ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ của PHÁC đồ METHOTREXATE LIỀU CAO đơn độc và METHOTREXATE PHỐI hợp RITUXIMAB TRONG điều TRỊ LYMPHOMA NGUYÊN PHÁT hệ THẦN KINH TRUNG ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THUÝ HÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO ĐƠN ĐỘC VÀ METHOTREXATE PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NGUYÊN PHÁT HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THUÝ HÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO ĐƠN ĐỘC VÀ METHOTREXATE PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NGUYÊN PHÁT HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Huyết Học Truyền Máu Mã số: 62720151 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH Người dự kiến hướng dẫn khoa học GS.TS Phạm Quang Vinh PGS.TS Nguyễn Trường Sơn HÀ NỘI - 2015 CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập -Tự - Hạnh phúc BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU Họ tên thí sinh: Hoàng Thị Thuý Hà Cơ quan công tác: Khoa Huyết học - Bệnh viện Chợ Rẫy Chuyên ngành dự tuyển: Huyết học Truyền máu Mã số: 62720151 Lý lựa chọn đề tài Lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương (Primary central nervous system lymphoma - PCNSL) biến thể không phổ biến Lymphoma không Hodgkin hạch, chúng não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà dấu hiệu lymphoma hệ thống Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh gia tăng đáng kể năm gần đây, PCNSL loại lymphoma gặp thể hạch Theo thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp/ 10 triệu người Trước năm 1980, PCNSL gặp số người bị ức chế hệ miễn dịch bệnh nhân ghép thận Sự bùng phát hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) làm tăng vọt tần suất mắc bệnh Tuy nhiên người ta thấy tần suất mắc PCNSL tăng bệnh nhân không mắc AIDS hay có hệ thống miễn dịch bị ức chế Với đặc điểm mô học PCNSL ác tính (thường tế bào B lớn lan toả độ ác cao nguyên bào miễn dịch), không điều trị tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau chẩn đoán Do PCNSL đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò phẫu thuật dần giảm Xạ trị toàn não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo biến chứng trễ đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi, gây giảm chất lượng sống Tuy nhiên thời gian sống trung bình tăng lên 42 tháng hóa trị kết hợp hóa trị đơn Do đặc điểm tổn thương ác tính khu trú hệ thần kinh trung ương nên thuốc hoá trị liệu toàn thân sử dụng điều trị lymphoma hệ thống không qua hàng rào máu não nên tác dụng tiêu diệt u Methotrexate liều cao lựa chọn khả tác dụng lên tổ chức lymphoma hệ thần kinh Nhiều nghiên cứu chứng minh phác đồ phối hợp với Methotrexate liều cao (≥ 500mg/m2) Methotrexate liều cao đơn có hiệu việc kéo dài thời gian sống chất lượng sống bệnh nhân Bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh sở mạnh Ngoại thần kinh, số lượng bệnh nhân chẩn đoán u hệ thần kinh trung ương lớn, có bệnh nhân PCNSL Số bệnh nhân hàng năm chẩn đoán PCNSL Khoa Huyết học - bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân lymphoma Tỷ lệ có xu hướng tăng dần tỷ lệ cao so với dịch tễ chung (0.4% Lymphoma không Hodgkin) Từ năm 2008, Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy bắt đầu áp dụng phác đồ hoá trị Methotrexate liều cao điều trị bệnh, từ vài trường hợp/năm, đến phác đồ hoá trị Methotrexate liều cao đơn độc (hoặc phối hợp với Rituximab) phác đồ lựa chọn