Nhằm đánh giá kết quả điều trị các trường hợp viêm cầu thận tăng sinh màng (VCTTSM) nguyên phát ở trẻ em theo phân loại mới dựa trên miễn dịch huỳnh quang tại bệnh viện Nhi Đồng I.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học VIÊM CẦU THẬN TĂNG SINH MÀNG NGUYÊN PHÁT Ở TRẺ EM: TRƯỜNG HỢP ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG I Nguyễn Đức Quang*, Lê Thanh Bình*, Huỳnh Thoại Loan*, Trịnh Đình Thế Ngun* TĨM TẮT Mục tiêu: Nhằm đánh giá kết điều trị trường hợp viêm cầu thận tăng sinh màng (VCTTSM) nguyên phát trẻ em theo phân loại dựa miễn dịch huỳnh quang bệnh viện Nhi Đồng I Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả loạt ca Tất trường hợp chẩn đoán VCTTSM sinh thiết thận không xác định nguyên nhân thứ phát bệnh Kết quả: Từ tháng 01/2008 đến tháng 12/2015, có trường hợp VCTTSM nguyên phát 1332 sinh thiết thận bệnh viện Nhi đồng I: trường hợp VCTTSM phức hợp miễn dịch, trường hợp bệnh thận C3 Tuổi trung bình mắc bệnh 9,75 tuổi (3-13 tuổi), tỷ lệ nam/nữ 3/5 Các biểu lâm sàng lúc chẩn đoán: hội chứng thận hư + viêm thận: 100%, tăng huyết áp: 100%, tiểu máu vi thể: 100%, tiểu máu đại thể 37,5% Giảm C3 máu ghi nhận 7/8 (87,5%) trường hợp, giảm C3 C4 máu ghi nhận 5/8 (62,5%) trường hơp 2/8 (25%) trường hợp có giảm độ lọc cầu thận đoán (eGFR) 60 mL/phút/1,73 m2 75% trường hợp không đáp ứng điều trị Prednisone Cyclosporine kết hợp Prednisone cách ngày gây lui bệnh hoàn toàn 2/5 (40%) trường hợp kháng steroid Kết hợp điều trị Mycophenolate mofetil ức chế Calcineurine không tạo lui bệnh trường hợp kháng Cyclosporine Cyclophosphamide truyền tỉnh mạch lại gây lui bệnh hoàn toàn 50% trường hợp 3/8 (37,5%) bệnh nhân kháng với điều trị thuốc ức chế miễn dịch giảm độ lọc cầu thận 60 mL/phút/1,73 m2 sau thời gian theo dõi trung bình 25 tháng (3 – 71 tháng) Kết luận: VCTTSM nguyên phát trẻ em với biểu lâm sàng hội chứng thận hư viêm thận thường đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch có dự hậu xấu Từ khóa: Viêm cầu thận tăng sinh màng phức hợp miễn dịch, bệnh cầu thận C3, đặc trưng lâm sàng-giải phẩu bệnh, điều trị, trẻ em ABSTRACT IDIOPATHIC MEMBRANOPROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRITIS IN CHILDREN: EIGHT CASES WERE TREATED AT CHILDEN’S HOSPITAL I Nguyen Duc Quang, Le Thanh Binh, Huynh Thoai Loan, Trinh Dinh The Nguyen * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 194 - 201 Background: To evaluate the therapeutic results of children with idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) according to a new classification based on immunofluorescent microscopy at Children’s Hospital I Methods: Retrospective, case series report All patients who had a renal pathology diagnosis of MPGN without a defined etiology were enrolled in this study Results: From January 2008 to December 2015, cases with idiopathic MPGN from 1332 renal biopsies at Children’s Hospital I were enrolled: cases with immune-complex-mediated MPGN, case with C3 glomerulopathy Mean age at onset was 9.75 years (3 – 13 years), male to female ratio was 3/5 Clinical features at * Bệnh viện Nhi Đồng I Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Đức Quang, ĐT: 0908106434, Email: drquang73@yahoo.com 194 Chuyên Đề Niệu - Thận Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học the time of diagnosis encompassed: nephrotic-nephritc syndrome 100%, hypertension 100%, microscopic hematuria 100%, gross hematuria 37.5% Low