Hiện nay một số phác đồ đã đượcchứng minh là an toàn và hiệu quả trong điều trị viêm gan virus C ở bệnh nhân xơ gan.Trong đó phác đồ phối hợp giữa Daclatasvir – thuốc thuộc nhóm ức chế p
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan virus C mạn tính có xơ gan được điều trị tại khoa Khám bệnh và khoa Khám bệnh theo yêu cầu bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương Từ tháng 7/2017 đến tháng 1/2019 nghiên cứu đã thu tuyển được 33 bệnh nhân trong đó 14 bệnh nhân hồi cứu và 19 bệnh nhân tiến cứu Trong quá trình theo dõi và điều trị có 3 bệnh nhân bỏ điều trị tại tuần thứ 4, 30 bệnh nhân còn lại hoàn thành đủ thời gian điều trị.
Bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu khi có đầy đủ các tiêu chí sau:
- Được chẩn đoán viêm gan virus C mạn tính theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus C của Bộ Y tế năm 2016 [43]: Thời gian phát hiện bệnh ≥ 06 tháng; Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính
- Bệnh nhân chưa được điều trị thuốc kháng virus viêm gan C
- Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan dựa vào một trong các tiêu chuẩn sau:
Hoặc Fibroscan >12,5kPa được làm trước khi điều trị
- Bệnh nhân đồng ý điều trị và tuân thủ các yêu cầu của lịch trình khám trong nghiên cứu.
Loại trừ bệnh nhân ra khỏi nghiên cứu khi có ít nhất một trong số các đặc điểm sau:
- Bệnh nhân đồng nhiễm virus viêm gan B (HBV)
- Bệnh nhân đồng nhiễm HIV
- Bệnh nhân suy thận có mức lọc cầu thận < 30 ml/phút
- Bệnh nhân mắc các bệnh lý nội khoa hoặc phẫu thuật gây rối loạn tiêu hóa ảnh hưởng đến khả năng hấp thu của thuốc
- Bệnh nhân đang dùng amiodarone hoặc các thuốc chống loạn nhịp khác.
- Bệnh nhân đang dùng thuốc chống co giật như carbamazepine, phenytoin, phenobarbital.
- Bệnh nhân đang điều trị thuốc lao có rifampin.
- Bệnh nhân bỏ điều trị hoặc không tuân thủ quy trình khám.
Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu mô tả, kết hợp hồi cứu và tiến cứu, có theo dõi bệnh nhân theo thời gian:
Hồi cứu: thu thập các bệnh án của bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn
Tiến cứu: chọn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu
Tiến hành khám, làm các xét nghiệm trước điều trị
Theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị
- Phương tiện thu thập số liệu: bệnh án mẫu (phụ lục)
SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
- Đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn -Khám lâm sàng
+ Huyết học, sinh hóa máu cơ bản + HCV RNA, Genoype + Fibroscan
-Tư vấn bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính đến khám tại BV Bệnh NĐTƯ
Thu tuyển, điều trị phác đồ Sofosbuvir+Daclatasvir
Tuần 4 (T4) Đánh giá+ Lâm sàng+ Cận lâm sàng: huyết học, chức năng gan, thận
Mục tiêu 2: So sánh kết quả điều trị theo genotype HCV
Mục tiêu 1: Đánh giá kết quả điều trị
Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 7/2017 đến tháng 1/2019 gồm 2 giai đoạn:
- Giai đoạn hồi cứu: Bệnh nhân đã hoặc đang điều trị từ tháng 7/2017 đến tháng 6/2018: 14 bệnh nhân
- Giai đoạn tiến cứu: Bệnh nhân điều trị từ tháng 7/2018 đến tháng 1/2019: 19 bệnh nhân
Các nội dung nghiên cứu
- Phân bố về tuổi, giới
- Tiền sử bệnh lý nền bao gồm các bệnh lý mạn tính như bệnh lý tim mạch, tiểu đường, tình trạng nghiện rượu
- Thời gian từ khi phát hiện viêm gan virus C cho đến khi bắt đầu điều trị: tính từ thời điểm xét nghiệm Anti HCV (+).
- Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước khi điều trị
- Đánh giá đáp ứng virus ở các thời điểm: sau 4 tuần điều trị (đáp ứng virus nhanh), khi ngừng điều trị (tuần 24)
- Tỷ lệ bùng phát và tái phát virus.
- So sánh các xét nghiệm cận lâm sàng trước và sau khi điều trị tại các thời điểm sau 4 tuần, 12 tuần, sau 24 tuần.
- So sánh tỷ lệ đáp ứng virus, các thay đổi về cận lâm sàng theo kiểu gen của virus viêm gan C.
Các chỉ số nghiên cứu
- Công thức máu: số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu, nồng độ hemoglobin và số lượng tiểu cầu
Chức năng thận : Ure và Creatinin máu
Mức lọc cầu thận (MLCT) được tính theo công thức Cockcroft- Gault.
