Báo cáo một trường hợp suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin

Bệnh nhân nữ, 47 tuổi nhập viện vì thiếu máu mạn mức độ nặng kéo dài. Bệnh nhân đang điều trị lọc thận định kỳ do bệnh thận mạn giai đoạn cuối và điều trị thiếu máu bằng erythropoietin từ 2014. Thiếu máu diễn tiến nặng không đáp ứng điều trị bằng EPO và phải lệ thuộc vào truyền máu. Bệnh nhân được chẩn đoán suy tủy dòng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP SUY TUỶ DÒNG HỒNG CẦU DO KHÁNG THỂ KHÁNG ERYTHROPOIETIN Suzanne Monivong Cheanh Beaupha *, Đinh Hiếu Nhân** TÓMTẮT Bệnh nhân nữ, 47 tuổi nhập viện thiếu máu mạn mức độ nặng kéo dài Bệnh nhân điều trị lọc thận định kỳ bệnh thận mạn giai đoạn cuối điều trị thiếu máu erythropoietin từ 2014 Thiếu máu diễn tiến nặng không đáp ứng điều trị EPO (Erythropoietin) phải lệ thuộc vào truyền máu Bệnh nhân chẩn đoán suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng erythropoietin Suy tủy dòng hồng cầu kháng thể kháng erythropoietin bệnh gặp, xuất sau dùng erythropoietin (EPO)kéo dài Chẩn đoán xác định dựa vào bệnh cảnh lâm sàng, xét nghiệm tuỷ đồ định lượng kháng thể kháng EPO huyết Điều trị bao gồm (1) ngưng sử dụng EPO, (2) sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, (3) thay huyết tương cần thiết Thuốc hoạt hoá thụ thể EPO thuốc điều trị thay EPO có định Từ khóa: Erythropoietin, suy tuỷ dòng hồng cầu, kháng thể kháng erythropoietin ABSTRACT A CASE REPORT: PURE RED CELL APLASIA ASSOCIATED WITH ANTI-ERYTHROPOIETIN ANTIBODY Suzanne Monivong Cheanh Beaupha, Dinh Hieu Nhan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 220 - 224 A female patient, 47 years old admitted to Cho Ray Hospital due to chronic, severe anemia She has been treated end stage chronic kidney disease by dialysis and erythropoietin to control anemia since 2014 Severe progressive anemia does not response to management with EPO (Erythropoietin) and she was depended on blood transfusion She was diagnosed of pure red cell aplasia associated with anti-erythropoietin antibody Pure red cell aplasia associated with anti-erythropoietin antibody is a rare disease, may appear in patients using EPO for treatment anemia during more than months Diagnosis is based on clinical settings, bone marrow examination, and serum anti- EPO antibody Management include: (1) stop using EPO, (2) use immunosuppressive agents and (3) indicate for therapeutic plasma exchange Erythropoietin receptor activators can replace EPO to control anemia, when necessary Key words: Erythropoietin, pure red cell aplasia, anti-erythropoietin antibody tuần lễ, thường gặp sau điều GIỚITHIỆU trị - tháng(7) Bệnh cảnh gây ảnh hưởng Suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể nghiêm trọng đến khả tạo hồng cầu kháng erythropoietin (EPO, Erythropoietin) tuỷ xương tiên lượng bệnh bệnh cảnh gặp thực hành Chẩn đoán bệnh cảnh kháng thể kháng lâm sàng với tỉ lệ xuất khoảng 0,02erythropoietin dựa vào biểu lâm sàng với 0,03/10.000 bệnh nhân-năm đối tượng bệnh thiếu máu diễn tiến nặng lên, không đáp ứng nhân sử dụng erythropoietin để điều trị tăng với điều trị erythropoietin với liều cao, tạo máu(10) Bệnh cảnh xuất diện kháng thể kháng bệnh nhân điều trị liên tục với erythropoietin *Bộ môn Huyết Học – Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh **Bộ mơn Nội tổng quát - Đại học Y Dược, TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS Suzanne Beaupha ĐT: 0903917907 Chuyên Đề Nội Khoa Email: bsthanhthanh@hotmail.com 220 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học erythropoietin huyết Điều trị chủ yếu ngưng sử dụng erythropoietin, truyền máu, thay huyết tương điều