Đề tài này nhằm nghiên cứu phối hợp erythromycine - tacrolimus trong ghép thận tại Bệnh viện Nhi Đồng 2. Và nghiên cứu áp dụng trên 6 bệnh nhân từ 13-18 tuổi với thời gian theo dõi trung bình 14,67 tháng. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học PHỐI HỢP ERYTHROMYCINE- TACROLIMUS TRONG GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Hồng Thị Diễm Thúy* TĨMTẮT Đặt vấn đề: Sự xuất nhóm thuốc ức chế calcineurine (CNI) làm thay đổi thật chất lượng ghép tạng nói chung ghép thận nói riêng Tuy nhiên, quốc gia phát triển, gía thành thuốc gánh nặng lớn người bệnh Vì có dược tính chuyển hóa thơng qua cytochrome 450, nên CNI có tương tác với nhiều thuốc Dựa tính chất này, kết hợp erythromycine với tacrolimus nhằm làm tăng nồng độ tacrolimus máu, nhờ giảm liều thuốc làm giảm giá thành điều trị cho bệnh nhi ghép thận bệnh viện Nhi Đồng Phương pháp nghiên cứu: tiền cứu loạt trường hợp Kết quả: có bệnh nhân từ 13-18 tuổi với thời gian theo dõi trung bình 14,67 tháng Việc kết hợp với Erythromycine làm giảm liều Tacrolimus xuống 42,1% sau tháng 73,7% sau tháng Giá thành giảm song hành với việc giảm liều tacrolimus Nồng độ Tacrolimus ổn định từ tháng thứ ba Thải ghép có tần suất cao vào thời điểm nồng độ thuốc dao động nhiều, tháng đầu, cần theo dõi thật sát nồng độ thuốc máu để phòng ngừa thải ghép Bàn luận kết luận: bước đầu cho thấy việc kết hợp an tồn, hiệu thực điều kiện Việt Nam Cần có nghiên cứu với cở mẫu lớn thời gian theo dõi dài Từ khóa: Ghép thận, thuốc ức chế calcineurin, Erythromycin, cytochrome P 450 ABSTRACT CO-ADMINISTRATION OF ERYTHROMYCINE AND TACROLIMUS IN KIDNEY TRANSPLANTATION FIRST EXPERIENCES IN CHILDREN HOSPITAL HO CHI MINH CITY Hoang Thi Diem Thuy * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 229 - 232 Background: Since the introduction of calcineurin inhibitors (CNI), there has been a significant improvement in the results of solid organ transplantation However, in developing country, high cost stands as major burden for its long-term use Many drugs are known of their potential to increase the CNI blood level such as ketoconazole, macrolides However, there are scarce data about the effect of these combination Therefore, this study was conducted to evaluate the safety and financial impact of the combination erythomycine- tacrolimus in Vietnamese children Methodology: prospective case-series Results: six patients ranging from 13 to 18 years-old were introducted The mean duration of following–up was 14.67 ± months Co-administration of erythromycine–tacrolimus resulted in marked reduction of tacrolimus dose (by 42.1% at the first month and 73.7% at the sixth month) Cost was concomitantly reduced by 43.75% at the first month and 71.75% at the sixth month CNI through level was stable from the third month of treatment The risk of rejection should be closely monitored while the through level of prograft varies largely ∗ Bệnh viện Nhi Đồng II Tác giả liên lạc: BS Hoàng Thị Diễm Thúy Chuyên Đề Ngoại Khoa ĐT: 0908235287 Email: thuydiemhoang@yahoo.com.vn 229 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Discussions & conclusions: from this study, we may conclude that in Vietnam, the co- administration of tacrolimus- erythromycine in children is feasible, cost saving after a short period use We should monitor closely the prograft through level when it varies largely to avoid rejection However, long-term follow-up as well as greater study are strongly recommended Keywords: kidney transplantation, calcineurin inhibitor, erythromycine, cytochrome P450 MỞ ĐẦU Sự đời nhóm thuốc ức chế calcineurine: ciclosporine sau tacrolimus thật cải thiện tiên lượng sống bệnh nhân ghép tạng CNI thuốc chủ lực phòng ngừa thải ghép giai đoạn sớm muộn sau ghép Tuy nhiên, nước phát triển, giá thành CNI gánh nặng CNI chuyển hóa thơng qua cytochrome P450 gan Các thuốc có tác dụng ức chế hệ thống men có tác dụng làm giảm chuyển hóa CNI, nhờ vậy, làm tăng nồng độ thuốc máu Các thuốc bao gồm: diltiazem, ketoconazole, kháng sinh nhóm macrolides… Có vài cơng trình nghiên cứu Hy lạp(1) Canada(4) cho thấy lợi ích việc kết hợp CNI ketoconazole việc giảm liều CNI sau ghép thận trẻ em Tương tự, Huseini(23) cho thấy lợi ích việc kết hợp việc giảm liều CNI trẻ bị hội chứng thận hư kháng corticoids Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu chia việc kết hợp CNI với erythromycine So với ketoconazole, erythomycine dễ sử dụng cho trẻ em có tác dụng phụ hơn, dạng đóng gói đóng viên liều phù hợp với trẻ em chia nhỏ Dựa sở này, ứng dụng phối hợp erythromycine với tacrolimus (Prograf) trẻ ghép thận bệnh viện Nhi đồng thành phố Hồ Chí Minh nhằm khảo sát hiệu quả, lợi ích tác dụng phụ trình điều trị PHƯƠNG PHÁP - TƯ LIỆU NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tiền cứu hàng loạt ca Từ tháng 5/2008 đến tháng 10/ 2010, có trường hợp ghép thận sử dụng Tacrolimus đưa vào lô nghiên cứu 230 Công thức thuốc ức chế miễn dịch: TacrolimusMycophenolate mofetil – Prednisone Thời gian theo dõi trung bình: 14,67 tháng Thời gian trung bình từ lúc ghép thận đến lúc đưa vào nghiên cứu: 23,16 ± 21,16 tháng (2,5-51) Tất bệnh nhi chũng ngừa Pneumocoques (Pneumo 23- Pasteur Merieux ) tháng trước đưa vào nghiên cứu Nồng độ trước lúc uống thuốc Tacrolimus đo phương pháp hóa điện miễn dịch máu tồn phần (ARCHITECT) Nồng độ tacrolimus đo thời điểm trước phối hợp erythromycine, tuần tuần đầu sau tháng Trong thời gian nghiên cứu, nồng độ thuốc dao động lớn (hơn 50% nồng độ mong muốn), cần phải kiểm tra nồng độ thuốc lại sớm quý định Nồng độ thuốc mong muốn 10-12 ng/ml năm đầu, sau 6-10 ng/ml Riêng có bé bị tăng sinh lympho bào sau ghép năm, giữ nồng độ thuốc mức thấp 4-6 ng/ml Cao huyết áp định nghĩa huyết áp tâm thu tâm trương lớn 97,5 th percentile theo tuổi chiều cao Các xét nghiệm cận lâm sàng theo dõi bao gồm: creatinine máu, độ thải creatinine tính cơng thức Schwartz, ion đồ máu, đạm