Chức năng gan: bilirubin máu, protein toàn phần và albumin máu.
Transaminase bao gồm AST, ALT.
Các xét nghiệm khác: α-feto protein (AFP), điện giải đồ, glucose máu, GGT.
-Tải lượng virus HCV RNA:
-Độ xơ hóa của gan
-Hình ảnh siêu âm gan mật trước điều trị.
-Kiểu gen HCV (genotype) trước khi bắt đầu điều trị.
Các thời điểm xét nghiệm: trước khi bắt đầu điều trị (T0), sau điều trị 4 tuần(T4), sau điều trị 24 tuần (T24) Nồng độ virus HCV RNA sẽ được thực hiện tại các thời điểm: trước khi bắt đầu điều trị (T0), sau điều trị 4 tuần (T4) Trường hợp nồng độ virus trên ngưỡng phát hiện tại thời điểm T4 sẽ được làm lại lại nồng độ virus sau 4 tuần.
Phác đồ điều trị
-Sofgen (hoạt chất Sofosbuvir) do công ty dược phẩm Hetero Drugs Limited của Ấn Độ sản xuất, viên nén bao phim hình bầu dục, màu da cam, có hàm lượng
400 mg, được đóng gói trong hộp gồm 28 viên Thuốc phải được bảo quản trong nhiệt độ dưới 30 độ C.
-Daklinza (hoạt chất Daclatasvir Dihydrochloride) do công ty dược phẩm
Bristol – Myers Squibb của Hoa Kỳ sản xuất, viên nén bao phim, hình ngũ giác màu xanh lá cây, với 2 hàm lượng: 30 mg và 60 mg Thuốc được đóng gói trong hộp có
28 viên Thuốc phải được bảo quản trong nhiệt độ dưới 30 độ C.
- Phác đồ điều trị kết hợp 2 thuốc (theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan vi rút C 2016” – Bộ Y tế [43].
+ Sofgen: 400 mg/ngày, uống 01 lần/ngày, kèm hoặc không kèm với thức ăn trong thời gian 24 tuần
+ Daklinza: 60 mg/ngày, uống 01 lần/ngày, kèm hoặc không kèm với thức ăn trong thời gian 24 tuần
Các khái niệm sử dụng trong nghiên cứu
- Đáp ứng virus bền vững sau khi kết thúc điều trị 12 tuần (SVR12): HCV RNA âm tính sau khi kết thúc điều trị 12 tuần.
- Đáp ứng virus nhanh: HCV RNA âm tính sau 4 tuần điều trị.
- Đáp ứng khi kết thúc điều trị: HCV RNA âm tính khi kết thúc đợt điều trị.
2.6.2 Giá trị của các xét nghiệm huyết học và sinh hóa
Các thông số xét nghiệm được dựa trên chỉ số bình thường của khoa xét nghiệm – Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương Sự thay đổi các chỉ số trong quá trình điều trị được đánh giá theo thang mức độ nặng tác dụng không mong muốn trong thử nghiệm lâm sàng CTCAE version 5.0 [53]
Thiếu máu được định nghĩa khi nồng độ Hemoglobin dưới 110 g/l.
Số lượng tiểu cầu bình thường ≥ 150 G/l; giảm tiểu cầu khi số lượng
Ure máu bình thường 2,5 – 7,5 mmol/l; tăng khi ure > 1,25 lần giới hạn trên.
Creatinin máu bình thường 62 – 120 μmol/l ở nam và 53 – 100 μmol/l; tăng khi creatinin máu > 133 μmol/l.
MLCT bình thường > 90 ml/phút/1,27 m2; giảm MLCT khi MLCT < 90 ml/phút/1,73 m2
Đường máu bình thường (3,9 – 5,6 mmol/l); rối loạn đường máu lúc đói (>5,6– 7 mmol/l); đường máu cao (đường huyết > 7 mmol/l); hạ đường máu (đường huyết < 3,9 mmol/l).
Bilirubin máu toàn phần bình thường ≤ 17 μmol/l; tăng bilirubin máu khi bilirubin máu toàn phần > 17 μmol/l Tăng nhẹ (≤ 17 – 25 μmol/l); tăng vừa (2 – 5 lần), tăng cao (> 5 lần giá trị bình thường).
Gamma glutamyl tranferase (GGT) bình thường khi nồng độ GGT ≤ 40 U/l, tăng nhẹ (≤ 2 lần giá trị bình thường), tăng vừa ( >2- 5 lần), tăng cao (> 5 lần giá trị bình thường).
AFP bình thường (< 7 U/l); tăng AFP (> 7 U/l)
Sự thay đổi về đông máu:
- PT% bình thường 70 – 140; giảm khi PT% < 70
- INR bình thường 0,9 – 1,3; bất thường khi INR > 1,5 lần giới hạn trên.