serum C3 was observed in 7/8 (87.5%) cases, low both serum C3 and C4 in 5/8 (62.5%) cases eGFR below 60 mL/min/1.73m2 was observed in 2/8 (25%) cases 75% of patients did not respond with Prednisone Cyclosporine combined with alternate-day Prednisone induced a complete remission in 2/5 (40%) steroid resistant cases Mycophenolate mofetil combined with Calcineurin inhibitors did not create a remission in Cyclosporine resistant patients while monthly Cyclophosphamide intravenous infusion could induce a complete remission in 50% of these cases Of our patients, (37.5%) did not respond with immunosuppressive therapies and suffered from a low eGFR under 60 mL/min/1.73m2 after a mean time followup of 25 months (3 – 71 months) Conclusions: Idiopathic MPGN in children with nephrotic-nephritic syndrome at the time of diagnosis usually had a poor response with immunosuppressive agents and a poor outcome Keywords: immune-complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis, C3 glomerulopathy, clinicopathological features, treatment, children thể đơn dòng(11) Rối loạn đường thay có ĐẶT VẤN ĐỀ thể xảy đột biến tự kháng thể Viêm cầu thận tăng sinh màng (VCTTSM) protein điều hòa bổ thể(15) chẩn đốn mơ học, đặc trưng tăng Bệnh sử tự nhiên VCTTSM đặc trưng sinh tế bào trung mô nội mô, làm cầu thận có dao động tự phát độ nặng bệnh cảnh dạng tăng sinh phân thùy, tái cấu trúc thành lâm sàng với trường hợp tự lui bệnh hoàn mao mạch cầu thận tạo thành đường viền tồn Trẻ em có khuynh hướng biểu cấp đôi Dạng tổn thương kết lắng giảm chức thận chậm người lớn Xấp đóng phức hợp miễn dịch và/hoặc bổ thể sĩ 40% bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối trung mô và/hoặc dọc theo thành mao 10 năm từ chẩn đoán Tái phát mạch cầu thận(5, 11) Phân loại truyền thống dựa thận ghép với tần suất 20 – 30% cho nhóm I 80 kính hiển vi điện tử, VCTTSM chia – 90% cho nhóm II(1) Hiệu phác đồ thành nhóm: nhóm I đặc trưng lắng điều trị cho VCTTSM khó đánh giá số lượng đóng nội mơ, nhóm II đặc trưng lắng bệnh nhân khoảng thời gian theo dõi ngắn đọng dày màng đáy cầu thận nhóm III thử nghiệm có nhóm chứng xuất có lắng đóng thượng bì nội mơ(15) Sự bản, thử nghiệm lớn khơng có hiểu biết sinh bệnh học bệnh dẫn đến nhóm chứng Nhiều thử nghiệm bao gồm bệnh phân loại VCTTSM thành bệnh cầu thận C3 nhân nhóm VCTTSM với tỷ lệ khác bổ thể nguyên phát với lắng đóng C3 ưu làm việc phân tích kết điều trị gặp khó viêm cầu thận qua trung gian phức hợp khăn(1) miễn dịch với nhuộm chủ yếu IgG miễn Chúng báo cáo kết điều trị trường dịch huỳnh quang(11) Bệnh cầu thận C3 hợp VCTTSM nguyên phát theo phân loại chia nhỏ thành bệnh lắng đọng đặc để có nhìn tổng qt bệnh VCTTSM viêm cầu thận C3 kính hiển vi điện tử(5, 7) nguyên phát trẻ em điều kiện thực tiễn Bệnh cầu thận C3 khuyết tật kiểm soát Việt Nam đường bổ thể thay thế, hoạt hóa bổ thể, chủ yếu đường cổ điển, xảy viêm cầu thận phức hợp miễn dịch VCTTSM phức hợp miễn dịch nguyên phát thứ phát nhiễm trùng mạn tính, bệnh tự miễn, bệnh ác tính bệnh kháng Chuyên Đề Niệu - Thận ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNGPHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Hồi cứu, mô tả loạt ca 195 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Đối tượng nghiên cứu Tất trường hợp sinh thiết thận có chẩn đốn viêm cầu thận tăng sinh màng thực bệnh viên Nhi Đồng I từ tháng 01/2008 đến tháng 12/2015 chọn vào nghiên cứu Mẩu sinh thiết