Đồng nhiễm nấm Cryptococcus neoformans và Talamomyces marneffei trên bệnh nhân AIDS là bệnh cảnh hiếm gặp. Đây là những nhiễm trùng cơ hội có tỉ lệ tử vong và tái phát cao. Amphotericin B được khuyến cáo điều trị tấn công cho cả hai tác nhân này. Tuy nhiên, giai đoạn củng cố và duy trì cần sử dụng những thuốc kháng nấm khác nhau với fluconazole trong nhiễm nấm C. neoformans và itraconazole trong nhiễm nấm T. marneffei.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP ĐỒNG NHIỄM NẤM CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS VÀ TALAROMYCES MARNEFFEI TRÊN BỆNH NHÂN HIV/AIDS Võ Triều Lý*, Vương Minh Nhựt*, Võ Thị Như Trang* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Đồng nhiễm nấm Cryptococcus neoformans Talamomyces marneffei bệnh nhân AIDS bệnh cảnh gặp Đây nhiễm trùng hội có tỉ lệ tử vong tái phát cao Amphotericin B khuyến cáo điều trị công cho hai tác nhân Tuy nhiên, giai đoạn củng cố trì cần sử dụng thuốc kháng nấm khác với fluconazole nhiễm nấm C neoformans itraconazole nhiễm nấm T marneffei Việc lựa chọn thuốc triazole thích hợp đóng vai trò định tiệt trừ tránh nguy tái phát bệnh Tuy vậy, số lượng thuốc kháng nấm triazole có giới hạn Việt nam nước có nguồn lực Chúng tơi ghi nhận trường hợp đồng nhiễm C neoformans T marneffei bệnh nhân AIDS Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, đồng thời tổng hợp y văn để hiểu rõ vấn đề lựa chọn thuốc kháng nấm triazole thích hợp bối cảnh nước có nguồn lực Đối tượng phương pháp: Báo cáo trường hợp gặp Kết quả: Chúng ghi nhận trường hợp đồng nhiễm C neoformans T marneffei chẩn đoán điều trị Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Đây bệnh nhân nam 25 tuổi, phát nhiễm HIV, chưa điều trị ARV, TCD4 18 tế bào/mm3, có biểu đau đầu dội, cổ gượng, sẩn da hoại tử trung tâm mũi, thiếu máu mức độ trung bình, gan lách to Cấy dịch não tủy (DNT) cấy máu phân lập C neoformans Cấy sẩn da phân lập T marneffei Bệnh nhân điều trị theo phác đồ viêm màng não nấm C neoformans theo hướng dẫn quốc gia (2017), với Amphotericin B Fluconazole liều cao vòng tuấn giai đoạn cơng, sau chuyển sang điều trị củng cố với Fluconazole tuần Bệnh nhân đáp ứng với điều trị chưa có dấu hiệu tái phát C neoformans T marneffei trình theo dõi Kết luận: Đồng nhiễm nấm C neoformans T marneffei bệnh nhân AIDS trường hợp lâm sàng gặp thách thức điều trị củng cố trì nhằm tránh nguy tái phát bệnh Fluconazole liều cao lựa chọn thay để điều trị củng cố trường hợp đồng nhiễm nấm C neoformans T marneffei Việt Nam nước có nguồn lực Từ khoá: HIV/AIDS, thuốc ARV, tế bào TCD4, Cryptococcus neoformans, Talamomyces marneffei, Amphotericin B, Fluconazole, Itraconazole ABSTRACT A CASE REPORT OF CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS AND TALAROMYCES MARNEFFEI COINFECTION IN HIV/AIDS PATIENT Vo Trieu Ly, Vuong Minh Nhut, Vo Thi Nhu Trang * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 1- 2019: 158-163 Background: Cryptococcus neoformans and Talamomyces marneffei coinfection in HIV/AIDS patient is a rare case They are the opportunistic infections with high mortality rate as well as high recurrence rate Amphotericin B is the recommended induction treatment for both pathogens However, antifungal agents are different in the consolidation and maintenance therapy with fluconazole for Cryptococcosis and itraconazole for Talaromycosis A suitable antifungal triazole plays a key role in the fungal eradication and the recurrence of those * Bộ môn Nhễm - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS BS Võ Triều Lý ĐT: 0907 411 200 158 Email: drtrieuly@gmail.com Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học