trị ức chế miễn dịch(7,13) BÁOCÁOTRƯỜNG HỢP Bệnh nhân (BN) nữ, 47 tuổi, nhập viện thiếu máu Ngày vào viện:26/6/2018 Số nhập viện: 2180004741 Bệnh sử Bệnh nhân chẩn đoán bệnh thận mạn giai đoạn cuối, bắt đầu điều trị lọc thận nhân tạo lần tuần từ 2015, bệnh thận không rõ, kèm điều trị với EPO: 6000- 8000 đơn vị/ tuần BN tiếp tục thiếu máu nặng phải phụ thuộc vào truyền máu, đơn vị máu 350 ml/ tháng để trì chức sinh hoạt hàng ngày Tình trạng thiếu máu ngày nặng nên nhập Bệnh viện Chợ Rẫy Khám lâm sàng Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt Thể trạng gầy, da xanh, niêm nhạt, không vàng da vàng mắt Mạch: 100 lần/phút; HA: 130/70 mmHg; Nhiệt độ: 370C; Cân nặng: 48 kg; Chiều cao 1,63m; BMI: 18,7 kg/m2; Nước tiểu 100ml / ngày, nước tiểu Tim rỏ 100 lần/ phút, phổi trong, bụng mềm, gan không to, lách to độ I Kết cận lâm sàng Huyết học Bảng 1: Diễn tiến xét nghiệm huyết học điều trị HC (T/L) Hb (g/L) HC lưới (%) Creatinine (mg%) EPO Thay huyết tương Corticoide 1.1 2014 3,3 23.3 2015 2,63 71 57 2,45 27.6 2018 1,07 16.7 2018 1,85 6.8 2018 2,19 22.8 2018 1,22 16.10 2018 1,98 29 51 62 32 55 0,22 1,19 0,98 0,73 11,4 6,2 2000 đv x Mircera Mircera Eprex 30.000 Ngưng Ngưng lần / tuần 100 mcg, 100 mcg, đv/tuần x tuần tuần tuần Sau tuần dùng EPO liều cao, HC giảm mạnh 10 ngày 27.10 2018 2.11 2018 2,67 70 0,03 4,9 Ngưng 1mg/kg/ngày Sinh hóa Bảng Kết xét nghiệm sinh hoá máu Chỉ số xét nghiệm Glucose BUN Creatinine eGFR AST ALT Bilirubin TP Acid uric Ion đồ Sắt huyết Độ bão hòa transferrin Ferritin ANA Định lượng EPO Kháng thể kháng Erythropoietin 221 Kết 83 mg% 64 mg/dL 6,26 mg/dL 7,7 mL/phút/ 1,73 m 20 U/L 27 U/L 0,8 mg/dL 7,5 mg/dL Na: 138 mEq/L, K: 6,4 mEq/L, Ca: mEq/L, Phospho: 4,4 mEq/L 35 μmol/L (9-30µmol/L) 83 % (BT: 14-53%) 10.390 ng/mL ( 10- 280ng/mL) Âm tính 3,3 mIU/mL ( BT: 4,3-32,9 mIU/mL) 8,85 U/mL (BT: 0) Từ Laboratoire Cerba – Hopitaux Universitaires De L’Est Parisen (HUEP) – Pháp Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Vi sinh Bảng Kết xét nghiệm vi sinh Parovivirus Anti HCV HCV-RNA định lượng HCV - RNA genotype Âm tính Dương tính 1,41E+ 5(5,15) UI/ml type Giải phẫu bệnh Sinh thiết tủy xương: mẫu mô sinh thiết tủy cho thấy dòng mẫu tiểu cầu, tiền tủy bào mật độ giảm 10% Kết luận: Giảm sản tủy xương Tủy đồ: Giảm dòng hồng cầu tiểu cầu, tủy sinh máu Erythroblast 4% (BT: 10-20%) Kết luận: Suy tủy Chẩn đoán Bệnh thận mạn giai đoạn cuối điều trị thay thận, suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành, ứ sắt nặng truyền máu nhiều lần, viêm gan siêu vi C mạn, bệnh Thalassemia Điều trị Truyền máu, điều trị thải sắt, lọc thận nhân tạo lần/ tuần, thay huyết tương, corticosteroid Kết điều trị Bệnh nhân ổn định, xuất viện, tiếp tục theo dõi điều trị ngoại trú phòng khám Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy BÀNLUẬN Chẩn đốn Tình trạng thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào diễn tiến nặng dần không đáp ứng với điều trị EPO sử dụng liều cao đến 30.000UI erythropoietin/ tuần khơng tìm thấyngun nhân khác để giải thích Kết bảng 1, nguyên nhân thiếu máu tuỷ xương nghĩ đến, với kết xét nghiệm tủy đồ sinh thiết tuỷ hướng đến suy tuỷ dòng hồng cầu nguyên nhân thuốc nghĩ đến nhiều Kết tìm thấy kháng thể kháng EPO dương tính (8,86 UI /mL) xác định chẩn đốn suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành Chuyên Đề Nội Khoa Nghiên cứu Y học Từ năm 1998 tác giả ghi nhận có trường hợp bệnh nhân dùng EPO bị xuất kháng thể kháng EPO gây suy tủy đơn dòng hồng cầu, xuất kháng thể kháng EPO lưu hành huyết gặp Việc chẩn đoán bệnh cảnh suy tuỷ đơn dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành chủ yếu dựa vào biểu