Email: ngonht@gmail.com
Trang 2drugs in treatment were many, mainly increase of liver enzymes, amylase, but the severity is still acceptable Grade I-II toxicities were most common
Conclusion: With the FRALLE 2000 protocol that Blood Transfusion and Hematology Hospital (BTH) has
applied since 2005 in the treatment of ALL in children, it has been shown to have good efficacy, bringing a longer lifetime for children The rate of complete remission was quite high (98%), equivalent to other studies in the world, higher than domestic studies However, the survival rate compared to other studies in the world is still low Therefore, it is necessary to change and update advanced regimens in the world to increase survival time and reduce the recurrence rate, improve the quality of life for patients
Key words: acute lymphoblastic leukemia
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh
lý ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm
khoảng 30% các bệnh và 75% các bệnh ung thư
máu ở trẻ em Bệnh ác tính và gây tỉ lệ tử vong
cao Chỉ cách đây 30 năm, bệnh này đã gây tử
vong cho hầu hết các trẻ em bị mắc bệnh Năm
1965, dưới 1% trẻ em mắc bệnh có hy vọng được
sống sót lâu dài(4) Tuy nhiên, ngày nay gần 80%
trẻ em mắc bệnh được chữa khỏi với tỉ lệ sống
không biến cố (EFS) sau 5 năm tăng từ 75% đến
83%(8) Thành công này là nhờ vào những tiến bộ
trong điều trị với các phác đồ đa hóa trị liệu tăng
cường và điều trị nâng đỡ (truyền máu, kháng
sinh, kháng virus và dinh dưỡng)
Hiện nay trên thế giới có rất nhiều nghiên
cứu thử nghiệm lâm sàng được áp dụng để điều
trị bệnh nhi bệnh BCCDL đã đạt được kết quả
cao với thời gian sống toàn bộ (OS) sau 5 năm
khoảng 80%(3) Việc điều trị này góp phần làm
cải thiện tỉ lệ lui bệnh, thời gian EFS và OS cho
các bệnh nhi BCCDL
Cho đến nay, cũng có những nghiên cứu về
vấn đề điều trị bệnh BCCDL ở trẻ em và hiệu
quả của phác đồ FRALLE 2000 Tuy nhiên, việc
nghiên cứu chỉ tập trung vào giai đoạn tấn công
và tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn sau tấn công mà
chưa có một báo cáo tổng quát về kết quả điều
trị của phác đồ này Với những kết quả đạt được,
sau hơn 10 năm thực hiện phác đồ, chúng tôi
mong muốn đánh giá hiệu quả lâu dài của phác
đồ, cũng như xem lại những biến chứng, độc
tính thuốc nhằm so sánh với những phác đồ
khác để giúp cải thiện, cập nhật những tiến bộ,
nâng cao hiệu quả điều trị BCCDL ở trẻ em
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
Tất cả các bệnh nhi được chẩn đoán Bạch cầu cấp dòng lympho nhập viện lần đầu tại khoa Huyết học trẻ em - Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ năm 2005 đến 2015
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Thỏa mãn các tiêu chuẩn sau: ≤15 tuổi, nhập viện tại khoa Huyết học trẻ em - Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ năm 2005 đến 2015 Đồng thời, là bệnh mới (de novo) được chẩn đoán xác định bệnh Bạch cầu cấp dòng lympho (dựa trên lâm sàng, huyết - tủy đồ) Các bệnh nhân này chưa được điều trị gì trước đó và gia đình đồng ý tham gia điều trị theo phác đồ FRALLE 2000 Cuối cùng, không có chống chỉ định về tim mạch khi điều trị với Anthracyclines (phân suất tống máu EF >50% và điện tâm đồ bình thường)
Tiêu chuẩn loại trừ
Không hội đủ các tiêu chuẩn chọn bệnh hoặc
có 1 trong các tiêu chuẩn sau: Bỏ điều trị Hoặc bệnh nhi được chẩn đoán bệnh BCCDL nhóm L3 (Burkitt) theo phân loại FAB Cuối cùng là Trisomy 21 (hội chứng Down)
Thiết kế nghiên cứu
Hồi cứu hàng loạt ca
KẾT QUẢ Đặc điểm chung
Từ 01/01/2005 đến 31/12/2015, tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP Hồ Chí Minh, khoa Huyết học trẻ em, có 255 bệnh nhân từ 1 – 15
Trang 3tuổi, được chẩn đoán BCCDL và thỏa các điều
kiện chọn mẫu của nghiên cứu Tuổi trung bình
là 6,43 ± 4,2 tuổi Tỉ lệ nam/nữ là 1,44/1
Bảng 1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
Tuổi (n=255)
Di truyền phân tử (n=150)
Nhóm không
tốt
Tình trạng dịch não tuỷ (Central nervous system disease)
(n=255)
Tồn lưu tế bào ác tình (MRD) bằng Flow cytometry (n=129)
Thời gian sống sót
Hình 1 Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn thể (OS) và thời gian sống không sự cố (EFS) sau 10 năm
Hình 2 Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không sự cố (EFS) theo phân nhóm dựa trên số lượng bạch cầu và
tuổi lúc chẩn đoán
Trang 4Hình 3 Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không sự cố (EFS) theo phân nhóm kiểu hình miễn dịch lúc chẩn
đoán và sự nhạy với corticoid
Hình 4 Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không sự cố (EFS) theo phân nhóm dựa trên đột biến nhiễm sắc
thể Philadelphia và tồn lưu tế bào ác tính (MRD)
Hình 5 Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn
bộ (OS) theo CNS
Thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian
sống không sự cố (EFS) sau 10 năm là 73,7% và
69,5% Nhóm tuổi từ 1 đến 10 tuổi, kiểu hình
miễn dịch dòng B, số lượng bạch cầu lúc chẩn
đoán <50 x 109/L, sự nhạy cảm với corticoid, không có đột biến Philadelphia cho thời gian sống tốt hơn nhóm còn lại Tồn lưu tế bào ác tính (MRD) <10-4 cho tiên lượng tốt nhất Tình trạng xâm lấn thần kinh ban đầu không ảnh hưởng đến thời gian sống còn của bệnh nhân
(Hình 1, 2, 3, 4, 5)
Trong 255 bệnh nhân, chúng tôi phân tích từng đặc điểm tiên lượng trên 129 bệnh nhân có thực hiện các xét nghiệm sinh học phân tử và phân tích tồn lưu tế bào ác tính
Bảng 2 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến
thời gian sống toàn bộ (OS)
BC ≥ 50x109/L BC < 50x109/L 2,7 1,3 – 5,7 0,01 Nhạy corticoid Không 0,5 0,2 – 1 0,057 Không đột biến Phi Có 0,2 0,06 – 0,7 0,019 MRD < 10-4 ≥ 10-4 0,2 0,04 – 0,8 0,027
Trang 5Yếu tố đột biến Philadelphia, tồn lưu tế bào
ác tính (MRD), số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán
ảnh hưởng có ý nghĩa thật sự đến thời gian sống
còn (Bảng 2)
Bảng 3 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng thời
gian sống không sự cố (EFS)
Tuổi ≤ 1 và ≥10 1 < tuổi < 10 2,9 1,5 – 5,4 0,001
BC ≥ 50x109/L BC < 50x109/L 0,7 0,4 – 1,3 0,29
Nhạy corticoid Không nhạy 0,9 0,4 – 1,9 0,74
Không đột biến Phi Có 0,2 0,05 – 0,6 0,005
MRD < 10-4 ≥ 10-4 0,3 0,09 – 0,8 0,017