niệu Liều erythromycine khởi đầu 25 mg/kg/ ngày, uống lúc với tacrolimus Liều làm tròn 10-20% cho phù hợp với hàm lượng viên thuốc hay gói thuốc 250 mg KẾT QUẢ Tuổi trung bình: 15,67 ± 1,96 (13-18) tuổi Giới: nữ, nam Chuyên Đề Ngoại Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Cân nặng trung bình: 39,58 ± 4,5 (30-44) kg Chiều cao trung bình: 142,3 ± 12,6 cm Huyết áp tâm thu trung bình: mmHg 115 ± 5,5 Huyết áp tâm trương trung bình: 71,7 ± 9,8 mmHg Độ thải creatinine trung bình: 57,67 ± 8,5 ml/min/1,73 m2 Bệnh lí gốc: vi nang ống thận (nephronophthisis) thiểu sản thận xơ hóa cầu thận khu trú vùng Liều erythromycine: 600 (15,38 mg/kg/ngày) ± 223 mg/ ngày Khơng có bệnh nhân bị tác dụng phụ erythromycine trình điều trị Bảng : Hiệu theo thời gian Thời điểm T0 Tuần1 Tuần Tháng Tháng Tháng Tháng Tháng 12 Liều Nồng độ TB Giá TB TacrolimusTB (ng/ml) (triệu vnđ/tháng) (mg/kg/day) 0,19 ± 0,09 7,6 ± 5,6 12,54 ± 6,6 0,13 ± 0,07 12,6 ± 5,0 8,52 ± 5,1 0,11 ± 0,05 9,9 ± 2,3 7,15 ± 3,8 0,11 ± 0,05 11 ± 4,0 7,05 ± 3,9 0,09 ± 0,06 12 ± 5,6 6,50 ± 4,3 0,06 ± 0,03 12 ± 5,8 3,7 ± 2,0 0,05 ± 0,03 10 ± 3,6 3,5 ± 2,1 0,05 ± 0,02 6,8 ± 1,2 3,16 ± 1,3 Ghi nhận lần thải ghép cấp tế bào (2 trẻ khác nhau) Ghi nhận lần (2 trẻ) trẻ bị nhiễm siêu vi hô hấp nhẹ Khơng ghi nhận trường hợp có cao huyết áp nặng trình điều trị BÀN LUẬN Trong q trình theo dõi, chúng tơi nhận thấy nồng độ tacrolimus tăng dần theo thời gian ổn định sau tháng 73,7% đạt nồng độ ổn định không cần phải chỉnh liều từ tháng thứ sáu Hiện tượng cho tương tác dược động học tăng theo thời gian(1) Chúng điều chỉnh liều tacrolimus chủ yếu, nhiên, có trường hợp, liều Tacrolimus mức Chuyên Đề Ngoại Khoa Nghiên cứu Y học thấp (1mg/ ngày) mà nồng độ thuốc cao, chúng tơi tiếp tục điều chỉnh liều Erythromycine để đạt nồng độ mong muốn Phần trăm liều tacrolimus giảm tháng đầu nghiên cứu 42,1% so với 50,9% tác giả Khalid(1) Để đạt ổn định nồng độ thuốc máu, phải 3-6 tháng, thời gian tháng tác giả Khalid(1) Tuy nhiên, mẫu nghiên cứu chúng tơi nhỏ nên khơng có kết luận xác Tác giả Khalid nghiên cứu ketoconazole, chưa có nghiên cứu có sử dụng kết hợp tacrolimus-erythromycine Việc giảm giá thành mục đích kết hợp Chúng tơi giảm 9,38 triệu đồng tháng sau 12 tháng sử dụng cơng thức Ngồi mở rộng cho trẻ bị hội chứng thận hư kháng corticoids sử dụng cyclosporine So với ketoconazole, erythromycine không làm tăng men gan, có tác dụng phụ tiêu hóa, dễ mua Erythromycine có mặt tất bệnh viện nhi thuốc điều trị nhiễm khuẩn hô hấp cấp thông dụng Hơn nữa, ketoconazole có dạng hàm lượng cho người lớn, việc chia nhỏ viên thuốc làm tính xác, có nguy dẫn đến q liều; erythromycine có đủ hàm lượng cho trẻ em Điều quan ngại sử dụng erythromycine phát triển dòng Pneumocoques kháng erythromycine(56) Trên thực tế, erythromycine ngày khơng chọn lựa đầu tay nhiễm khuẩn hơ hấp cấp tình trạng kháng erythromycine phổ biến, vậy, thiết nghĩ việc sử dụng công thức không làm thay đổi đặc tính có sẵn