pathogens Nevertheless, a number of the antifungal triazoles are limited in Vietnam as well as in the resourcelimited settings We reported a case of C neoformans and T marneffei coinfection in AIDS patient at the Hospital for Tropical Disease and a literature review in order to make more understanding of the suitable antifungal triazoles in a therapeutic dilemma in the resource-limited settings Methods: This is a case report Results: We reported a case of C neoformans and T marneffei coinfection diagnosed and treated at the Hospital for Tropical Disease It was a male patient, 25 years old, newly diagnosed HIV infection, 18 TCD4+, absence of ARV treatment, presented with severe headache, neck stiffness, skin lesions with central necrotic umbilication, moderate anemia, hepatosplenomegaly Cerebrospinal fluid and blood culture were isolated with C neoformans Skin culture was positive with T marneffei The patient was started with amphotericin B and highdose fluconazole within two weeks in the induction therapy and then transferred to the consolidation therapy with fluconazole for eight weeks according to the National guideline for C neoformans meningitis (2017) The patient had a good response to the treatment and did not perform any recurrent symptoms of C neoformans and T marneffei infections during the follow-up exams Conclusion: C neoformans and T marneffei coinfection in AIDS patient is a rare clinical case and a challenge for the consolidation and maitenance therapy in order to avoid the risk of recurrent disease High-dose fluconazole could be considered as an alternative option for C neoformans and T marneffei coinfection in Vietnam as well as in the resource-limited settings Keywords: HIV/AIDS, ARV, TCD4, Cryptococcus neoformans, Talamomyces marneffei, Amphotericin B, Fluconazole, Itraconazole vây, việc lựa chọn thuốc triazole thích hợp cho ĐẶT VẤN ĐỀ bệnh nhân đồng nhiễm một thử thách lớn Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans thực hành lâm sàng nước có nguồn Talamomyces marneffei bệnh lực thấp Trong báo này, báo cáo nhiễm trùng hội thường gặp bệnh nhân trường hợp đồng nhiễm C neoformans T AIDS(3,8) Cả hai thể bệnh nhiễm trùng hội marneffei bệnh nhân AIDS, hướng điều trị, có tỉ lệ tử vong cao khơng chẩn đốn kết cục điều trị tổng hợp số nghiên cứu điều trị kip thời Thời gian điều trị kéo dài với cách quản lý đồng nhiễm C neoformans T giai đoạn công amphotericin B marneffei bệnh nhân AIDS tuần sau củng cố 8-10 tuần fluconazole nhiễm nấm Cryptococcus neoformans itraconazole nhiễm nấm Talamomyces marneffei tiếp tục điều trị trì TCD4>200 tế bào/mm3 tháng liên tiếp(2,3) Khả tái phát bệnh cao bệnh nhân không tuân thủ điều trị tốt Đồng nhiễm nấm C neoformans T marneffei bệnh cảnh gặp chưa có nhiều nghiên cứu điều trị trường hợp Lựa chọn điều trị giai đoạn công giống nhau, nhiên giai đoạn củng cố trì cần sử dụng kháng nấm triazole khác fluconazole hiệu với C neoformans itraconazole hiệu lực T marneffei Vì Chuyên Đề Nội Khoa GIỚI THIỆU BỆNH ÁN Bệnh nhân T.T.S, nam, 25 tuổi, Nghề nghiệp: nông dân Địa chỉ: Bến Tre Lý nhập viện Đau đầu Bệnh sử 10 ngày N1-10: Bệnh nhân đau đầu nhiều, tăng gặp ánh sáng, buồn nôn, nôn nhiều lần, không sốt, tiêu lỏng nhiều lần, phân vàng, không đàm máu Bệnh nhân sụt cân, ăn uống nên đến khám bệnh viện địa phương chẩn đoán viêm 159 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 màng não/AIDS chuyển Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Tiền Mới phát nhiễm HIV đợt bệnh này, chưa điều trị ARV, chưa ghi nhận bệnh lý nội ngoại khoa trước Khám