Yếu tố tuổi lúc chẩn đoán, đột biến Phl(+),
tồn lưu tế bào ác tính có ảnh hưởng thật sự lên
thời gian sống không sự cố (EFS) (Bảng 3)
Tỉ lệ tái phát
Tỉ lệ tái phát tích lũy sau 10 năm: Nguy cơ tái
phát tích luỹ sau 10 năm là 30,7%
Hình 6 Nguy cơ tái phát tích lũy
Tỉ lệ tái phát cao 24,5%, chủ yếu là tái phát
tuỷ và tái phát thần kinh trung ương Tái phát
gặp nhiều nhất ở giai đoạn duy trì với tỉ lệ 13%
(Hình 6)
Biến chứng của điều trị chủ yếu ở mức độ
II-III theo WHO Biến chứng nhiễm trùng cao và
gặp ở tất cả các giai đoạn điều trị, nhiều nhất ở
giai đoạn tấn công và tăng cường 2 Nhiễm
trùng thường gặp là nhiễm trùng tiêu hoá
(33,5%), kế đến là nhiễm trùng huyết (17,5%)
Viêm phổi chiếm 10,7% số ca nhiễm trùng, chủ
yếu gặp ở giai đoạn tăng cường 1 và tăng cường
2 (Hình 7)
Độc tính của thuốc thường ở mức độ I-II
Thường gặp nhất là tăng amylase máu, tăng men gan Tăng men gan gặp ở hầu hết các giai đoạn điều trị Tăng amylase máu thường gặp ở giai đoạn có sử dụng L-asparaginase
Độc tính và biến chứng
Hình 7 Tỉ lệ nhiễm trùng qua các giai đoạn điều trị
BÀN LUẬN
Bệnh BCCDL thường gặp ở lứa tuổi từ 1 đến
10 tuổi, giảm dần ở lứa tuổi trên 10 Đặc điểm tuổi được dùng để phân nhóm nguy cơ điều trị trong các nghiên cứu của BFM, FRALLE, CCG, COG Các nghiên cứu gần đây cho thấy, tuổi là một yếu tố tiên lượng độc lập cho các bệnh nhân BCCDL Tiên lượng tốt ở lứa tuổi từ 1 đến 10 tuổi Lứa tuổi nhỏ hơn 1 và lớn hơn 10 tuổi cho tiên lượng xấu
Với phác đồ FRALLE 2000, tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn khá cao (98%), tương đương với các nghiên cứu khác trên thế giới, cao hơn các nghiên cứu trong nước như nghiên cứu của tác giả Bùi Ngọc Lan với phác đồ CCG 91 là 87,8%(1), hay của tác giả Nguyễn Thị Minh Thy với phác
đồ FRALLE 93 là 90,6%(5) Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, chỉ
có đặc điểm đột biến NST Philadelphia ảnh hưởng có ý nghĩa lên tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn (p<0,05) Như vậy, chỉ có một số đột biến NST có
ý nghĩa tiên lượng độc lập đến sự lui bệnh trong điều trị, và còn nhiều đột biến chưa đánh giá được ý nghĩa tiên lượng thật sự của nó
Tỉ lệ thời gian sống toàn thể (OS) 5 năm của chúng tôi cao hơn các nghiên cứu khác trong
Trang 6nước và một số nước châu Á như nghiên cứu
của Seksarn (2015) ở Thái Lan với phác đồ
ThaiPOG(7) nhưng thấp hơn các nghiên cứu khác
ở các nước châu Âu Tuy nhiên, tỉ lệ thời gian
sống không sự cố sau 10 năm trong nghiên cứu
chúng tôi gần tương đương với những nghiên
cứu lớn của POG hay CCG(2,6)
Phân tích thời gian sống còn theo tuổi và
theo số lượng bạch cầu lúc nhập viện, chúng tôi
nhận thấy: OS - 10 năm, EFS-10 năm của nhóm
tuổi >1 và <10 tuổi cao hơn so với nhóm tuổi ≤1
tuổi hay ≥10 tuổi (77,6% vs 65,8% và 74,8% vs
57% với p <0,05) Về kiểu hình miễn dịch, chúng
tôi nhận thấy nhóm BCCDL-B có thời gian sống
cao hơn so với BCCDL-T
Sau 10 năm thực hiện phác đồ, tỉ lệ tái phát
chung trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn
gần tương đương so với nghiên cứu hiệu quả
của phác đồ FRALLE 93(5), nhưng cao hơn so với