tối ưu điều trị bệnh nhân mắc PCNSL Tuy nhiên thời điểm tại, Bệnh viện Chợ Rẫy, có số sở y tế (bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, khoa Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, Viện Huyết học Truyền máu trung ương) điều trị PCNSL với Methotrexate liều cao đơn độc phối hợp Rituximab với số lượng bệnh không lớn, khoảng 4-5 trường hợp/năm Trên lý chọn nghiên cứu đề tài Mục tiêu mong muốn đạt đăng ký học nghiên cứu sinh Tôi đăng ký học nghiên cứu sinh với mong muốn bổ sung, nâng cao trình độ chuyên môn Việc nghiên cứu khoa học thúc đẩy trau dồi kiến thức, lý luận khoa học, tìm tòi sáng tạo làm giàu thêm tri thức Qua khoá luận, trang bị thêm nhiều khả làm việc, nghiên cứu cách khoa học chặt chẽ Những kiến thức bổ sung giúp công tác chuyên môn tốt hơn, mang kiến thức học phục vụ cho việc khám chữa bệnh Lý lựa chọn sở đào tạo Trường Đại học Y Hà Nội Bộ môn Huyết học Truyền máu sở đào tạo lớn, uy tín, có nhiều kinh nghiệm đào tạo nghiên cứu sinh chuyên ngành Và học chương trình đào tạo bác sĩ nội trú môn mong muốn tiếp tục học nghiên cứu sinh Dự định kế hoạch để đạt mục tiêu Để đạt mục tiêu trên, cố gắng học tập, tích luỹ kiến thức, cập nhật kiến thức nhà khoa học giới nước Tôi học hỏi kinh nghiệm từ thầy cô, đồng nghiệp sở y tế để thực đề tài có hiệu chất lượng Tôi thực kế hoạch nghiên cứu thời hạn bổ sung kiến thức trình học tập Kinh nghiệm thân Tôi tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Huyết học Truyền máu năm 2007 từ đến công tác lĩnh vực Tôi có hội làm việc sở lớn chuyên sâu Huyết học: từ năm 2008-2010 Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, từ 2010 đến Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh Trong trình công tác, cố gắng học tập nâng cao trình độ chuyên môn tham gia nghiên cứu khoa học Tôi viết số báo khoa học báo cáo hội nghị chuyên ngành Huyết học toàn quốc, khu vực sở Tại đơn vị công tác, giao quản lý điều trị nhóm bệnh nhân lymphoma đa u tuỷ xương nên than tích luỹ số kiến thức lĩnh vực Với mong muốn nâng cao trình độ chuyên môn, phương pháp nghiên cứu khoa học, cập nhật tri thức phục vụ công tác, mong muốn dự tuyển nghiên cứu sinh khoá 2015-2018 Dự kiến việc làm sau tốt nghiệp Sau hoàn thành khoá luận, áp dụng kiến thức kinh nghiệm có vào công tác điều trị bệnh nhân Với tảng kiến thức trang bị, tham gia thực nâng cao thêm trình độ chuyên môn, bên cạnh mong muốn nghiên cứu thêm nhiều đề tài rộng sâu Đề xuất người hướng dẫn: Giáo sư, Tiến sĩ Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường đại học Y Hà Nội Phó giáo sư, Tiến sĩ Nguyễn Trường Sơn, Giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy, phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BN : Bệnh nhân DLBCL : Diffuse large B cell Lymphoma (lymphoma tế bào B lớn lan toả) LKH : Lymphoma không Hodgkin PCNSL : Primary central nervous system lymphoma (lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương) PCL : Primary cerebral lymphoma (lymphoma não nguyên phát) MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH 10 ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphoma không Hodgkin (LKH) bệnh lý ác tính tế bào lympho dòng B, T hay NK, vị trí hạch hay quan hạch Lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương (Primary central nervous system lymphoma-PCNSL) biến thể không phổ biến Lymphoma không Hodgkin hạch, chúng não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà dấu hiệu lymphoma hệ thống Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh gia tăng đáng kể năm gần đây, PCNSL loại lymphoma gặp thể hạch Theo thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp/ 10 triệu người [1], [2], [3],[4],[5] Trước năm 1980, PCNSL gặp số người bị ức chế hệ miễn dịch bệnh nhân ghép thận Sự bùng phát hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) làm tăng vọt tần suất mắc bệnh Tuy nhiên người ta thấy tần suất mắc PCNSL tăng bệnh nhân không mắc AIDS hay có hệ thống miễn dịch bị ức chế Cơ chế bệnh sinh, cách tiếp cận chẩn đoán, điều trị tiên lượng khác phụ thuộc vào tình trạng miễn dịch bệnh nhân Chính vậy, bệnh nhân chẩn đoán PCNSL, cần xác định tình trạng hệ thống miễn dịch bệnh nhân toàn vẹn hay không yếu tố quan trọng để định phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhân [2] Với đặc điểm mô học PCNSL ác tính (thường tế bào B lớn lan toả độ ác cao nguyên bào miễn dịch), không điều trị tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau chẩn đoán Do PCNSL đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò phẫu thuật dần giảm Xạ trị toàn não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo biến chứng trễ đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi, gây giảm 34 nhiều sở y tế nước điều trị bệnh, đặc biệt hoá trị MTX liều cao Hiện nay, Khoa Ung bướu bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Chợ Rẫy sở điều trị nhóm BN PCNSL Với lợi bệnh viện tuyến cuối khu vực phía Nam sở y tế mạnh Ngoại thần kinh, có chuyên khoa sâu Giải phẫu bệnh Huyết học nên số lượng bệnh nhân chẩn đoán điều trị PCNSL cao sở y tế khác nước 35 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Dân số chọn mẫu Tất bệnh nhân chẩn đoán PCNSL bệnh viện Chợ Rẫy với chẩn đoán Lymphoma não nguyên phát đáp ứng tiêu chuẩn chọn mẫu sau: - Chẩn đoán xác định PCNSL: u đơn độc hệ thần kinh trung ương (loại trừ trường hợp lymphoma hệ thống khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh CT scan PET CT); kết giả phẫu bệnh chẩn đoán xác định lymphoma hệ thần kinh trung ương hình ảnh vi thể nhuộm hoá mô miễn dịch - BN thân nhân đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao đơn độc phối hợp Rituximab 2.1.2 Cỡ mẫu Đây bệnh gặp nên không tính cỡ mẫu 2.2 Phương pháp nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu mô tả, tiến cứu 2.2.1 Chẩn đoán - Sinh thiết (mổ lấy trọn khối u, bán phần, khung định vị chiều) khảo sát giải phẫu bệnh lý, hóa mô miễn dịch tế bào - Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương nguyên phát: CT - Scan, MRI, PETCT, tủy đồ, chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm) 36 - Đánh giá độ lọc cầu thận: theo số Cockcroft - Gault - Đánh giá số tiên lượng bệnh: theo IELSG - Đánh giá đáp ứng điều trị: CT (hoặc MRI, PET-CT), chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm) 2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ - Độ lọc cầu thân (hoặc Clearance Creatinin): < 60ml/phút - Tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim phù chi - AST, Alkaline Phosphatase bilirubin > lần giới hạn bình thường - Anti – HIV (+) 2.2.3 Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị: theo International Consensus Group - Đáp ứng hoàn toàn:  Biến hoàn toàn khối u trước bệnh nhân không dùng liều corticosteroid tối thiểu tuần trước  Không tổn thương mắt  Dịch não tủy bình thường - Đáp ứng hoàn toàn không xác định: đáp ứng hoàn toàn lệ thuộc cortiocosteroid - Đáp ứng phần:  Giảm kích thước