lâm sàng thời điểm nhập viện Bệnh nhân tỉnh, đừ Mạch 80lần/ phút; Huyết áp: 100/70mmHg; nhịp thở: 24lần/ phút Nhiệt độ: 37oC Nhiều hạch cổ hai bên # 1cm, chắc, di động, không đau Một sẩn da hoại tử trung tâm cánh mũi trái Nấm miệng Cổ gượng Các quan khác chưa ghi nhận bất thường Tại thời điểm nhập viện, bệnh nhân chẩn đoán viêm màng não nấm/AIDS, thực xét nghiệm thường quy, chọc dò tuỷ sống soi, cấy sẩn da cánh mũi trái Cận lâm sàng Công thức máu: Bạch cầu: 6,7 k/uL, Neutrophile: 93%, Lymphocytes: 280 tb/uL (4,2%), Hb: 8,3 g/dL; Tiểu cầu: 177 k/ul AST/ALT/GGT: 61/48/147U/L HIV test: dương tính TCD4: 18 tb/mm3 Siêu âm bụng: Gan- lách to DNT: bạch cầu: tb/mm3, đơn nhân: tb/mm3, protein: 0,3 g/L, Glucose DNT/ máu: 2,6/5,1, Lactate: 1,8 mmol/L Soi DNT thấy tế bào nấm hạt men vách dày chiết quang Cấy DNT: nấm Cryptococcus neoformans Soi sẩn da thấy tế bào nấm hạt men nội ngoại bào Cấy sẩn da: nấm Talaromyces marneffei Cấy máu: thấy nấm Cryptococcus neoformans Chẩn đoán lúc nằm viện Viêm màng não nấm neoformans, nhiễm nấm marneffei/AIDS Cryptococcus Talamomyces Điều trị Amphotericin B 1mg/kg/ngày + Fluconazole 900mg/ngày 14 ngày giai đoạn cơng, sau điều trị củng cố với Fluconazole 900mg/ngày tuần 160 Diễn tiến trình nằm viện Sau ngày điều trị công, bệnh nhân giảm đau đầu sau hết hẳn Sẩn da cánh mũi khô không mọc sang thương da Sau 17 ngày điều trị, cấy dịch não tuỷ khơng mọc nấm Cryptococcus neoformans, bệnh nhân xuất viện tiếp tục điều trị củng cố Fluconazole 900mg/ngày Quá trình theo dõi bệnh nhân tháng sau xuất viện, bệnh nhân khoẻ mạnh, tiếp tục khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới chưa ghi nhận nhiễm nấm tái phát BÀN LUẬN Nhiễm nấm Talaromyces marneffei Talaromyces marneffei (trước gọi Penicillium marneffei) vi nấm nhị độ (dạng nấm hạt men 250C dạng nấm sợi 370C), lây qua đường hô hấp, ba tác nhân nhiễm trùng hội thường gặp bệnh nhân nhiễm HIV vùng Đông Nam Á (đặc biệt vùng bắc Thái Lan Việt Nam), nam Trung Quốc Ấn Độ Bệnh thường xảy chủ yếu bệnh nhân nhiễm HIV có TCD4 < 100 tb/mm3 thường xảy vào mùa mưa(3) Bệnh cảnh điển hình nhiễm nấm T.marneffei sốt kéo dài, sụt cân, thiếu máu, gan lách to, sẩn da hoại tử trung tâm Tổn thương da thường xuất 70% bệnh nhân bị T.marneffei thường xuất vùng mặt, ngực tay chân(14) Sẩn da đặc trưng chẩn đoán nhiễm T.marneffei Những quan khác bị ảnh hưởng bao gồm tủy xương, hạch, phổi, gan ruột Tổn thương thần kinh trung ương gặp nhiễm nấm T.marneffei Theo Thuy Le cs (2010), 21 bệnh nhân phân lập T.marneffei dịch não tủy Tất bệnh ghi nhận có biểu sốt triệu chứng thay đổi tâm thần bao gồm lú lẫn, bối rối ngủ gà; triệu chứng tăng áp lực nội sọ màng não gặp; tăng bạch cầu dịch não tủy gặp phần ba trường hợp 71% bệnh nhân có tăng đạm, 24% có tỉ lệ đường dịch não tủy giảm 50% so với đường máu Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 tỉ lệ tử vong cao(6) Chẩn đoán xác định T.marneffei chủ yếu dựa vào việc phân lập tác nhân từ sang thương da, máu hay bệnh phẩm khác dịch hút tủy xương hay hạch Theo CDC 2017 phác đồ Y Tế Việt Nam 2017 việc điều trị đầu tay nên dùng amphotericin B (0,7–1,5 mg/kg/ngày) hay liposomal amphotericin B (3–5 mg/kg/ngày) tuần sau itraconazole 200 mg x lần/ngày 8-10 tuần Trong trường hợp nhẹ khơng có amphotericin B dùng itraconazole 200mg x lần/ngày tuần Sau điều trị phòng ngừa thứ phát itraconazole 200mg/ngày(2,3) Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans tồn tự nhiên ngồi khơng khí, người hít phải khơng gây bệnh Tuy nhiên, C neoformans gây bệnh cảnh nhiễm trùng thần kinh trung ương nặng nề địa suy giảm miễn dịch HIV/AIDS với TCD4 200 tế