Kết quả bước đầu sử dụng tế bào gốc trung mô và huyết tương giàu tiểu cầu trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Bài viết trình bày đánh giá kết quả bước đầu và tính an toàn của tế bào gốc trung mô và huyết tương giàu tiểu cầu trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Tạp chí y - dợc học quân số 8-2019 KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU SỬ DỤNG TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ VÀ HUYẾT TƯƠNG GIÀU TIỂU CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Đào Ngọc Bằng1; Đồng Khắc Hưng2; Nguyễn Huy Lực1 Đỗ Minh Trung2; Tạ Bá Thắng1; Lê Phương Hà3 TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá kết bước đầu tính an tồn tế bào gốc trung mô huyết tương giàu tiểu cầu điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Đối tượng phương pháp: nghiên cứu can thiệp 10 bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (2 giai đoạn C giai đoạn D theo GOLD 2018) Sử dụng tế bào gốc trung mô lấy từ mẫu mơ dây rốn sản phụ tình nguyện hiến tặng, truyền tĩnh mạch cho bệnh nhân với liều 1,5 triệu tế bào cho kg cân nặng ml huyết tương giàu tiểu cầu tự thân Bệnh nhân theo dõi tháng Kết quả: số lâm sàng cận lâm sàng cải thiện sau tháng điều trị: điểm số mMRC giảm từ 2, điểm số CAT giảm từ 22 20 nồng độ CRP giảm từ 5,2 xuống 2,6 mg/dl Khơng có biến chứng nặng Kết luận: kết hợp tế bào gốc trung mô huyết tương giàu tiểu cầu liệu pháp điều trị bước đầu có hiệu an toàn cho bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn nặng Hy vọng kết bước đầu thúc đẩy nghiên cứu vai trò liệu pháp sử dụng tế bào gốc trung mô huyết tương giàu tiểu cầu điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính * Từ khố: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; Tế bào gốc trung mô; Huyết tương giàu tiểu cầu ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) gánh nặng bệnh tật toàn cầu với tỷ lệ tử vong cao Nhiều giả thuyết chế bệnh sinh BPTNMT đề cập, chế viêm nhiều tác giả công nhận [1, 3] Cho đến nay, có nhiều nghiên cứu cho thấy điều trị tế bào gốc trung mơ (TBGTM) có tác dụng q trình chống viêm, tăng hoạt tính miễn dịch tái tạo mơ Vì vậy, TBGTM nghiên cứu điều trị BPTNMT nhằm mục đích cải thiện tình trạng xơ phổi, giảm áp lực động mạch phổi chống viêm Bên cạnh đó, huyết tương giàu tiểu cầu có nhiều yếu tố tăng trưởng giúp tái tạo mô Việc kết hợp với huyết tương giàu tiểu cầu giúp TBGTM phát huy hiệu tác dụng [4, 5, 6] Tại Việt Nam, phối hợp TBGTM huyết tương giàu tiểu cầu lần áp dụng điều trị BPTNMT Do vậy, đề tài thực nhằm mục tiêu: Đánh giá kết bước đầu tính an tồn tế bào gốc huyết tương giàu tiểu cầu điều trị BPTNMT Bệnh viện Quân y 103 Học viện Quân y Đại học Khoa học Công nghệ Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Đào Ngọc Bằng (bsdaongocbang@yahoo.com) Ngày nhận bài: 29/07/2019; Ngày