khối u ≥ 50%  Giảm tổn thương mắt  Dịch não tủy tồn tế bào ác tính  Bệnh nhân lệ thuộc corticosteroid 37 - Bệnh tiến triển:  Tăng kích thước khối u > 25%  Tăng tổn thương mắt  Hoặc xuất khối u 2.2.4 Điều trị 2.2.4.1 Phác đồ điều trị theo BCCA (BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols) [40] - Độ lọc cầu thận > 60ml/phút bệnh nhân không chống định đa dịch truyền kiềm hóa nước tiểu để trì pH > 7.0 - Cách kiềm hóa nước tiểu: Đa dịch truyền (3 lít/m2 da ): 2/3 Glucose 5% + 1/3 Natriclorua 9‰ Natribicarbonate: 100mEq cho lít dịch truyền Kalichlorua: 20mEq cho lit dịch truyền ► Truyền tĩnh mạch tốc độ 125ml/giờ x trước hóa trị trì 48 sau hóa trị - Kiểm tra pH nước tiểu Nếu pH < 7,0 tiếp tục kiềm hóa đến pH > 7,0: hóa trị Methotrexate liều cao - Liều dùng Methotrexate: 8000mg/m2 truyền tĩnh mạch - Leucovorine 25mg (TMC)/6 (sau hóa trị Methotrexate 24 giờ, dùng liều, sau uống đến nồng độ Methotrexate < 0.1 mmcmol/l) - Cách giảm liều Methotrexate theo độ lọc cầu thận: CrCL ≥ 100ml/phút: 8000mg/m2 CrCL ≥ 85ml/phút: 6800mg/m2 CrCL ≥ 60ml/phút: 4800mg/m2 38 Liệu trình điều trị: Ngày Ngày Kiềm hóa nước tiểu Methotrexate Ngày Ngày 15 Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine Hóa tiếp đợt 2.2.4.2 Phác đồ điều trị Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab: - Rituximab liều 375 mg/m2, lúc không trễ 72 sau điều trị Methotrexate - Rituximab tuần x liều 2.3 Thu thập xử lý số liệu 2.3.1 Các thông số nghiên cứu - Đặc điểm lâm sàng BN trước điều trị: tuổi, giới, triệu chứng lâm sàng, số tiên lượng IELSG - Đặc điểm cận lâm sàng: CT scan MRI sọ não (tính chất khối u, số lượng, vị trí), đặc điểm giải phẫu bệnh khối u - Đáp ứng điều trị sau đợt, đợt điều trị - Đánh giá tác dụng phụ thuốc - Đánh giá thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ, tái phát bệnh 2.3.2 Xử lý số liệu Số liệu thu thập xử lý phân tích phần mềm thống kê SPSS 16.0 Các biến định tính thống kê theo tần suất, tỷ lệ phần trăm Các biến định lượng thống kê theo giá trị trung bình, độ lệch chuẩn Các số liệu phân tích trình bày dạng bảng, biểu 39 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU - Số lượng bệnh nhân: tống số 50 BN - Các số liệu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng trước hoá trị - Đáp ứng điều trị sau đợt, đợt điều trị - Các số liệu tác dụng phụ hoá trị - Có số liệu thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ, tái phát bệnh - Phân tích mối tương quan số tiên lượng bệnh với kết đáp ứng bệnh 40 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN - Bàn luận đặc điểm bệnh - Bàn luận đáp ứng bệnh với hoá trị công - Bàn luận tác dụng phụ hoá trị - Bàn luận kết điều trị mối tương quan với số tiên lượng bệnh 41 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Kết luận đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh PCNSL Kết luận hiệu điều trị PCNSL với Methotrexate liều cao đơn độc phối hợp với Rituximab 42 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN ĐỀ TÀI Dự kiến tích luỹ kiến thức tổng quan tài liệu - Tìm đọc, tích luỹ kiến thức tài liệu liên quan đến đề tài toàn trình thực đề tài từ 2015-2018 Dự kiến bước thực đề tài - Đề tài thực từ tháng 10/2015 đến 10/2018 - Từ 10/2015 -10/2017: thực thu thập bệnh nhân để chẩn đoán điều trị - Từ tháng 10/2017: ngừng thu thập, tiếp tục theo dõi bệnh nhân ghi nhận vào chương trình để hoàn thành liệu trình mô tả phàn phương pháp nghiên cứu - Quý 1/2017: hoàn chỉnh, thu thập số