Mục tiêu nghiên cứu cả bài viết nhằm xác định tỷ lệ kháng một số thuốc ức chế virut ở bệnh nhân viêm gan virut B mạn tính và đánh giá hiệu quả điều trị của tenofovir và entecavir trên lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan virut B mạn tính.
tạp chí y - d-ợc học quân số 1-2016 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC VỚI MỘT SỐ THUỐC ỨC CHẾ VIRUT VÀ SO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TENOFOVIR VÀ ENTERCAVIR Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN TÍNH Đỗ Tuấn Anh*; Đỗ Thị Lệ Quyên*; Trịnh Hữu Nghĩa*; Phạm Bá Hiền** TÓM TẮT Mục tiêu: xác định tỷ lệ kháng số thuốc ức chế virut bệnh nhân (BN) viêm gan virut B (VGVB) mạn tính đánh giá hiệu điều trị tenofovir entecavir lâm sàng, cận lâm sàng BN VGVB mạn tính lần đầu điều trị Đối tượng: 68 BN VGVB mạn tính điều trị Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng - 2013 đến - 2014 Phương pháp: tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc Kết quả: 54/68 BN xét nghiệm giải trình tự gen xác định genotype kháng thuốc 72,2% BN có genotype B; 27,8% genotyp C Tỷ lệ kháng lamivudin nhóm BN có genotype B 51,3% genotype C 6,7% 68 BN chia thành hai nhóm: 36 BN điều trị tenofovir 300 mg; 32 BN điều trị entecavir 0,5 mg 12 tháng Kết sau 12 tháng tỷ lệ BN có tải lượng HBV ngưỡng phát hai nhóm 87,5% 91,7%; tỷ lệ bình thường hóa ALT 94,4% 90,6%; tỷ lệ chuyển đảo huyết HBe 40,91% 45,83% Tenofovir entecavir cho hiệu tương đương điều trị BN VGVB mạn tính * Từ khóa: Viêm gan virut B mạn tính; Genotype; Tenofovir; Entecavir Determining Rates of Drug Resistance and Comparison of the Efficacy of Tenofovir and Entecavir for Treatment of Nucleos(t)ide-Naive Patients with Chronic Hepatitis B Summary Objectives: To determine rates of drug resistance and compare the efficacy of entecavir and tenofovir in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients after 12 months of therapy Patients and methods: Retrospectively reviewed data of chronic hepatitis B patients Nucleos(t)ide-naive patients who had received entecavir or tenofovir for 12 months were included We determined rates of drug resistance and compared entecavir and tenofovir after 12 months of therapy with respect to virological, biochemical, and serological Results: 54/68 patients were tested sequenced, 39 of them were genotype B (72.2%), 15 of them were genotype C (27.8%) Lamivudine resistance rate in patients of genotype B was 51.3%, and genotype C was 6.7% Only patient (2.55%) in genotype B had resistance to adefovir Of 68 patients, 36 recieved entecavir and 32 recieved tenofovir Pretreatment characteristics of patients were similar After 12 months, the similar proportion of patients in entecavir and tenofovir groups achieved undectectable serum HBV DNA (87.5% vs 91.7%) and serum ALT normalization (94.4% vs 90.6%) Rate of serologycal was 40.91% and 45.83% Conclusion: Tenofovir and entecavir are similarly effective in nucleos(t)ide -naive chronic hepatitis B patients with high viral load after 12 months of therapy * Key words: Chronic hepatitis B virus; Genotype; Tenofovir; Entecavir * Bệnh viện Quân y 103 ** Bệnh viện Đa khoa Đống Đa Người phản hồi (Corresponding): Đỗ Thị Lệ Quyên (nhimcoi2011@gmail.com) Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 15/12/2015 Ngày báo đăng: 28/12/2015 14 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan virut B mạn tính chiếm tỷ lệ cao nhiều nước giới có Việt Nam Tiến triển VGVB mạn tính dẫn đến xơ gan ung thư tế bào gan Theo số liệu WHO, khoảng 350 - 400 triệu người mang virut viêm gan B mạn tính với khoảng - triệu trường hợp tử vong bệnh có liên quan đến nhiễm virut viêm gan B mạn tính (xơ gan, ung thư gan) [1, 4] Ở Việt Nam, tỷ lệ người mang HBsAg thay đổi vào khoảng - 15% dân số, tình trạng nhiễm virut viêm gan B, đặc biệt viêm gan B mạn tính gây ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe cộng đồng Trong thập kỷ vừa qua, nhà khoa học nghiên cứu, ứng dụng số thuốc kháng virut vào điều trị VGVB mạn như: lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine với mục tiêu ngăn chặn xơ gan ung thư gan [2, 3] Năm 2005, entercavir đưa vào điều trị đến năm 2008, tenofovir Mỹ EU đưa vào điều trị viêm gan B mạn cho hiệu tương đối tốt Đây hai thuốc đánh giá có hiệu kháng virut viêm gan B cao, ức chế virut thể hoang dại thể đột biến trước nhân, tác dụng với BN trước bị kháng với thuốc ức chế virut khác Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu so sánh hiệu hai thuốc Xuất phát từ lý tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm: - Xác định tỷ lệ kháng số thuốc ức chế virut BN VGVB mạn tính - Đánh giá hiệu điều trị tenofovir entecavir lâm sàng, cận lâm sàng BN VGVB mạn tính ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu - BN VGVB mạn tính khám, theo dõi, điều trị tenofovir entecavir Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 01 - 2013 đến - 2014, 68 BN chia thành 02 nhóm + Nhóm 1: 36 BN điều trị tenofovir + Nhóm 2: 32 BN điều trị entecavir - Nghiên cứu đáp ứng điều trị thời điểm tháng, tháng 12 tháng sau điều trị * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: BN chẩn đốn VGVB mạn tính theo tiêu chuẩn (theo khuyến cáo Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ năm 2009) [5]: - HBsAg (+) > tháng, ALT ≥ ULN - HBV-ADN huyết thanh: ≥ 105copies/ml HBeAg (+); ≥ 104 copies/ ml HBeAg (-) - Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn tính * Tiêu chuẩn loại trừ BN: Trẻ em < 18 tuổi, phụ nữ có thai, cho bú, dị ứng thuốc, đồng nhiễm virut viêm gan khác HIV, điều trị thuốc kháng virut trước đó, BN khơng tn thủ liệu trình điều trị, BN có tổn thương thận trước điều tr 15 tạp chí y - d-ợc học quân sè 1-2016 Phƣơng pháp nghiên cứu Bảng 2: Biểu lâm sàng hai nhóm BN trước điều trị * Thiết kế nghiên cứu: Tiến cứu BN VGVB mạn tính điều trị tenofovir entercavir Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 * Nội dung nghiên cứu: Đánh giá hiệu điều trị lâm sàng, cận lâm sàng tenofovir entercavir BN VGVB mạn tính khám điều trị Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 sau điều trị tháng (T3), tháng (T6) sở xét nghiệm có chứng như: Khoa Huyết học, Sinh hóa Vi sinh vật - Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Medlatec * Đánh giá kết điều trị: đáp ứng lâm sàng, sinh hoá, đáp ứng virut học * Xử lý số liệu: thuật tốn thống kê theo chương trình phần mềm SPSS 15 Biểu lâm sàng Nhóm (n = 36) Nhóm (n = 32) p Mệt 28 (77,78%) 30 (93,75%) > 0,05 Tiểu vàng 17 (47,22%) 20 (62,5%) > 0,05 Rối loạn tiêu hóa 21 (58,33%) 18 (56,25%) > 0,05 Vàng da, vàng mắt 11 (30,56%) (25%) > 0,05 Gan to 19 (52,78%) 17 (53,13%) > 0,05 Đau hạ sườn phải 15 (41,67%) 18 (56,25%) > 0,05 Hầu hết BN có từ đến nhiều triệu chứng lâm sàng viêm gan virut, BN nhóm điều trị tenofovir BN nhóm entercavir khơng có biểu lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng khơng có khác biệt hai nhóm (p > 0,05) Bảng 3: Xét nghiệm sinh hóa máu hai nhóm trước điều trị KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Một số đặc điểm nhóm nghiên cứu Bảng 1: Phân bố BN hai nhóm theo tuổi Tuổi Nhóm (n = 36) Nhóm (n = 32) (25%) 12 (37,5) > 0,05 31 - 45 19 (52,8%) 14 (43,75) > 0,05 46 - 60 (22,2%) (18,75) > 0,05 Tuổi trung bình 37,83 ± 35,6 ± > 0,05 Lứa tuổi mắc cao nhóm tuổi từ 31 - 45 (52,8% 43,75%) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tuổi hai nhóm BN nghiên cứu 16 Bilirubin tồn phần p 18 - 30 Nhóm (n = 36) Nhóm (n = 32) Bình thường 18 (50%) 15 (46,87%) > 0,05 Cao 18 (50%) 17 (53,13%) > 0,05 Bình thường 23 (63,89%) 22 (68,75%) > 0,05 Cao 13 (36,11%) 10 (31,25%) > 0,05 Bình thường (8,3%) (3,13%) > 0,05 Cao 33 (91,7%) 31 (96,87%) > 0,05 Bình thường (5,56%) (9,37%) > 0,05 Cao (< 2,5 lần) 34 (94,44%) 33 (91,67%) > 0,05 Xét nghiệm Bilirubin trực tiếp p AST ALT TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 Đa số BN vào điều trị có ALT tăng cao giới hạn bình thường (91,67% * Xác định tỷ lệ genotype giải trình tự gen: 96,87%) Bilirubin tồn phần tăng lần Chỉ có genotype phát lượt 50% 46,87% số BN hai nhóm tổng số 54 BN genotype B Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống genotype C Trong tỷ lệ genotype B kê biểu lâm sàng hai nhóm 72,2% (39 BN) 27,8% genotype C trước điều trị (15 BN) Bảng 4: Nồng độ HBV-ADN trước điều trị Bảng 6: Tỷ lệ vị trí đột biến kháng với số thuốc kháng virut HBV-ADN Nhóm Nhóm (copies/ml) n = 36 n = 32 > 106 24 (66,67%) 23 (71,87%) > 0,05 104 - 106 12 (33,33%) (28,13%) > 0,05 Trung bình (1,8 ± 1,2) (3,04 ± 1,6) HBV-ADN x 108 x 108 p > 0,05 Tải lượng virut trung bình hai nhóm Genotype Adefovir Entecavir Lamivudin Tenofovir B (n = 39) (2,5%) V84M (0%) 20 (51,3%) V207M (0%) C (n = 15) (0%) (0%) (6,7%) V207M (0%) (1,9%) (0%) 21 (58,0%) (0%) Tổng (n = 54) (1,8 ± 1,2) x 108 (3,04 ± 1,6) x 108 Khơng có khác biệt tải lượng virut Tỷ lệ kháng adefovir 1,9% vị trí V84M, HBV BN kháng đồng hai nhóm trước điều trị Bảng 5: Markers HBeAg anti-HBe trước điều trị thời adefovir lamivudin Tỷ lệ kháng lamivudin cao hai genotype Khả BN bị lây nhiễm HBV kháng thuốc Nhóm Nhóm n = 36 n = 32 HBeAg (+) 22 (61,11%) 24 (75%) > 0,05 HBeAg (-) 14 (38,89%) (25%) > 0,05 Chỉ số p từ BN khác Entecavir tenofovir có tỷ lệ kháng thuốc thấp BN sử dụng thuốc lần đầu Với entecavir, Đa số BN có HBeAg (+) trước điều thời điểm sau năm điều trị, tỷ lệ trị (61,11% 75%) Tỷ lệ HBeAg (-) hai kháng thuốc 0% chưa thấy xuất nhóm 38,89% 25% Không kháng thuốc sau năm điều trị, nhiên có khác biệt hai nhóm tỷ lệ có 1,2% kháng thuốc thời điểm HBeAg (+) (-) trước điều tr nm [6] 17 tạp chí y - d-ợc häc qu©n sù sè 1-2016 So sánh hiệu hai thuốc sau điều trị Bảng 7: So sánh triệu chứng lâm sàng Sau tháng Biểu lâm sàng Sau 12 tháng Sau tháng p Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm n = 36 n = 32 n = 36 n = 32 n = 36 n = 32 Mệt 14 (38,89%) 14 (43,75%) 10 (27,78%) 12 (37,2%) (13,89%) (18,75%) Tiểu vàng (22,22%) 12 (37,5%) (13,89%) 10 (31,25%) (5,56%) (6,25%) > 0,05 Rối loạn tiêu hóa (13,89%) (25%) (5,56%) (18,75%) (2,78%) (9,37%) > 0,05 Vàng da, vàng mắt (19,44%) (18,75%) (16,67%) (12,5%) (6,25%) > 0,05 Gan to 10 (27,78%) 10 (31,25%) (13,89%) (21,87%) (11,1%) (12,5%)) > 0,05 Đau hạ sườn phải 11 (30,55%) 10 (31,25%) 10 (27,78%) (25%) (13,89%) (15,62%) > 0,05 > 0,05 Các triệu chứng lâm sàng hai nhóm sau điều trị giảm rõ rệt so với trước điều trị, nhiên chưa thấy khác biệt hai nhóm thời điểm 3, 12 tháng sau điều trị Bảng 8: So sánh biến đổi xét nghiệm sinh hóa Sau tháng Biểu lâm sàng Bilirubin toàn phần (µmol/l) Bilirubin trực tiếp (µmol/l) Sau tháng Sau 12 tháng Nhóm n = 36 Nhóm n = 32 Nhóm n = 36 Nhóm n = 32 Nhóm n = 36 Nhóm n = 32 Bình thường 29 (80.56%) 27 (84,37%) 30 (83,33%) 28 (87,5%) 34 (94,44%) 29 (90,63%) Tăng (19,44%) (15,63%) (16,67%) (12,5%) (5,56%) (9,37%) Bình thương 27 (75%) 29 (90,63%) 30 (83,33%) 27 (84,38%) 36 (100%) 30 (93,75%) Tăng (25%) (9,37%) (11,67%) (15,62%) (6,25%) Bình thương 25 (69,44%) 17 (53,13%) 30 (83,33%) 23 (71,88%) 34 (94,44%) 27 (84,38%) Tăng 11 (30,56%) 15 (46,87%) (16,67%) (28,12%) (5,56%) (15,62%) Bình thương 26 (72,22%) 23 (71,88%) 31 (86,11%) 21 (65,62%) 34 (94,4%) 29 (90,6%) Tăng 10 (27,78%) (28,12%) (13,89%) 11 (34,38%) (5,56%) (9,4%) > 0,05 > 0,05 AST (U/l) > 0,05 ALT (U/l) 18 p > 0,05 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 Tỷ lệ bình thường hóa AST, ALT, bilirubin tồn phần trực tiếp hai nhóm tăng theo thời gian điều trị Sự khác biệt hai nhóm chưa có ý nghĩa thống kê Các nghiên cứu đa trung tâm Hồng Kông, Ý… chưa thấy khác biệt hiệu tenofovir entecavir lâm sàng [6, 8] Bảng 9: Biến đổi tải lượng virut Sau tháng HBV-ADN (copies/ml) > 10 10 - < 10 < 10 DNPH Sau 12 tháng Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm n = 36 n = 32 n = 36 n = 32 n = 36 n = 32 (0%) (3,13%) 0 0 (8,33%) (15,62%) (3,12%) 0 20 (55,56%) (25%) (22,22%) (15,63%) (8,33%) (12,5%) 10 - 10 Sau tháng 13 (36,11%) 18 (56,25%) 28 (77,78%) 26 (81,25%) 33 (91,7%) 28 (87,5%) p p > 0,05 p1,2 < 0,05 p > 0,05 Số BN hai nhóm có tải lượng virut ngưỡng phát tăng dần theo thời gian điều trị Sau tháng, tỷ lệ BN hai nhóm khơng phát virut máu 36,11% 56,25% Sau tháng 77,78% 81,25%; sau 12 tháng 91,7% 87,5% Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Tại thời điểm sau tháng điều trị tenofovir, số BN có tải lượng virut từ 102 - 104 cao so với nhóm điều trị entecavir, p < 0,05 Điều chứng minh số nghiên cứu: tenofovir có tác dụng ức chế virut tốt so với entecavir (nghiên cứu Liaw CS, 2011: tenofovir có hiệu đáng kể so với entecavir việc hoàn toàn ức chế virut) [7] Bảng 10: Tỷ lệ chuyển đảo huyết hai nhóm sau điều trị HBV-ADN copies/ml) Sau tháng Sau tháng Sau 12 tháng Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm n = 22 n = 24 n = 22 n = 24 n = 22 n = 24 (12,5%) (31,82%) (37,5%) (40,91%) 11 (45,83%) Số BN chuyển đảo huyết HBe (18,18%) > 0,05 Tỷ lệ BN đạt chuyển đảo huyết HBe sau điều trị 3, 6, 12 tháng tương đương hai nhóm 19 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị tenofovir entecavir 68 BN VGVB mạn