thận bác sĩ giải phẩu bệnh phân tích kính hiển vi quang học với bốn phép nhuộm HE, PAS, Bạc Trichome miễn dịch huỳnh quang với phép nhuộm cho IgG, IgA, IgM, C1q C3 Chẩn đoán VCTTSM: cầu thận dãn lớn phân thùy, tăng sinh tế bào trung mô chất trung mơ, thành mao mạch cầu thận dày, có đường viền đôi màng đáy cầu thận VCTTSM phức hợp miễn dịch (nhóm I) có lắng đọng C3 kèm globulin IgG, IgM, IgA, C1q Bệnh cầu thận C3 có lắng đóng ưu C3 mà khơng có khơng đáng kể globulin miễn dịch Viêm cầu thận tăng sinh màng nguyên phát biểu ngồi thận bệnh hệ thống Lupus, hội chứng Sjogren, viêm gan siêu vi B C, bệnh ác tính bệnh kháng thể đơn dòng Tiểu đạm đạm/creatinin niệu > 20 mg/mmol đạm niệu 24 > 0,3g/ngày/1,73m2 đạm giấy nhúng > 100mg% Tiểu đạm ngưỡng thận hư: đạm/creatinin niệu > 200 mg/mmol đạm niệu 24 > 3g/ngày/1,73m2 đạm niệu giấy nhúng > 300mg% Tiểu máu vi thể giấy nhúng nước tiểu có phản ứng ery + tiểu máu đại thể thấy máu mắt thường Hội chứng thận hư gồm phù, albumine máu < 2,5g%, tiểu đạm ngưỡng thận hư Hội chứng viêm thận cấp gồm: tiểu máu đại thể/vi thể, phù, cao huyết áp Tăng huyết áp số huyết áp > 95 bách phân vị theo tuổi, giới chiều cao Độ lọc cầu thận ước lượng theo công thức Schwartz cải tiến, eGFR = 36,5x chiều cao (cm)/creatinin máu (µmol/l) Lui bệnh hồn tồn albumine 2,5g% khơng có đạm niệu (giấy nước tiểu âm/vết đạm/creatinin 20mg/mmol đạm niệu 24 196 máu ≥ nhúng niệu ≤ ≤ 0,3g/ngày/1,73m2) Lui bệnh phần albumine máu ≥ 2,5g% có tiểu đạm (giấy nhúng nước ≥ 100mg% đạm/creatinin niệu > 20mg/mmol đạm niệu 24 > 0,3g/ngày/1,73m2) Không đáp ứng điều trị albumine máu < 2,5g% có tiểu đạm Các số liệu thu thập theo mẫu thu thập số liệu thống xử lý phần mềm SPSS 16.0 KẾT QUẢ Từ tháng 01/2008 đến tháng 12/2015, 1332 sinh thiết thận bệnh viện Nhi đồng I, có 10 trường hợp chẩn đốn VCTTSM: trường hợp lupus đỏ, trường hợp nhiễm HBV mạn trường hợp không rõ nguyên nhân, chiếm tỷ lệ 0,006% (8/1332) Chúng ghi nhận số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hình ảnh sinh thiết thận trường hợp VCTTSM nghĩ nguyên phát: Tuổi trung bình mắc bệnh 9,75 tuổi (3-13 tuổi), tỷ lệ nam/nữ 3/5 Các biểu lâm sàng ban đầu gồm: hội chứng thận hư + viêm thận: 100%, tăng huyết áp: 100%, tiểu máu vi thể: 100%, 3/8 trường hợp (37,5%) có tiểu máu đại thể Giảm C3 máu ghi nhận 7/8 (87,5%) trường hợp, với nồng độ C3 máu trung bình 45,58 mg% (17,5 – 84 mg%) Giảm C4 máu 5/8 (62,5%) trường hợp với nồng độ trung bình C4 máu 11,63 mg% (0,2 – 36 mg%) Giảm C3 C4 máu ghi nhận 5/8 (62,5%) trường hơp trường hợp có C3 C4 máu giới hạn bình thường Hai trường hợp có giảm độ lọc cầu thận đoán (eGFR) 60 mL/phút/1,73 m2, chiếm tỷ lệ 25% vào lúc khởi phát (bảng 1) Sinh thiết thận thực thời gian ≤ tuần từ có chẩn đốn lâm sàng: trường hợp VCTTSM phức hợp miễn dịch, trường hợp bệnh cầu thận C3 (bệnh nhân 3) (bảng 2) Thời gian theo dõi trung bình từ lúc khởi phát bệnh đến lần tái khám sau 25 tháng (3 – 71 tháng) Kết điều trị bệnh nhân Chuyên Đề Niệu - Thận Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học thể qua bảng Bảng 1: Các biểu lâm sàng cận lâm sàng lúc khởi phát bệnh Bệnh nhân Tổng Tuổi Giới Phù Tăng huyết áp 10 13 12 11 12 Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nữ Nữ + + + + + + + + + + + + + + + + Tiểu máu đại thể/ vi thể +/+ -/+ -/+ -/+ -/+ +/+ +/+ -/+ 3/8 Thận hư + viêm thận + + + + + + + + Giảm C3/C4 eGFR giảm +/+ +/+ +/+ +/+ +/+/+/+ -/5/8 + + 2/8 Bảng 2: Kết sinh thiết