liệu, xử lý số liệu, viết luận án Dự kiến số lượng báo công bố: Nơi thực đề tài: Bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Ann S La Casce (2014) Theurapeutic use of high – dose methotrexate xem 24/10/2014 Ferreri AJ (2011) How I treat primary CNS lymphoma Blood,118, 510522 Fred H Hoechberg, Tracy Bachelor (2015) Treatment and prognosis of primary central nervous system lymphoma xem 17/03/2015 Ryuya Yamanaka, Morii K, Shinho Y et al (2008) Results of treatment of 112 case of primary CNS lymphoma Jpn J ClinOncol,38, 373-380 Shibamoto Y, Ogino H, Suzuki G et al (2008) Primary central nervous system lymphoma in Japan: changes in clinical features, treatment, and prognosis during 1985 – 2004 Neurology Oncol, 10, 560-568 Tarakad SR (2014) Primary CNS lymphoma: overview, etiology, epidemology xem 11/12/2014 Blay JY (1997), Primary cerebral non – Hodgkin lymphoma in non – immunocompromised subject Bull cancer,84- 976 Ferreri AJ, Reni M, Pasini F et al (2002), A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma Neurology, 58,1513-1520 Ferreri AJ, Reni M, Villa E (2000), Therapeutic management of primary central nervous system lymphoma lesion from prospective trial Ann Oncol, 11, 927-937 10 Herrlinger U, Schabet M (2005) German cancer society neuro oncology working group NOA – 03 multicenter trial of single – agent high – dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma: final report Ann Neurol, 57, 843-847 11 Hứa Thị Ngọc Hà (2003) Bệnh hạch lymphô Bệnh học tạng hệ thống.Nhà xuất y học, 177-194 12 Phạm Hoàng Phiệt (2006) Tế bào miễn dịch quan lymphô Miễn dịch sinh lý bệnh.Nhà xuất y học,12-30 13 Fine HA, Mayer RJ (1993) Primary central nervous system lymphoma Ann Intern Med,119,1093-1102 14 Thaipisuttikul I, Molan C (2011) Primary central nervous system lymphoma. xem 22/09/2011 15 Mittra RA, Pulido JS, Hanson GA et al (1999) Primary ocular Epstein Barr virus- associated non Hodgkin's lymphoma in a patient with AIDS: a clinopathologic report Retina,19,45-53 16 Montessino Rongen M, Brunn A, Bentink S (2008) Gene expression profiling suggests primary central nervous system lymphomas to be derived from a late germinal center B cell Leukemia,22, 400 17 Kadoch C, Treseler P, Rubenstein JL (2006) Molecular pathogenesis of primary central nervous system lymphoma Neurosurg Focus 21:E1 18 Montesinos Rongen M, Siebert R, Deckert M (2009) Primary lymphoma of the central nervous system: just DLBCL or not? Blood,113, 19 Reznik M (1995) Pathology of primary reticulum cell sarcoma of the human central nervous system Acta Neuropathol, Suppl.6, 91-94 20 Aozasa K, Ohsawa M, Yamabe H et al (1990) Malignant lymphoma of the central nervous system in Japan: histologic and immunohistologic studies Int.J Cancer, 45, 632-636 21 Handorsen IS, Espeland A, Larsson EM et al (2011) Central nervous system lymphoma: characteristic findings on traditional and advanced imaging AJNR, 32, 984-992 22 Kadan- Lottick NS, Skluzacek MC, Gurney JG (2002) Decreasing incidence rates of primary central nervous system lymphoma Cancer, 95,193-202 23 Epstein LG, DiCarlo FJ, Joshi VV et al (1988) Primary central nervous system lymphoma in children with acquired immunodeficiency syndrom Pediatrics,82, 355-363 24 Bataille B, Delwail V, Menet E et al (2000) Primary intracerebral malignant lymphoma: e report of 248 cases J Neurosurg, 92,261-272 25 Layden BT, Dubner S, Toft DJ et al (2011) Primary CNS lymphoma with