Bài viết đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) trẻ em có đột biến chuyển vị t(12;21) được điều trị với phác đồ FRALLE2000 tại bệnh viện Truyền máu huyết học (BVTMHH) trong 5 năm (2010 – 2015).
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DỊNG LYMPHO Ở TRẺ EM CĨ ĐỘT BIẾN CHUYỂN VỊ T(12;21) Cai Thị Thu Ngân*, Huỳnh Thiện Ngôn*, Huỳnh Thiên Hạnh*, Phan Thị Xinh*, Võ Thị Thanh Trúc*, Phù Chí Dũng*, Nguyễn Tấn Bỉnh** TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) trẻ em có đột biến chuyển vị t(12;21) điều trị với phác đồ FRALLE2000 bệnh viện Truyền máu huyết học (BVTMHH) năm (2010 – 2015) Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu Đối tượng nghiên cứu: 46 bệnh nhân (BN) thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu với độ tuổi trung bình tuổi, điều trị phác đồ FRALLE2000 khoa Lâm sàng Nhi - BVTMHH từ 2010 - 2015 Kết quả: Tất BN đạt lui bệnh sau công Tỷ lệ tái phát chung 8,7%, tỷ lệ tái phát nhóm có chuyển vị t(12;21) đơn độc nhóm có chuyển vị t(12;21) kèm bất thường khác (4,35%) Bất thường nhiễm sắc thể (NST) kèm theo chuyển vị t(12;21) đa bội (41,3%) Tỷ lệ sống toàn sau năm (OS-5 năm) 92,4 ± 4,4% tỷ lệ sống không bệnh sau năm (DFS-5 năm) 90,6 ± 4,5% Chuyển vị t(12;21) yếu tố tiên lượng tốt điều trị bệnh BCCDL trẻ em giá trị bị ảnh hưởng yếu tố bạch cầu lúc chẩn đoán, đáp ứng corticoid, tồn lưu tế bào ác tính (MRD) Kết luận: Chuyển vị t(12:21) yếu tố tiên lượng tốt bệnh BCCDL trẻ em Từ khóa: bạch cầu cấp dòng lympho, chuyển vị t(12;21), đột biến TEL/AML1 ABSTRACT EVALUATION OF THE EFFICIENCY OF T(12;21) MUTATION ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN CHILDREN TREATMENT Cai Thi Thu Ngan, Huynh Thien Ngon, Huynh Thien Hanh, Phan Thi Xinh, Vo Thi Thanh Truc, Phu Chi Dung, Nguyen Tan Binh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 114 – 118 Objective: To evaluate the efficiency of t(12;21) mutation acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children treatment with FRALLE2000 protocol at Blood Transfusion Hematology (BTH) in years (2010 - 2015) Methods: A retrospective case series study of 46 patients met sample’s criterias with median age of years old, treated with FRALLE2000 protocol at Pediatric departments – BTH from 2010 to 2015 Result: All patients get complete remission after induction therapy Five-years overall survival rate (OS-5 years) was 92.4±4.4% and five - years disease free survival rate (DFS-5 years) was 90.6 ± 4.5% Specially about the DFS-5 years, the group which had isolated t(12;21) mutation had higher rate than the group that had t(12;21) mutation coexistence aberration (89.6 ± 0.07% versus 74.3 ± 0.2%) General relapse rate was 8.7% (4 patients) in which patients had isolated t(12;21) and patients had coexistence aberration Even though t(12;21) mutation was known as good prognosis factor, more researches need to be published to consolidate isolated prognosis position of t(12;21) in children ALL Conclusion: t(12;21) mutation is a good prognosis in children ALL *Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh **Sở Y tế TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BSCKI Cai Thị Thu Ngân ĐT: 0978492299 Email: thungany05@gmail.com 114 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Keyword: acute lymphoblastic leukemia, translocation t(12;21), TEL/AML1 mutants BVTMHH từ năm 2010 đến 2015, có đột biến ĐẶT VẤN ĐỀ chuyển vị t(12;21) FISH có tổ hợp gen Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) bệnh TEL/AML1 RT-PCR, điều trị theo lý ác tính thường gặp trẻ em, chiếm phác đồ FRALLE2000 theo nhóm nguy khoảng 30% bệnh 75% bệnh ung thư Tiêu chuẩn loại trừ máu trẻ em(6) Bất thường NST thường gặp bệnh lý hệ tạo máu, phân tích di truyền bệnh nhân có vai trò quan trọng việc phân nhóm điều trị(8) Một số đột biến NST coi yếu tố tiên lượng đặc biệt Bệnh nhân với t(1;19), t(9;22), t(4;11) đáp ứng với hóa trị có tiên lượng kém, đột biến chuyển vị t(12;21) yếu tố tiên lượng tốt BCCDL-B trẻ em có giá trị tiên lượng độc lập(5,9) Tuy nhiên, nghiên cứu gần báo cáo đột biến chuyển vị t(12;21) tìm thấy số lượng nhỏ bệnh nhân tái phát Do đó, cần có thêm nghiên cứu lớn với thời gian theo dõi dài để xác định giá trị tiên lượng thật t(12;21) nhằm định điều trị thích hợp Hầu hết nghiên cứu đặc điểm tiên lượng hiệu điều trị nhóm BN BCCDL có kèm đột biến t(12;21) thực quần thể người da trắng vài nghiên cứu thực số nước châu Á Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu cụ thể giá trị tiên lượng đột biến t(12;21), chúng tơi thực nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu điều trị BCCDL trẻ em có đột biến chuyển vị t(12;21) với mục tiêu tổng quát sau: “Đánh giá hiệu điều trị bệnh BCCDL trẻ em có đột biến chuyển vị t(12;21) điều trị với phác đồ FRALLE2000 BVTMHH năm (2010 – 2015)” ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Từ 2010 đến 2015 BVTMHH TP Hồ Chí Minh, khoa Nhi 46 BN thỏa điều kiện chọn mẫu với độ tuổi từ 0-15 tuổi điều trị phác đồ FRALLE 2000 Tiêu chuẩn chọn bệnh Các BN thỏa mãn tiêu chuẩn sau: tuổi từ đến 15 tuổi, nhập viện khoa Lâm sàng Nhi Có tiêu chuẩn sau: Hồ sơ bệnh án không đầy đủ, rõ ràng, bỏ điều trị, bệnh nhi chẩn đốn bệnh BCCDL nhóm L3 (Burkitt) theo phân loại FAB, Trisomy 21 Thiết kế nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu Phương pháp thu thập xử lý số liệu Dựa vào hồ sơ bệnh án, chọn BN thỏa tiêu chí chọn mẫu Ghi nhận vào phiếu thu thập thông tin Các liệu nhập vào máy tính phân tích chương trình Excel 2010 SPSS 18 So sánh hai tỷ lệ dùng phép kiểm χ2 Giá trị p 10 n 28 14 Tỷ lệ % 60,9 30,4 8,7 tỷ lệ OS-5 năm DFS-5 năm nam nữ, nhóm tuổi, phân nhóm ABT (p>0,05) Số lượng BC lúc chẩn đốn, nhạy cảm corticoid MRD có liên quan cách có ý nghĩa đến tỷ lệ OS-5 năm DFS-5 năm Như giá trị tiên lượng tốt chuyển vị t(12;21) bị ảnh hưởng BC lúc chẩn đốn, tồn lưu tế bào ác tính nhạy cảm corticoid (Bảng 2) Bảng Tỷ lệ sống BN theo yếu tố nguy Đa số BN có MRD 10-2 (Bảng 1) Yếu tố Thời gian sống toàn (OS) thời gian sống khơng bệnh (DFS) nhóm nghiên cứu Tỷ lệ sống toàn OS-5 năm 92,4 ± 4,4% tỷ lệ DFS-5 năm 90,6 ± 4,5% (Hình 1) Tỷ lệ sống khơng bệnh (DFS) nhóm có chuyển vị t(12;21) đơn nhóm có chuyển vị t(12;21) kèm bất thường khác Thời gian sống không bệnh (DFS- năm) nhóm có chuyển vị t(12;21) đơn nhóm chuyển vị (12;21) kèm bất thường khác 89,6% vs 74,3% (p >0,05) Như đột biến khác kèm theo không ảnh hưởng đến thời gian sống bệnh (Hình 2) Nhạy Khơng nhạy MRD -4 < 10 -4 -2 ≥ 10 - ≤ 10 -2 >10 40 92,5 100 0,562 92,0 0,512 100,0 25 21 88,0 92,5 0,442 88,0 