thận Bệnh nhân Xơ hóa cầu thận % liềm thể Xơ hóa ống thận - mô kẽ 5/24 - 10% 2/53 - 3g/ngày/1,73m2 ± giảm chức thận: 199 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Prednisone 40 mg/m2/cách ngày x – 12 tháng, không đáp ứng, xem xét cyclosporine + prednisone liều thấp; suy thận tiến triển nhanh: methylprednisolone tĩnh mạch theo sau prednisone uống giảm dần liều + cyclophosphamide uống x tháng mycophenolate mofetil + xem xét thay huyết tương; suy thận mạn: điều trị bảo tồn + ghép thận(1) Trong nghiên cứu chúng tơi, prednisone gây lui bệnh hồn tồn phần 2/8 (25%) trường hợp, trường hợp tiếp tục lui bệnh phần lần quan sát sau 6/8 (75%) không đáp ứng điều trị prednisone Cyclosporine A – mg/kg/ngày (nồng độ thuốc máu C0: 139 – 250 µg/l) kết hợp prednisone cách ngày giảm liều định 5/6 trường hợp kháng prednisone: lui bệnh hoàn toàn với điều trị kết hợp 2/5 (40%) Trong 3/5 trường hợp không đáp ứng với điều trị cyclosporine, trường hợp điều trị kết hợp thêm mycophenolate mofetil, trường hợp đổi sang điều trị tacrolimus kết hợp thêm mycophenolate mofetil, hai trường hợp không đáp ứng với điều trị kết hợp giảm độ lọc cầu thận đoán < 60 mL/phút/1,73m2 lần quan sát sau trường hợp kháng cyclosporine điều trị cyclophosphamide tỉnh mạch 0,5g/m2 da/tháng x tháng, trì mycophenolate motetil uống đạt lui bệnh hoàn toàn lần quan sát sau 1/6 trường hợp không đáp ứng với điều trị prednisone, điều trị kết hợp với mycophenolate motetil 12 tháng chuyển sang cyclophosphamide tĩnh mạch không đáp ứng điều trị có bệnh thận mạn giai đoạn Chúng tơi nhận thấy dù điều trị nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch, 3/8 (37,5%) bệnh nhân kháng với điều trị giảm độ lọc cầu thận sau thời gian theo dõi trung bình 25 tháng Các bệnh nhân chúng tơi có dự hậu xấu, tiến triển nhanh đến suy thận mạn thời gian ngắn tất bệnh nhân chúng tơi có biểu ban đầu hội 200 chứng thận hư kèm viêm thận Tương tự nghiên cứu dự hậu VCTTSM nguyên phát tác giả khác, hội chứng thận hư kéo dài dấu hiệu tiên lượng xấu(2, 3, 4) Trong trường hợp không đáp ứng với điều trị giảm đô lọc cầu thận, chúng tơi nhận thấy 2/3 trường hợp có diện liềm thể Hai trường hợp có giảm độ lọc cầu thận lúc đầu có đáp ứng hoàn toàn phần với điều trị có chức thận cải thiện Little M.A cộng nhận thấy độ nặng xơ hóa mơ kẽ, liềm thể tăng sinh trung mơ có liên quan cách độc lập với suy thận mạn giai đoạn cuối tuổi, nhóm VCTTSM nồng độ creatinine bổ thể vào lúc ban đầu không tiên đốn sống thận(12) Trường hợp bệnh thận C3 nghiên cứu đáp ứng hoàn toàn với điều trị ức chế miễn dịch chức thận bảo tồn Dựa giả thuyết, bệnh nhân VCTTSM tự kháng thể protein điều hòa bổ thể có ích từ điều trị ức chế miễn dịch (ví dụ glucocorticoids rituximab) người với VCTTSM đột biến gen protein điều hòa bổ thể có ích từ điều trị với thuốc ức chế tạo thành phức hợp cơng màng (ví dụ eculizumab)(15) Kết 11 trường hợp bệnh nhân với dạng khác bệnh thận C3 điều trị với eculizumab, kháng thể đơn dòng người chống C5, đáng khuyến khích Điều trị Eculizumab cần phải đánh giá thêm bệnh nhân với bệnh thận C3, lý tưởng nghiên cứu tiền cứu(16) Đây hướng điều trị cho trường hợp VCTTSM mà không đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch Nghiên cứu chúng tơi nhiều hạn chế, nghiên cứu hồi cứu với số lượng bệnh nhân ít, thời gian theo dỏi ngắn khơng có điều kiện để khảo sát tự kháng thể đột biến gien chất đạm điều hòa bổ thể Chúng tơi tin báo cáo điều