bilateral symmetric hypothalamic lessions presenting with panhypopituitarism and diabetes insipidus Pituitary,14, 194-197 26 Kiewe P, Fischer L, Martus P et al (2010) Meningeal dissemination in primary CNS lymphoma: dignosis, treatment, and survival in a large monocenter cohort Neuro Oncol, 12, 409-417 27 Korfel A, Weller M, Martus P (2012) Prognostic impact of meningeal dissemination in primary CNS lymphoma: experience from the GPCNSL-SG1 trial Ann Oncol, 23, 2374-2380 28 Levin N, Soffer D, Grissaru S et al (2008) Primary T cell CNS lymphoma presenting with leptomeningeal neurolymphomatosis J Neuro Oncol,90,77-85 spread and 29 Taylor JW, Flanagan EP, O'Neill BP (2013) Primary leptomeningeal lymphoma: International primary CNS lymphoma collaborative group report Neurology, 8, 1690-1696 30 Grimm SA, McCannel CA, Omuro Am (2008) Primary CNS lymphoma with introcular involment:International primary CNS lymphoma collaborative group report Neurology, 71, 1355-1363 31 Park S, Abad S, Tulliez M et al (2004) Pseudouveitis: a clue to the diagnosis of primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients Medicine, 83, 223 32 Flanagan EP, O'Neill BP, Porter AB (2011) Primaru intramedullary spinal cord lymphoma Neurology, 77, 784-790 33 Grisariu S, Avni B, Batcholor TT et al (2010) Neurolymphomatosis: an international primary CNS lymphoma collaborative group report Blood,115, 1803-1809 34 Mark A, Rosenthal and Samar Issa (2012) Primary central nervous system lymphoma Brain tumor, 3th edition, 779-806 35 Maciel Mrugala, Lode J (2015) Primary CNS lymphoma NCCN guidelines, version 1.2015,22-25 36 Tracy Batchelor, Kathryn Carson, Alison O'Neill et al (2003) Treatment of primary CNS lymphoma with Methotrexate and Deferred Radiotherapy: A report of NABTT 96-07 J Clin Oncol, 21, 1044-1049 37 Holdhoff M, Ambady P, Abdelaziz A (2014) High dose Methotrexate with or without Rituximab in Newly diagnosed primary CNS lymphoma Neurology,83, 235- 239 38 Ferreri AJ, Michele R, Marco F et al (2009) High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patient with primary CNS lymphoma: a randomised phase trial The Lancet,374, 1512-1520 39 Elisabeth Schorb, Benjamin Kasenda, Johannes Atta et al (2013) Prognosis of patient with primary CNS lymphoma after high- dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation Heamatologica,98, 765-770 40 Tamara Shenkin (2014) BCCA protocol summsry for treatment of PCL with high-dose Methotrexate and Rituximab xem 01/06/2014 41 Camilo E, Fadul, Pamela Ely (2012) Management of primary central nervous system lymphomas Alfredo Quinones- Hinojosa: Schmidek and Sweet operative neurosurgical techniques: indications, methods and result Elsevier Saunders,6th edition, 149-159 42 Fine HA, Loeffler JS (1998) Primary central nervous system lymphoma The Lymphomas WB Saunders, 481-494 43 James L Rubeistein, Eric D.Hsi (2013) Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with Newly diagnosed primary CNS lymphoma CALGB 50202 J Clin Oncol, 31, 3061-3068 44 Kasamon YL, Ambinder RF (2005) AIDS-related primary central nervous system lymphoma Hematol Oncol Clin North Am,19,665-687 45 O'Neil BP, Decker PA, Tieu C et al (2013) The changing incidence of primary central nervous system lymphoma is driven primarily by the changing incidence in young and middle aged men and differs from time trends in systemic diffuse large B cell non Hodgkin's lymphoma Am J Hematol,88, 997-1000