phản biện đánh giá báo: 09/10/2019 Ngày bỏo c ng: 15/10/2019 49 Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 8-2019 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 10 bệnh nhân (BN) chẩn đốn xác định BPTNMT, có định truyền tế bào gốc huyết tương giàu tiểu cầu, điều trị Trung tâm Nội Hô hấp, Bệnh viện Quân y 103 từ 07 - 2018 đến 04 - 2019 * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: chẩn đoán xác định BPTNMT ngồi đợt cấp, nhóm C D theo tiêu chuẩn GOLD (2018) [3] BN tình nguyện tham gia nghiên cứu * Tiêu chuẩn loại trừ: BN có bệnh phổi khác, bệnh kết hợp nặng (suy tim, suy thận…), có bệnh lý u, có chống định đo chức hô hấp Phương pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khơng đối chứng có theo dõi dọc BN khám lâm sàng làm xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu đánh giá chức quan, làm marker ung thư, điện tim, siêu âm tim, X quang phổi, đo thơng khí phổi thể tích ký thân, đo khí máu động mạch trước điều trị tế bào gốc huyết tương giàu tiểu cầu BN truyền TBGTM đồng loài huyết tương giàu tiểu cầu tự thân theo Quy trình Hội đồng Y đức Bộ Y tế thông qua BN lấy máu tự thân để tách huyết tương giàu tiểu cầu Sau đó, trộn ml huyết tương giàu tiểu cầu với tế bào gốc đồng loài nguồn gốc từ dây rốn, với số lượng 1,5 triệu tế bào gốc/kg cân nặng Pha hỗn hợp tế bào gốc huyết tương giàu tiểu cầu vào 100 ml NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch cho BN với tốc độ 3,5 ml/phút Đánh giá kết 50 lâm sàng, công thức máu, CRP thay đổi chức hô hấp BN BN tái khám định kỳ sau 1, tháng Tại thời điểm tái khám, đánh giá thay đổi lâm sàng (mức độ khó thở theo thang điểm mMRC, điểm CAT quãng đường phút [SMWD]); số lượng bạch cầu, tỷ lệ neutrophil, lympho CRP; thơng số thơng khí phổi: dung tích sống thở mạnh (FVC), thể tích thở tối đa giây (FEV1), khí máu động mạch (SMWD): phân áp O2 riêng phần máu động mạch (PaO2), phân áp CO2 riêng phần máu động mạch (PaCO 2) Đánh giá biến chứng sớm (trong vòng tuần) biến chứng muộn (trong vòng tháng sau điều trị) BN điều trị nội khoa trì kết hợp thường xuyên theo hướng dẫn Bộ Y tế (2018) [1] Nhập xử lý số liệu phần mềm SPSS 20.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm đối tượng nghiên cứu * Đặc điểm tuổi, giới: 100% BN nghiên cứu nam giới, độ tuổi trung bình 67,9 ± 6,47, 60% BN độ tuổi 60 - 70, có 10% BN < 60 tuổi Đặc điểm tuổi, giới tương tự với nghiên cứu BPTNMT Việt Nam Hồng Đình Hữu Hạnh Lê Thị Tuyết Lan (2008) nhận thấy độ tuổi trung bình BN BPTNMT 63 ± 11,97 tuổi, nam chiếm 87% [2] Tuy nhiên, số lượng BN nữ so với nghiên cứu giới Weiss D.J CS (2013) điều trị truyền tế bào gốc cho 30 BN BPTNMT có độ tuổi trung bình 68,1 ± 7,54, nam chim 60% [8] Tạp chí y - dợc học qu©n sù sè 8-2019 Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng trước điều trị Giá trị X ± SD Thấp