APRI AST của bệnh nhân x 100
/AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN
(AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng xét nghiệm lấy giá trị bằng
FlB-4: 1,45 - 3,25 : đánh giá thêm bằng Fibroscan
+ Kết quả FibroScan theo các mức độ F0 – F4 Bệnh nhân được làm FibroScan trước khi bắt đầu điều trị và sau khi kết thúc điều trị (tuần 24).
Xơ gan mất bù được định nghĩa khi bệnh nhân có các biểu hiện cổ chướng, xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản hoặc các biểu hiện của hội chứng não gan [42]
2.7 Kỹ thuật xét nghiệm sử dụng cho nghiên cứu
Các xét nghiệm được thực hiện tại phòng xét nghiệm của Bệnh viện BệnhNhiệt đới Trung ương
- Xét nghiệm huyết học được thực hiện trên máy Unixel DXH 600
- Xét nghiệm đông máu được thực hiện trên hệ thống máy CP 2000 và CS 1600.
- Xét nghiệm sinh hóa được thực hiện trên hệ thống máy sinh hóa tự động Cobas 6000 và AU 400.
- Siêu âm gan: Máy Toshiba S.SASA – 550A, đầu dò tần số 3,5-5 MHz Đánh giá cấu trúc gan và các tổn thương khác của gan.
- Kết quả FibroScan được thực hiện trên máy Fibroscan 502 Touch.
- Nồng độ virus viêm gan C được thực hiện trên máy COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan48 – ROCHE với ngưỡng định lượng là 15UI/ml. Phiên giải kết quả nồng độ virus:
+ Nồng độ virus dưới ngưỡng định lượng: trả kết quả dưới ngưỡng định lượng 3,25 Nhiều nghiên cứu trong nước cũng như trên thế giới cho thấy APRI và FIB-4 có giá trị trong đánh giá mức độ xơ hóa gan Một phân tích tổng quan có hệ thống dựa trên 40 nghiên cứu về viêm gan virus C năm 2011 của LinZH và cộng sự cho thấy điểm APRI >1 có độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán xơ gan lần lượt là 76% và 72% [72] Trong môt nghiên cứu khác khi so sánh giữa các chỉ số APRI, FIB-4 và sinh thiết gan trên 1473 bệnh nhân viêm gan virus
Kết quả điều trị bằng phác đồ Sofosbuvir/ Daclatasvir ở bệnh nhân viêm
gan virus C mạn tính có xơ gan
4.2.1 Đáp ứng về sinh hóa
Nghiên cứu trên 30 bệnh nhân viêm gan virus C mạn có xơ gan điều trị bằng phác đồ Sofosbuvir/ Daclatasvir cho thấy có sự cải thiện về hoạt độ enzyme ALT, AST trước, trong và sau điều trị.
Trước điều trị có 28 bệnh nhân (93,33%) tăng ALT và 29 bệnh nhân (96,66%) tăng AST với hoạt độ trung vị lần lượt là 105U/l và 96,5U/l Sau điều trị 4 tuần, có 19 bệnh nhân AST về bình thường (63,33%), giá trị trung vị của AST tại tuần thứ 4 là 24,5U/l Tại tuần 12, có thêm 5 bệnh nhân có AST trở về mức bình thường; tuy nhiên cả 5 bệnh nhân này đều tăng AST trở lại ở tuần 24 khi kết thúc điều trị.
Tại tuần 24 khi kết thúc điều trị có 22 bệnh nhân (73,33%) có AST trở về bình thường Mức tăng AST ở tuần 24 dao động từ 38-66U/l Trong 8 bệnh nhân (26,67%) AST tăng khi kết thúc điều trị, có 4 bệnh nhân đái tháo đường, 1 bệnh nhân rối loạn sinh tủy và 2 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) trong đó 1 bệnh nhân mới xuất hiện HCC tại tuần thứ 24 Có 7/8 bệnh nhân xơ gan F4 với điểm thấp nhất là 22,1kPa; điểm xơ hóa gan trung bình là 28,7±11,2kPa Tiến hành so sánh giá trị trung bình điểm xơ hóa gan trước điều trị giữa nhóm có AST tăng sau khi kết thúc điều trị và nhóm có AST bình thường khi kết thúc điều trị chúng tôi nhận thấy có sự khác biệt với p6 log10 UI/ml) Ba bệnh nhân này đều không phát hiện virus trong máu tại tuần thứ 8 Tiến hành so sánh tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ virus dưới ngưỡng (gồm các bệnh nhân có nồng độ virus không phát hiện và nồng độ virus dưới ngưỡng định lượng) giữa 2 genotype 1 và 6 tại tuần thứ 4 chúng tôi nhận thấy sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p2 giảm hơn so với nhóm genotype 6 có ý nghĩa với p3,25 tương ứng là 7/16 ở nhóm genotype 1 và 6/10 ở nhóm genotype 2,, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Khi kết thúc điều trị, nhóm genotype 1 có 1/16 bệnh nhân có điểm FIB-4>3,25 trong đó nhóm genotype 6 là 2/10 bệnh nhân Sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p