nghiên cứu trước đây của chúng tôi cách đây 5
năm và cũng cao hơn các nghiên cứu khác trên
thế giới Điều này cho thấy tỉ lệ tái phát của phác
đồ ngày càng tăng, đòi hỏi chúng ta phải nghiên
cứu kỹ hơn những phác đồ tiên tiến khác trên
thế giới để thay đổi và cập nhật phác đồ điều trị
để mang lại hiệu quả điều trị cao hơn
Tử vong trong quá trình điều trị không do
tái phát qua các giai đoạn chiếm tỉ lệ 3,1% (8
bệnh nhân) Nguyên nhân chủ yếu gây ra tử
vong là nhiễm trùng phổi nặng gây suy hô hấp
Hầu hết bệnh nhân đều có triệu chứng buồn
nôn, nôn mức độ I/II, rụng tóc Các biến chứng
khác như tăng men gan, tiêu chảy, đau thượng
vị đều gặp ở tất cả giai đoạn hoá trị liệu, giảm
BCH Đa số các tác dụng phụ đều ở mức độ nhẹ,
ít ảnh hưởng đến quá trình điều trị
KẾT LUẬN
Với phác đồ FRALLE 2000 mà bệnh viện
TMHH đã áp dụng từ 2005 trong điều trị
BCCDL ở trẻ em đã cho thấy hiệu quả tốt,
mang lại thời gian sống lâu dài hơn cho bệnh nhi Tuy nhiên, tỉ lệ sống còn thấp hơn so với các nghiên cứu khác trên thế giới Hiện nay, các nước tiên tiến trên thế giới không còn áp dụng phác đồ FRALLE 2000 nữa mà có nhiều lựa chọn phác đồ khác tốt hơn cho tỉ lệ sống còn ngày càng cao (>90%) như phác đồ COG của nhóm nghiên cứu Mỹ
Hơn nữa, cùng với sự phát triển của kỹ thuật
di truyền tế bào, một số đột biến có giá trị tiên lượng chưa được đưa vào phân nhóm điều trị trong phác đồ nên việc điều trị theo từng phân nhóm như trước đây sẽ không còn hiệu quả Để góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân, tăng hiệu quả điều trị, ngang tầm với các nước tiên tiến khác trên thế giới Do đó, việc cập nhật và áp dụng phác đồ điều trị mới cần được tiến hành sớm trong thời gian tới
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bùi Ngọc Lan (2007) Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lơxêmi cấp dòng lympho và điều trị thể nguy cơ không cao ở trẻ
em Luận án Tiến sĩ, Đại học Y Hà Nội
2 Gaynon PS, Angiolillo AL, et al (2010) Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology
Group Report Leukemia, 24(2):285-297
3 Nguyễn Anh Trí (1997) Điều trị các bệnh máu ác tính cơ quan
tạo máu Nhà xuất bản Y học, pp.160-210
4 Nguyễn Tấn Bỉnh (1999) Phân loại 319 ca bệnh bạch cầu cấp
theo FAB Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 167(1):39-43
5 Nguyễn Thị Minh Thy (2006) Đánh giá hiệu quả điều trị bạch
cầu cấp dòng lympho trẻ em bằng phác đồ FRALLE-93 Y học Thành Phố Hồ Chí Minh, 10(4):536
6 Salzer WL, Devidas M, et al (2010) Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984-2001: a report from the children's
oncology group Leukemia, 24(2):355-370
7 Seksarn P, Wiangnon S, et al (2015) Outcome of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treated Using the Thai
National Protocols Asian Pacific Journal of Cancer Prevention,
16(11):4609-4614
8 Trần Văn Bé (2000) Mười năm hoạt động, điều trị về máu 1999
- 2000 Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 248:1-19
Ngày nhận bài báo: 27/08/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 06/09/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019