lâm sàng với thiếu máu ngày nặng không đáp ứng điều trị EPO kéo dài tháng với sử dụng EPO liều cao, lệ thuộc vào truyền máu để trì hoạt động hàng ngày, xét nghiệm tủy đồ sinh thiết tuỷ xương không thấy tế bào đầu dòng dòng hồng cầu CFU-E tiền nguyên hồng cầu (Proerythroblast) Xét nghiệm giúp xác định chẩn đoán định lượng kháng thể kháng EPO tăng cao huyết thanh(1,2) Kháng thể kháng EPO chống lại EPO ngoại sinh mà chống lại EPO nội sinh bệnh nhân gây tình trạng thiếu hụt EPO hay chí bất hoạt hiệu sinh học EPO tiến trình tạo máu tuỷ xươngdẫn đếnthiếu máu nặng diễn tiến Bệnh gọi suy tủy đơn dòng hồng cầu kháng thể EPO lưu hành Nhiều nguyên nhân gây tình trạng sinh kháng thể kháng EPO đề xuất bước chứng minh, nguyên nhân thường nghĩ đến là: (1) thay đổi cấu trúc hoá học thuốc, (2) liên quan đến đường sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch hay tiêm da, (3) thuốc tương đương sinh học EPO có nguy sinh kháng thể, (4) yếu tố di truyền(1,4,5) Bệnh nhân sử dụng thuốc EPO bệnh viện tuyến trước kéo dài tháng, tình trạng thiếu máu tiến triển nặng, phụ thuộc vào truyền máu để trì khả sinh hoạt ổn định Hb Khi nhập bệnh viện Chợ Rẫy, EPO tiếp tục sử dụng với liều 6000UI tuần diễn tiến thiếu máu ngày nặng hơn, với kết định lượng EPO máu mức thấp giá trị tham chiếu hướng đến chẩn đoán: (1) Thiếu máu diễn tiến nặng lên tuỷ xương không đáp ứng với EPO – 222 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 vai trò thụ thể EPO, (2) thiếu EPO máu (3) xuất kháng thể kháng EPO huyết thanh(12,9) Kết điều trị với MIRCERA – thuốc hoạt hố thụ thể EPO tuỷ xương cho thấy có cải thiện Hb, số lượng hồng cầu, gợi ý khả tuỷ xương đáp ứng với EPO thụ thể EPO thực chức (Bảng 1) Sau liều EPO đãđược sử dụng tăng lên đến 30.000 UI/ tuần tuần để đánh giá trình trạng đáp ứng tuỷ xương với liều cao EPO nhằm loại trừ khả thiếu hụt EPO máu kết tình trạng thiếu máu diễn tiến nặng mà khơng tìm thấy nguyên nhân gây thiếu máu khác giải thích Điều chứng minh tuỷ xương khơng kích thích tạo máu với EPO (khơng phải thụ thể EPO) chẩn đoán xác định với xét nghiệm định lượng kháng thể kháng EPO (Bảng 2) tăng cao lưu hành máu Điều trị Điều trị suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành chưa có khuyến cáo thức Các phương pháp điều trị dựa kinh nghiệm báo cáo trường hợp riêng lẽ Tuy nhiên bệnh nhân với nhiều bệnh lý đồng mắc trở thành vấn đề khó khăn kế hoạch điều trị Theo trường hợp báo cáo(3,6-8,13) điều trị bệnh lý suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành, hướng tiếp cận điều trị bao gồm: Ngưng sử dụng EPO sản phẩm liên quan Điều trị thay huyết tương nhằm giảm nồng độ kháng thể kháng EPO đến mức thấp Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch nhằm mục đích kiểm sốt tạo kháng thể, thuốc sử dụng corticosteroid, cyclophosphamide v.v… Sử dụng thuốc hoạt hoá thụ thể EPO thay cho erythropoietin sử dụng thuốc ức chế miễn dịch có khả gây đợt bùng phát viêm gan siêu vi nên bệnh nhân điều trị thay huyết tương trước nhằm giảm lượng kháng thể kháng EPO lưu hành, giảm lượng sắt thừa huyết tương, với ngưng sử dụng EPO sản phẩm liên quan, điều trị hỗ trợ, truyền máu, điều trị với thuốc ức chế miễn dịch corticosteroid sau thay huyết tương Điều trị đạt kết tốt với lượng Hb tăng lên 70 g/L, bệnh nhân không cần truyền máu, bệnh lý đồng mắc ổn định Điều trị suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành nhiều khó khăn, hướng tiếp cận điều trị giúp kiểm soát tạm thời tác động kháng thể kháng EPO lên tuỷ xương.Khi bệnh lý kiểm soát điều trị thuốc hoạt hoá thụ thể EPO liệu pháp thay EPO kiểm sốt tình trạng thiếu máu bệnh nhân(7,11) Hiện chưa có khuyến cáo cho dự phòng