tính Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 11 - 2013 đến 11 - 2014, đưa số kết luận: * Tình trạng kháng với số thuốc kháng virut BN VGVB mạn: Chỉ có genotype B C phát tổng số 54 BN Trong 72,2% BN có genotype B 27,8% BN có genotype C Tỷ lệ kháng adefovir 1,9% vị trí V84M, HBV BN kháng đồng thời adefovir lamivudin Tỷ lệ kháng lamivudin cao genotype (58% vị trí V207M) Khơng phát thấy BN có kết giải trình tự gen kháng entecavir tenofovir - Tỷ lệ BN có chuyển đảo huyết HBe sau 12 tháng nhóm điều trị entecavir cao nhóm điều trị tenofovir (45,83% so với 40,91%), nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê TÀI LIỆU THAM KHẢO Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới - Sở Y tế TP Hồ Chí Minh Quyết định việc ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh viêm gan siêu vi Sở Y tế TP Hồ Chí Minh 2011 Nguyễn Cơng Long Đánh giá hiệu điều trị entecavir BN viêm gan B mạn tính có HBeAg (-) HBeAg (+) Luận án Tiến sỹ Y học 2012 Nguyễn Đức Mạnh Đánh giá hiệu tenofovir BN viêm gan B mạn tính điều trị Bệnh viện Quân y 103 Luận văn Bác sỹ Chuyên khoa Cấp II 2012 * Hiệu entecavir tenofovir BN VGVB mạn tính: Nguyễn Văn Mùi, Hồng Vũ Hùng Bước đầu đánh giá hiệu điều trị toflovir (tenofovir) BN viêm gan B mạn tính hoạt động Tạp chí Y - Dược học Quân Học viện Quân y 2010, số - Các triệu chứng lâm sàng hai nhóm sau điều trị giảm rõ rệt so với trước điều trị, nhiên chưa thấy khác biệt hai nhóm sau kết thúc điều trị Bömmel Van et al Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virusmonoinfected patients after failure of nucleoside/ nucleotide analogues Hepatology 2010, pp.73-80 - Tỷ lệ bình thường hóa AST, ALT, bilirubin toàn phần trực tiếp hai nhóm tăng theo thời gian điều trị Chưa có khác biệt tác dụng bình thường hóa enzym gan hai nhóm sau điều trị Dogan Ǖmit Bilge Comparison of the efficacy of tenofovir and entecavir for the treatment of nucleos(t)ide-naïve patients with chronic hepatitis B Turk J Gastroenterol 2012, 23 (3), pp.247-252 - Sau tháng điều trị, tải lượng virut hai nhóm giảm rõ rệt, tỷ lệ BN điều trị tenofovir có số lượng virut log10 - < log10 copies/ml chiếm tỷ lệ cao so với nhóm điều trị entecavir (55,56% 25%), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Tuy nhiên, khơng có khác biệt thời điểm sau điều trị 12 tháng Liaw Yun-Fan et al Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/TDF and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease Hepatology 2011, Vol 53, No 1, pp.62-72 Woo Gloria et al Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: A systematic review and Bayesian meta-analyses Gastroenterology 2010, Vol 139, Issue 4, pp.1218-1229 ... điều trị entecavir BN viêm gan B mạn tính có HBeAg (-) HBeAg (+) Luận án Tiến sỹ Y học 2012 Nguyễn ức Mạnh Đánh giá hiệu tenofovir BN viêm gan B mạn tính điều trị B nh viện Quân y 103 Luận văn B c... thuốc ức chế virut BN VGVB mạn tính - Đánh giá hiệu điều trị tenofovir entecavir lâm sàng, cận lâm sàng BN VGVB mạn tính ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu - BN VGVB mạn tính. .. năm 2008, tenofovir Mỹ EU đưa vào điều trị viêm gan B mạn cho hiệu tương đối tốt Đây hai thuốc đánh giá có hiệu kháng virut viêm gan B cao, ức chế virut thể hoang dại thể đột biến trước nhân, tác