90,5 0,88 37 97,3 66,7 0,04 97,3 55,6 0,01 25 21 96,0 85,7 0,149 96,0 81,0 0,105 40 95,0 66,7 0,018 92,5 66,7 0,047 28 14 100 92,9 50 0,06 100 89,3 50,0 0,01 Trong nghiên cứu có BN tuổi, tái phát sớm tử vong nên chúng tơi khơng phân tích so sánh nhóm * OS DFS 100 100 80 80 %sống sót %sống só t DFS- năm %(SE) p * Tuổi 1-10 tuổi ≥10 tuổi Giới Nam Nữ BC lúc chẩn đoán 50 x 10 /l 50 x 10 /l Phân nhóm ABT Nhóm A Nhóm B Nhạy cảm corticoid Thời gian sống Liên quan tỷ lệ sống nhóm BN BCCDL có chuyển vị t(12;21) với yếu tố tiên lượng bệnh Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê OS- năm %(SE) p n 60 40 20 60 40 20 0 Naêm 10 0 10 Năm Hình 1.Tỷ lệ sống tồn (OS) tỷ lệ sống không bệnh (DFS) năm 116 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học %sốngsót DFS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 89.60.07 t(12;21) đơn thuầ n t(12;21) kè m độ t biế n c 74.30.20 Logrank test: 2=0.57 (p=0.45) 10 Naêm Hình Tỷ lệ sống khơng bệnh (DFS) nhóm có chuyển vị t(12;21) đơn độc nhóm có chuyển vị t(12;21) kèm bất thường khác mức MRD từ 10-4 đến 10-2 8,7% BN có mức BÀN LUẬN MRD >10-2 Kết nghiên cứu tương Đặc điểm sinh học phân tử- di truyền học đồng với tác giả Madzo J, 57 BN BCCL Trong 41 BN làm karyotype nhóm BN có 18 tuổi có tổ hợp gen TEL/AML1 Nghiên chuyển vị t(12;21) kèm đa bội chiếm tỷ lệ cao cứu Madzo J cho thấy BN có tổ hợp 41,3%, karyotype có chuyển vị t(12;21) gen TEL/AML1 cho đáp ứng với điều trị tốt đơn 26,0%, karyotype bình thường hay BN khơng có tổ hợp gen TEL/AML1 karyotype có đột biến phức tạp (trên bất (p=0,0001) Như chuyển vị t(12;21) hay tổ thường) der(9), der(6), -C hay khơng đánh hợp gen TEL/AML1 có ý nghĩa tiên lượng tốt giá chiếm tỷ lệ 6,5%, thấp BN BCCDL(4) Cần có thêm nghiên cứu karyotype có chuyển vị t(12;21) kèm đột biến đánh giá vai trò sinh học phân tử del(12p) 2,2%, chuyển vị t(12;21) thường đánh giá tồn lưu tế bào ác tính kèm với trisomy 21 Kết nghiên cứu Thời gian sống phù hợp với nghiên cứu khác tác giả Tsang Tỷ lệ sống toàn sau năm (OS-6 năm) KS(2) Một nghiên cứu 229 bệnh nhân 92,4% tỷ lệ sống không bệnh (DFS-6 năm) BCCDL điều trị phác đồ NOPHO-ALL90,6% Kết nghiên cứu có tương đồng 2000 protocol nhiều quốc gia (Đan Mạch, so với tác giả nước Tuy Iceland, Na Uy, Thụy Điển) cho thấy pEFS nhiên, nghiên cứu Tsang KS cộng pOS thời điểm 9,5 năm khơng có khác (2001) cho thấy tỷ lệ cao tái xếp có ý nghĩa thời gian sống bệnh gen TEL/AML1 số bệnh nhân tái nhân có bất thường di truyền thêm vào phát họ chứng minh khơng có khác chuyển vị t(12;21) Như vậy, chuyển vị t(12;21) biệt có ý nghĩa thời gian sống toàn thời gặp dạng khác karyotype gian sống khơng kiên vòng năm đa bội, bình thường, phức tạp, phổ biến nhóm bệnh nhân có TEL/AML1 (+) nhóm chuyển vị t(21;21) với đa bội bệnh nhân TEL/AML1(7) Do đó, cần có Những bất thường khác kèm không ảnh nghiên cứu xa mối tương quan hưởng đến sống còn(1,8) tổ hợp gen TEL/AML1 tiên lượng bệnh Tồn lưu tế bào ác tính sau giai đoạn cơng Tỷ lệ sống khơng bệnh (DFS-5 năm) (MRD) nhóm có chuyển vị t(12;21) đơn nhóm Đa số BN nhóm nghiên cứu t(12;21) kèm đột biến khác lẩn lượt 89,6% vs chúng tơi có MRD 0,05) Khác với yếu tố trên, số lượng BC lúc chẩn đoán, nhạy cảm với corticoid MRD có liên quan cách có ý nghĩa đến tỷ lệ OS-5 năm DFS-5 năm (p