xuất cuả kháng thể kháng EPO KẾT LUẬN Suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành bệnh gặp sử dụngkéo dài thuốc erythropoietin để tạo máu bệnh nhân có định điều trị bệnh thận mạn giai đoạn cuối, thiếu máu hoá trị v.v…Chẩn đoán nghĩ đến bệnh nhân xuất thiếu máu ngày nhiều sau tháng điều trị với EPO mà khơng có ngun nhân khác giải thích Điều trị bao gồm ngưng sử dụng EPO sản phẩm liên quan, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, thay huyết tương điều trị hỗ trợ truyền máu Khi bệnh lý suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO kiểm soát, thuốc hoạt hoá thụ thể EPO thuốc điều trị thay EPO TÀI LIỆU THAM KHẢO Do bị bệnh lý viêm gan siêu vi C đồng mắc, 223 Casadevall N, Cournoyer D, Marsh J et al (2004) “Recommendations on haematological criteria for the diagnosis of epoetin-induced pure red cell aplasia” Eur J Haematol, 73(6):389–96 Casadevall N, Nataf J, Viron B et al (2002) “Pure red-cell Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin” N Engl J Med, Feb 14;346(7):469–75 Howman R, Kulkarni H (2007) “Antibody mediated acquired pure red cell aplasia (PRCA) after treatment with darbepoetin” Nephrology dialysis Transplantation, Vol 22, Issue 5, 1462–1464, https://doi.org/10.1093/ndt/gfl727 Jeffey S B (2018) “Hyporesponse to erythropoiesisstimulating agents (ESAs) in chronic kidney disease” Uptodate, 2018 Jerome R, Casadeval lN, Kai-Uwe E (2004) “AntiErythropoietin Antibodies and Pure Red Cell Aplasia” JASN, 15 (2) 398-406; Katagiri D, Shibata M, Katsuki T et al (2010) “Antiepoetin antibody-related pure red cell aplasia: successful remission with cessation of recombinant erythropoietin alone” Clin Exp Nephrol, 2010 Oct;14(5):501–5 Macdougall IC, Roger SD, de FranciscoA et al (2012) “Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents: new insights” Kidney Int, Apr;81(8):727–32 Mohd Slim MA, Shaik R (2013) “Pure red cell aplasia associated with recombinant erythropoietin: a case report and Chuyên Đề Nội Khoa 10 11 12 13 Nghiên cứu Y học brief review of the literature” NZMJ 22 November, Vol 126 No 1386; ISSN 1175 8716 Panichi V, Ricchiuti G, Scatena A (2016) “Pure red cell aplasia induced by epoetin zeta” Clinical Kidney Journal, Volume 9, Issue 4, August: 599–602 Pollock C, Johnson DW, Hörl WH et al (2008) “Pure red cell aplasia induced by erythropoiesis-stimulating agents” Clin J Am Soc Nephrol, Jan;3(1):193–9 Rossert J, Macdougall I, Casadevall N (2005) “Antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) treatment and retreatment: multiple options” Nephrology dialysis Transplantation, suppl 4: inv23- inv 26 Schellekens H (2005) “Imunologic mechanisms of EPO associated pure red cell aplasia” Best Pract Res Clin Hematology, 18 (3): 473-480 Verhelst D, Rossert J, Casadevall N et al (2004) “Treatment of erythropoietin-induced pure red cell aplasia: a retrospective study” Lancet, May 29;363(9423):1768–71 Ngày nhận báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 10/12/2018 Ngày báo đăng: 10/03/2019 224 ... dùng EPO bị xuất kháng thể kháng EPO gây suy tủy đơn dòng hồng cầu, xuất kháng thể kháng EPO lưu hành huyết gặp Việc chẩn đoán bệnh cảnh suy tuỷ đơn dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành... thấy kháng thể kháng EPO dương tính (8,86 UI /mL) xác định chẩn đốn suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành Chuyên Đề Nội Khoa Nghiên cứu Y học Từ năm 1998 tác giả ghi nhận có trường hợp. .. thụ thể EPO) chẩn đốn xác định với xét nghiệm định lượng kháng thể kháng EPO (Bảng 2) tăng cao lưu hành máu Điều trị Điều trị suy tuỷ dòng hồng cầu kháng thể kháng EPO lưu hành chưa có khuyến cáo