bào/mm3 trì liên tục > tháng(2) Đồng nhiễm Cryptococcus neoformans Talaromyces marneffei Mặc dù C.neoformans T.marneffei nhiễm trùng hội thường gặp bệnh nhân nhiễm HIV nước Đông Nam Á Tuy nhiên, trường hợp đồng nhiễm C.neoformans T.marneffei thường gặp chưa nghiên cứu đầy đủ Thuy Le cộng ghi nhận trường hợp đồng nhiễm C.neoformans T.marneffei Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ năm 2004 đến 2009 Trong đa phần nam giới (7/8 ca) với tuổi trung binh 25,5 tuổi; bệnh nhân chẩn đoán nhiễm HIV với số lượng lymphocyte trung bình 233 tb/µL Các bệnh nhân nhập viện bệnh cảnh sốt (trung bình 5,5 ngày trước nhập viện), đau đầu nơn ói (6/8 ca) 7/8 bệnh nhân có thiếu máu, bệnh nhân có giảm tiểu cầu Tất bệnh nhân có kết cấy máu dương tính với C.neoformans T.marneffei C.neoformans tìm thất tất bệnh nhân khảo sát dịch não tủy Một bệnh nhân tìm thấy đồng thời C.neoformans T.marneffei dịch não tủy Tất bệnh nhân điều trị cơng với amphotericin B Trong có trường hợp tử vong thời gian nằm viện trường hợp tử vong sau 24 nằm viện, trường hợp tử vong sau 10 ngày điều trị với amphotericin B 0,7mg/kg/ngày Các trường hợp lại 161 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 xuất viện điều trị củng cố fluconazole 450 – 600 mg/ngày (4/6 ca) itraconazole 400 mg/ngày (1/6 ca)(5) Nhìn chung, việc điều trị C.neoformans T.marneffei thường kéo dài với giai đoạn công ban đầu với amphotericin B điều trị củng cố với fluconazole (trường trường hợp C.neoformans) hay itraconazole (trong trường hợp T.marneffei) Trong giai đoạn củng cố giai đoạn trì, itraconazole thuốc ưu tiên chọn lựa điều trị T.marneffei, nhiên lại lại làm tăng tỉ lệ tái phát viêm màng não C.neoformans giai đoạn điều trị trì(15); itraconazole thấm qua hàng rào máu não kém(7) Fluconazole thuốc ưu tiên điều trị C.neoformans, nhiên lại cho thấy hiệu điều trị thấp kể in-vivo lẫn in-vitro T.marneffei(13) Trong việc dùng kéo dài amphotericin B có nhiều bất tiện gia tăng độc tính thuốc (đặc biệt suy thận rối loạn điện giải) Tại nước phát triển có loại thuốc azole hệ có tác dụng C.neoformans T.marneffei Ví dụ: voriconazole thuốc thấm qua hàng rào máu não tốt chứng minh có hiệu C.neoformans T.marneffei(1,12); hay posaconazole azole hệ có cấu trúc tương tự itraconazole nên có tác dụng T.marneffei(11) thuốc dùng đề điều trị viêm màng não C.neoformans(10) Tuy nhiên, loại thuốc lại chưa có Việt Nam Trong báo cáo điều trị 20 bệnh nhân nhiễm T.marneffei Malaysia, bệnh nhân cơng amphotericin B hai tuần, sau 70% bệnh nhân điều trị củng cố itraconazole 30% bệnh nhân củng cố fluconazole 10 tuần cho thấy khơng có trường hợp tử vong hay tái phát 12 tuần điều trị tháng theo dõi sau đó(8) Nghiên cứu Thuy Le cs (2010) cho thấy trường hợp đồng nhiễm C.neoformans T.marneffei điều trị với amphotericin B 0,7mg/kg/ngày vòng 14 ngày, củng cố với fluconazole 400 162 mg/ngày vòng tuần trì với fluconazole 200mg/ngày sau Sau 3,6,8 10 tháng theo dõi, bệnh nhân khỏe mạnh trở lại làm việc bình thường, kết cấy máu kiểm tra âm tính xét nghiệm máu chức gan cho kết bình thường, TCD4 bệnh nhân tăng lên 173 TB/mm3 tháng thứ theo dõi(5) Với nghiên cứu ghi nhận được, định sử dụng fluconazole liều cao giai đoạn củng cố trì trường hợp đồng nhiễm Thật vậy, bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị chưa có dấu hiệu tái phát C neoformans lẫn T marneffei suốt trình theo dõi KẾT LUẬN Đồng nhiễm nấm Cryptococcus neoformans Talaromyces marneffei bệnh cảnh nhiễm trùng gặp bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS Việc chọn lựa thuốc kháng nấm giai đoạn điều trị củng cố trì thách thức lâm sàng thuốc kháng nấm