trị VCTTSM nguyên phát trẻ em Việt Nam theo phân loại mới, đóng góp kinh nghiệm cho điều Chuyên Đề Niệu - Thận Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 trị bệnh cầu thận có tần suất thấp có dự hậu xấu điều kiện không thực phân tích chuyên sâu bổ thể 10 11 TÀI LIỆU THAM KHẢO Alchi B., Jayne D (2010) Membranoproliferative glomerulonephritis Pediatr Nephrol, 25: 1409 – 1418 Bagheri N et al (2008) Cyclosporine in the treatment of Membranoproliferative Glomerulonephritis Archives of Iranian Medicine, 11: 26 – 29 Cameron J.S et al (1983) Idiopathic mesangiocapillary glomerulonephritis Comparision of types I and II in children and adults and long-term prognosis Am J Med, 74: 175 – 192 Cansick J.C et al (2004) Prognosis, treatment and outcome of childhood mesangiocappilary (membranoproliferative) glomerulonephritis Nephrol Dial Transplant, 19: 2769 – 2777 Colvin R.B., Farris A.B et al (2011) Membranoproliferative glomerulonephritis and complement-related diseases In: Colvin R.B et al (eds) Diagnostic Pathology Kidney Diseases, 1st edition, pp 64 – 89 Amirsys, Inc, Canada Faedda R et al (1994) Immunosuppressive treatment of membranoproliferative glomerulonephritis Nephron, 67: 59 – 65 Fervenza F.C et al (2012) Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis: does it exist? Neprol Dial Transplant, 27: 4288 – 4294 Iitaka K et al (1995) Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis in Japanese children Pediatr Nephrol, 9: 272 – 277 Kawasaki Y et al (2016) Differences in clinical findings, pathology, and outcomes between C3 glomerulonephritis and membranoproliferative glomerulonephritis Pediatr Nephrol, DOI 10.1007/s00467-015-3307-z Chuyên Đề Niệu - Thận 12 13 14 15 16 17 Nghiên cứu Y học Levin A (1999) Management of membranoproliferative glomerulonephritis: Evidence-based recommendations Kidney International, 55: 41 – 46 Licht C et al (2016) Membranoproliferative and C3 mediated GN in children In: Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P (eds) Pediatric Nephrology, 7th edition, pp 1035 – 1054 Springer-Verlag Berlin Heidelberg Little M.A et al (2006) Severity of primary MPGN, rather than MPGN type, determines renal survival and posttransplantation recurrence risk Kidney International, 69: 504 – 511 Masai R et al (2009) Characteristics of proliferative glomerulo-nephritis with monoclonal IgG deposits associated with membranoproliferative features Clin Nephrol, 72: 46 – 54 Servais A et al (2012) Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies Kidney International, 82: 454 – 464 Sethi S et al (2012) Membranoproliferative glomerulonephritis - A new look at an old entity N Engl J Med, 366: 1119 – 1131 Vivarelli M et al (2014) Treatment of C3 glomerulopathy with complement blockers Semin Thromb Hemost, 40: 472 – 477 Yuan M et al (2010) Combination therapy with mycophenolate mofetil and prednisone in steroid-resistant idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis Clin Nephrol, 73: 354 – 359 Ngày nhận báo: 17/5/2016 Ngày phản biện nhận xét báo: 27/5/2016 Ngày báo đăng: 30/06/2016 201 ... SPSS 16 .0 KẾT QUẢ Từ tháng 01/ 20 08 đến tháng 12 /2 015 , 13 32 sinh thiết thận bệnh viện Nhi đồng I, có 10 trường hợp chẩn đoán VCTTSM: trường hợp lupus đỏ, trường hợp nhi m HBV mạn trường hợp không... -/5 /8 + + 2 /8 Bảng 2: Kết sinh thiết thận Bệnh nhân Xơ hóa cầu thận % liềm thể Xơ hóa ống thận - mơ kẽ 5/24 - 10 % 2/53 -