vi khuẩn Hai đợt thải ghép cấp lô nghiên cứu phát tình cờ theo dõi nồng độ creatinine máu Chúng tơi chẩn đốn thải ghép dựa vào sinh thiết thận ghép Cả trường hợp đáp ứng tốt với Solumedrol Một trường hợp có nồng độ tacrolimus dao động lớn (28 231 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ng/ml), phải việc giảm liều nhanh có tác động lên tượng thải ghép? Do thời gian bệnh nhân vào nghiên cứu khơng đồng bộ, việc khảo sát dược tính đặc điểm thải ghép bị sai lệch KẾT LUẬN Trong điều kiện tài chánh hạn chế Việt Nam, việc kết hợp tacrolimus- erythromycine điều nghĩ tới Nghiên cứu bước đầu trẻ em ghép thận bệnh viện Nhi Đồng cho thấy hiệu lợi ích kinh tế Tuy nhiên, cần có nghiên cứu nhiều bệnh nhân với thời gian theo dõi lâu để có kết luận có gía trị TÀI LIỆU THAM KHẢO 232 Khalid Farouk El-Dahshan, Mohamed Adel Bakr, Ahmed Farouk Donia, Ali El-Sayed Badr and Mohamed Abdel-Kader Sobh Coadministration of ketoconazole to tacrolimus-treated kidney transplant recipients: a prospective randomized study Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 1613–1617 10 11 12 Amr El-Husseini, Fathy El-Basuony, Ahmed Donia, Ihab Mahmoud, Nabil Hassan, Nagy Sayed-Ahmad and Mohamed Sobh Concomitant administration of cyclosporine and ketoconazole in idiopathic nephrotic syndrome Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 2266– 2271 Amr El-Husseini , Fathy El-Basuony Ihab Mahmoud , Ahmed Donia , Nabil Hassan · Nagy Sayed-Ahmad, Mohamed Sobh Co-administration of cyclosporine and ketoconazole in idiopathic childhood nephrosis Pediatr Nephrol (2004) 19:976–981 M.Berkovicth, M Bitzan, D.Matsui, H.Finkelstein, J.W Balfe, G.Koren Pediatric clinical use of ketoconazole / cyclosporine interaction Pediatr Nephrol (1994) 8: 492-94 David Bradford, James Reading, Alexander Tomasz and Merle A Sande Morrison-de Boer, J Lynn Lyon, Karen Carroll, Joyce Leary, Mary Bishop Stone, Matthew H Samore, Michael K Magill, Stephen C Alder, Elena Severina, Leonie Cephalosporin Use and Intrafamilial Transmission Healthy Children Living in Isolated Rural Communities: Association With Cephalosporin Use and Intrafamilial Transmission Pediatrics 2001;108;856-865 Stanford T Shulman Evaluation of Penicillins, Cephalosporins, and Macrolides for Therapy of Streptococcal Pharyngitis Pediatrics 1996;97;955-959 Chuyên Đề Ngoại Khoa ... Nam, việc kết hợp tacrolimus- erythromycine điều nghĩ tới Nghiên cứu bước đầu trẻ em ghép thận bệnh viện Nhi Đồng cho thấy hiệu lợi ích kinh tế Tuy nhi n, cần có nghiên cứu nhi u bệnh nhân với... m2 Bệnh lí gốc: vi nang ống thận (nephronophthisis) thiểu sản thận xơ hóa cầu thận khu trú vùng Liều erythromycine: 600 (15,38 mg/kg/ngày) ± 22 3 mg/ ngày Khơng có bệnh nhân bị tác dụng phụ erythromycine. .. 14,67 tháng Thời gian trung bình từ lúc ghép thận đến lúc đưa vào nghiên cứu: 23 ,16 ± 21 ,16 tháng (2, 5-5 1) Tất bệnh nhi chũng ngừa Pneumocoques (Pneumo 2 3- Pasteur Merieux ) tháng trước đưa vào