Cao Tuổi 67,9 ± 6,47 58 77 Chỉ số bao năm 12,2 ± 11,11 10 40 Thông số Thời gian mắc bệnh (năm) 19 ± 9,66 40 BMI (kg/m ) 19 ± 2,94 14,32 24,61 CAT (điểm) 21,5 ± 3,2 16 25 278,7 ± 78,37 128 350 3,2 ± 1,8 SMWD (mét) Số đợt cấp năm (lần) BN nghiên cứu có số điểm CAT mMRC trung bình cao, quãng đường phút ngắn (278,7 ± 78,37 mét) số đợt cấp năm cao (3,2 ± 1,8 lần) Đặc điểm tương tự với nghiên cứu truyền tế bào gốc cho BN BPTNMT Weiss D.J CS (2013), Ribeiro-Paes J.T CS (2011) [8, 9] Đây nhóm BN nặng, có nhiều triệu chứng lâm sàng, điều trị biện pháp nội khoa đáp ứng Tuy nhiên, BN nghiên cứu có số BMI trung bình thấp nghiên cứu trước Đặc điểm ảnh hưởng đến kết truyền tế bào gốc Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị Giá trị X ± SD Thấp Cao Số lượng bạch cầu (G/l) 8,87 ± 2,19 6,2 12,56 CRP (mg/dl) 9,1 ± 10,14 0,9 32,9 FVC (%SLT) 65,51 ± 13,5 41,64 87 FEV1 (%SLT) 37,88 ± 13,14 16,46 64 PaO2 (mmHg) 76 ± 16,35 49 100 PaCO2 (mmHg) 47,1 ± 7,36 37 65 Thông số Xét nghiệm máu: Thơng khí phổi: Khí máu động mạch: BN nghiên cứu có số FVC FEV1 trung bình thấp, tương ứng 65,51 ± 13,5 %SLT 37,88 ± 13,14 %SLT Về kết khí máu động mạch, giá trị trung bình PaO2 thấp (76 ± 16,35 mmHg) giá trị trung bình PaCO2 cao (47,1 ± 7,36 mmHg), phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn BN truyền tế bào gốc BN nghiên cứu Weiss D.J CS (2013) có mức độ tắc nghẽn trung bình nặng [8] Nghiên cứu RibeiroPaes J.T CS (2011) thực truyền tế bào gốc cho BN BPTNMT mức nng [9] 51 Tạp chí y - dợc học qu©n sù sè 8-2019 BN nghiên cứu có số lượng bạch cầu trung bình giới hạn bình thường Tuy nhiên, giá trị trung bình CRP tăng (9,1 ± 10,14 mg/dl) Đặc điểm tương tự nghiên cứu Weiss D.J CS (2013): BN BPTNMT có giá trị CRP trung bình 7,55 mg/dl [8] CRP tăng BPTNMT thể tình trạng viêm nhiễm khuẩn Truyền tế bào gốc làm giảm viêm ức chế nhiễm khuẩn Vì vậy, CRP số để đánh giá hiệu liệu pháp tế bào gốc cho BN BPTNMT Kết truyền tế bào gốc huyết tương giàu tiểu cầu Bảng 3: Thay đổi CAT, khoảng cách phút mMRC sau điều trị Thay đổi Thông số CAT (điểm) Khoảng cách phút (mét) mMRC (điểm) Trước điều trị (1) Sau tháng Sau tháng p (2) (3) 22 21 20 p2,1 > 0,05 (16 - 25) (14 - 24) (12 - 24) p3,1 < 0,05 297,5 302,5 317,5 p2,1 > 0,05 (128 - 350) (155 - 360) (160 - 365) p3,1 > 0,05 (3 - 3) 2,5 (2 - 3) 2,5 (2 - 3) p2,1 < 0,05 p3,1 < 0,05 Kết bảng cho thấy khoảng cách phút thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê Điểm CAT mMRC cải thiện rõ rệt sau tháng, với p < 0,05 Kết tương tự với nghiên cứu tế bào gốc công bố Nghiên cứu Ribeiro-Paes J.T CS (2011) cho kết BN BPTNMT giai đoạn có cải thiện đáng kể chất lượng sống tình trạng ổn định lâm sàng [9] BN nghiên cứu Stolk J CS (2016) có cải thiện triệu chứng lâm sàng [10] Bảng 4: Thay đổi FVC, FEV1 PEF sau điều trị Thay đổi Thông số FVC (%SLT) FEV1 (%SLT) PEF (%SLT) Trước điều trị (1) Sau tháng (2) Sau tháng (3) p 64,5 54,2 60,7 p2,1 > 0,05 (41,6 - 87) (38,6 - 89,5) (34,6 - 90,8) p3,1 > 0,05 34,5 31,14 29,45 p2,1 > 0,05 (16,46 - 64) (16,88 - 47,88) (14,5 - 64,3) p3,1 > 0,05 30,5 29,05 31,1 p2,1 > 0,05 (21 - 55) (15,8 - 44,1) (20,2 - 57,7) p3,1 > 0,05 BN nghiên cứu cải thiện thơng số thơng khí phổi FVC, FEV1 PEF thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Chỉ có PaO2 tăng rõ sau tháng (p < 0,05), PaCO2 giảm nhẹ (p > 0,05) SaO2 thay đổi không rõ rệt sau truyền tế bào gốc (p > 0,05) Đặc điểm thay đổi tương tự kết nghiên cứu tế bào gốc trước Sau truyền tế bào gốc, BN BPTNMT có cải thiện thơng số thơng khí phổi 52 T¹p chÝ y - dợc học quân số 8-2019 Nghiờn cu ca Weiss D.J CS (2013) cho thấy khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê lâm sàng xét nghiệm đánh giá chức phổi nhóm điều trị tế bào gốc nhóm chứng Kết điều trị tế bào gốc khơng thấy hiệu có lợi cải thiện chức phổi [8] Trong nghiên cứu Ribeiro-Paes J.T CS (2011), số chức phổi có xu hướng giảm sau 30 - 90 ngày [9] Bảng 5: Thay đổi công thức bạch cầu CRP sau điều trị Thay đổi Trước điều trị (1) Sau tháng (2) Sau tháng (3) p Số lượng bạch cầu (G/l) 8,21 (6,2 - 12,56) 7,35 (5,56 - 10,83) 9,38 (5,9 - 14) p2,1 > 0,05 p3,1 > 0,05 Neutro (%) 66,59 (57,3 - 92,5) 56,74 (48,8 - 69,4) 63,8 (46,81 - 75,32) p2,1 < 0,05 p3,1 < 0,05 Lympho (%) 16,21 (6,1 - 30,9) 27,85 (17,18 - 34,5) 22,66 (15,99 - 40,32) p2,1 < 0,05 p3,1 < 0,05 CRP (mg/dl) 5,12 (0,9 - 32,9) 2,26 (0,6 - 18) 2,68 (0,92 - 17,21) p2,1 < 0,05 p3,1 < 0,05 Thông số Kết nghiên cứu cho thấy, số CRP giảm rõ rệt hai thời điểm tháng sau truyền tế bào gốc (p < 0,05) Tỷ lệ neutro có xu hướng giảm tỷ lệ lympho tăng lên có ý nghĩa thống kê Đặc điểm giảm số CRP nhận thấy nghiên cứu điều trị tế bào gốc động vật thực nghiệm BN BPTNMT BN BPTNMT điều trị tế bào gốc nghiên cứu Weiss D.J CS (2013) có giảm CRP sau tháng Xu hướng giảm CRP tiếp tục thể suốt trình nghiên cứu [8] Biểu đồ 1: Thay đổi khí máu động mạch sau điều trị PaO2 tăng rõ sau tháng (p < 0,05), PaCO2 giảm nhẹ (p > 0,05) SaO2 thay đổi không rõ rệt sau điều trị (p > 0,05) 53 Tạp chí y - dợc học quân số 8-2019 Biến chứng truyền tế bào gốc huyết tương giàu tiểu cầu Sau truyền tế bào gốc, 20% BN có sốt BN có đợt cấp mức độ trung bình Khơng BN có sốc phản vệ, tử vong hay xuất khối u trình theo dõi Kết tương tự nghiên cứu tế bào gốc trước BN nghiên cứu Ribeiro-Paes J.T CS (2011) theo dõi vòng năm, khơng có biến cố bất lợi xảy sau truyền tế bào gốc [9] Nghiên cứu Weiss CS (2013) cho thấy biến cố bất lợi có ý nghĩa lâm sàng trình theo dõi sau truyền tế bào gốc [8] Các biến cố mức độ nhẹ chưa thấy mối liên quan biến cố với truyền tế bào gốc, vậy, truyền tế bào gốc phương pháp điều trị an toàn KẾT LUẬN Bước đầu nghiên cứu kết truyền TBGTM kết hợp huyết tương giàu tiểu cầu 