hệ chưa có sẵn nước có nguồn lực thấp Việt Nam Fluconazole lựa chọn chấp nhận được, nhiên cần có nhiều nghiên cứu theo dõi dài trường hợp đồng nhiễm để chứng minh hiệu fluconazole TÀI LIỆU THAM KHẢO Bandettini R, Castagnola E, Calvillo M et al (2009) “Voriconazole for Cryptococcal Meningitis in Children with Leukemia or Receiving Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplant” Journal of Chemotherapy, 21 (1), pp 108-109 Bộ Y Tế Việt Nam (2017) “Hướng dẫn điều trị chăm sóc HIV/AIDS” Bộ Y tế Centers for Disease Control and Prevention (2017) “Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents” AIDSinfo French N, Gray K, Watera C, et al (2002) “Cryptococcal infection in a cohort of HIV-1-infected Ugandan adults” AIDS, 16(7), pp 1031-1038 Le T, Hong Chau T T, Kim Cuc N T et al (2010) “AIDSassociated Cryptococcus neoformans and Penicillium marneffei coinfection: a therapeutic dilemma in resourcelimited settings” Clin Infect Dis, 51(9), pp e65-8 Le T, Huu Chi N, Kim Cuc NT et al (2010) “AIDSAssociated Penicillium marneffei Infection of the Central Nervous System” Clin Infect Dis, 51 (12), pp 1458-62 Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Negroni R, Arechavala AI (1993) “Itraconazole: pharmacokinetics and indications” Arch Med Res, 24(4), pp 387-93 Nor-Hayati S, Sahlawati M, Suresh-Kumar C (2012) “A Retrospective Review on Successful Management of Penicillium Marneffei Infections in Patients with Advanced HIV in Hospital Sungai Buloh” Med J Malaysia, 67 (1), pp 66-70 Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ et al (2009) “Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS” AIDS, 23 (4), pp 525-530 10 Pitisuttithum P, Negroni R, Graybill JR et al (2005) “Activity of posaconazole in the treatment of central nervous system fungal infections” J Antimicrob Chemother, 56 (4), pp 745-55 11 Schiller DS, Fung HB (2007) “Posaconazole: an extendedspectrum triazole antifungal agent” Clin Ther, 29 (9), pp 1862-86 12 Supparatpinyo K, Khamwan C, Baosoung V et al (1994) “Disseminated Penicillium marneffei infection in southeast Asia” Lancet, 344 (8915), pp 110-3 Chuyên Đề Nội Khoa Nghiên cứu Y học 13 Supparatpinyo K, Nelson KE, Merz WG, et al (1993) “Response to antifungal therapy by human immunodeficiency virus-infected patients with disseminated Penicillium marneffei infections and in vitro susceptibilities of isolates from clinical specimens” Antimicrobial agents and chemotherapy, 37(11), pp 2407-2411 14 Thira SKS (2013) “Chapter 30: Infection due to Penicillium marneffei In: Paul AV, Warner CG, Joep AL (eds)” Sande’s HIV/AIDS Medicine Medical Management of AIDS 2013, 2nd edition, pp 389-396 15 Van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA et al (1997) “Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome” N Engl J Med, 337 (1), pp 15-21 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: 08/11/2018 10/12/2018 Ngày báo đăng: 10/03/2019 163 ... tháng(2) Đồng nhiễm Cryptococcus neoformans Talaromyces marneffei Mặc dù C .neoformans T .marneffei nhiễm trùng hội thường gặp bệnh nhân nhiễm HIV nước Đông Nam Á Tuy nhiên, trường hợp đồng nhiễm C .neoformans. .. thích hợp cho ĐẶT VẤN ĐỀ bệnh nhân đồng nhiễm một thử thách lớn Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans thực hành lâm sàng nước có nguồn Talamomyces marneffei bệnh lực thấp Trong báo này, báo cáo nhiễm. .. dõi bệnh nhân tháng sau xuất viện, bệnh nhân khoẻ mạnh, tiếp tục khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới chưa ghi nhận nhiễm nấm tái phát BÀN LUẬN Nhiễm nấm Talaromyces marneffei Talaromyces marneffei