10 BN BPTNMT, rút số kết luận: - Điểm CAT mMRC cải thiện rõ rệt sau tháng Các thơng số thơng khí phổi khơng cải thiện Chỉ số CRP giảm rõ rệt (p < 0,05) PaO2 tăng rõ sau tháng (p < 0,05), PaCO2 giảm nhẹ (p > 0,05) - Truyền tế bào gốc an toàn: 20% BN có sốt BN có đợt cấp mức độ trung bình Khơng có sốc phản vệ, tử vong hay xuất khối u TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế Quản lý điều trị BPTNMT giai đoạn ổn định Hướng dẫn chẩn đoán điều trị BPTNMT Nhà xuất Y học Hà Nội 2018, tr.22-28 54 Hồng Đình Hữu Hạnh, Lê Thị Tuyết Lan Mối liên quan độ khó thở số hơ hấp ký BN BPTNMT Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh 2008, 12 (1), tr.96-99 Global Intiative for Chronic Obstructive Lung Disease Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, https://goldcopd.org/gold2017-global-strategy-diagnosis-managementprevention-copd/.2018 Gu W, Song L, Li X.M et al Mesenchymal stem cells alleviate airway inflammation and emphysema in COPD through down-regulation of cyclooxygenase-2 via p38 and ERK MAPK pathways Scientific Report 2015, (8733) Isola L.M, Scigliano E, Skerrett D et al A pilot study of allogeneic bone marrow transplantation using related donors stimulated with G-CSF Bone Marrow Transplant 1997, 20 (12), pp.1033-1037 Katsha A.M, Ohkouchi S, Xin H et al Paracrine factors of multipotent stromal cells ameliorate lung injury in an elastase-induced emphysema model Molecular Therapy 2011, 19 (1), pp.196-203 Lee C, Mitsialis S.A, Aslam M et al Exosomes mediate the cytoprotective action of mesenchymal stromal cells on hypoxiainduced pulmonary hypertension Circulation 2012, 126 (22), pp.2601-2611 Weiss D.J, Casaburi R, Flannery R et al A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD Chest 2013, 143 (6), pp.1590-1598 Ribeiro-Paes J.T, Bilaqui A, Greco OT et al Unicentric study of cell therapy in chronic obstructive pulmonary disease/pulmonary emphysema International Jounal Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2011, 6, pp.63-71 10 Stolk J, Broekman W, Mauad T et al A phase I study for intravenous autologous mesenchymal stromal cell administration to patients with severe emphysema An International Journal of Medicine 2016, 109 (5), pp.331-333  ... cố với truyền tế bào gốc, vậy, truyền tế bào gốc phương pháp điều trị an toàn KẾT LUẬN Bước đầu nghiên cứu kết truyền TBGTM kết hợp huyết tương giàu tiểu cầu 10 BN BPTNMT, rút số kết luận: - Điểm... Bộ Y tế thông qua BN lấy máu tự thân để tách huyết tương giàu tiểu cầu Sau đó, trộn ml huyết tương giàu tiểu cầu với tế bào gốc đồng loài nguồn gốc từ dây rốn, với số lượng 1,5 triệu tế bào gốc/ kg... âm tim, X quang phổi, đo thơng khí phổi thể tích ký thân, đo khí máu động mạch trước điều trị tế bào gốc huyết tương giàu tiểu cầu BN truyền TBGTM đồng loài huyết tương giàu tiểu cầu tự thân theo