ĐÁNH GIÁ kết QUẢ THỰC HIỆN THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM MANG THAI hộ vì mục ĐÍCH NHÂN đạo tại TRUNG tâm hỗ TRỢ SINH sản QUỐC GIA

Thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ là một trong nhữngthành tựu của hỗ trợ sinh sản, sự phát triển của thụ tinh trong ống nghiệm -mang thai hộ đã thỏa mãn niềm mong ước được làm mẹ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ xưa, việc chăm lo gia đình và nuôi dạy con cái đã là “nhiệm vụ”không thể thiếu của người phụ nữ, niềm hạnh phúc vô bờ bến của mỗi ngườiphụ nữ đó là làm vợ và làm mẹ Tuy nhiên, không phải người phụ nữ nàocũng có được niềm hạnh phúc tưởng chừng như rất đơn giản ấy vì một sốnguyên nhân họ không thể có con một cách tự nhiên như những phụ nữ khác.Khoa học phát triển, những hiểu biết của con người về quá trình thụ tinh

và sinh sản càng được mở rộng, các phương pháp chữa trị vô sinh đã ngàycàng phát triển Thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ là một trong nhữngthành tựu của hỗ trợ sinh sản, sự phát triển của thụ tinh trong ống nghiệm -mang thai hộ đã thỏa mãn niềm mong ước được làm mẹ cho hàng triệu phụ nữbất hạnh không thể mang thai bằng chính tử cung của mình Các nguyên nhânkhông thể mang thai bằng chính tử cung của mình bao gồm những trường hợpkhông có tử cung bẩm sinh hay đã cắt tử cung, thụ tinh trong ống nghiệm thấtbại nhiều lần, dính buồng tử cung, bệnh lý nội khoa của mẹ không thể mangthai, u xơ tử cung

Năm 1985 kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ lần đầutiên thực hiện tại Mỹ thành công [1] Năm 1986, Melissa Stern hay còn gọi làBaby M, em bé đầu tiên được sinh ra nhờ thụ tinh trong ống nghiệm -mangthai hộ tại Mỹ Từ đó đến nay, kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai

hộ được thực hiện ở nhiều nước trên thế giới (Anh, Hà Lan, Úc, Bỉ, Ấn Độ,Canada ) [2]

Những năm vừa qua, Việt Nam chưa có luật về mang thai hộ nên nhiềucặp vợ chồng vô sinh phải ra nước ngoài để thực hiện dịch vụ này với chi phícao Trở về nước, họ lại gặp phải rất nhiều khó khăn khi làm giấy tờ xác định

hồ sơ nhân thân cho cháu bé trong khi các kỹ thuật đó hoàn toàn có thể thựchiện được tại nước ta.

Đáp ứng nhu cầu cấp thiết trên, ngày 15/03/2015 theo Nghị định số10/2015/NĐ-CP ngày 28/01/2015 do chính phủ ban hành quy định về điều kiệnmang thai hộ vì mục đích nhân đạo Bệnh viện Phụ sản trung ương, bệnh viện đakhoa Trung ương Huế và bệnh viện Phụ sản Từ Dũ Tp Hồ Chí Minh là ba cơ sởđầu tiên ở Việt Nam được thực hiện kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm - mangthai hộ [3]

Ở Việt Nam hiện nay chưa có nghiên cứu nào về thụ tinh trong ốngnghiệm – mang thai hộ Do vậy, để đánh giá bước đầu hiệu quả của kỹ thuật

này chúng tôi thực hiện nghiên cứu đề tài "Đánh giá kết quả thực hiện thụ

tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ vì mục đích nhân đạo tại trung tâm

hỗ trợ sinh sản quốc gia” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả chỉ định, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm-mang thai hộ tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia.

2 Nhận xét kết quả thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 SINH LÝ SINH SẢN

Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hoà và kiểm soát bởi

hệ thống thần kinh - nội tiết Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới là haibuồng trứng với hai chức năng sản xuất nội tiết và sản xuất noãn Sự hoạt độngcủa các chức năng buồng trứng được gắn với một hệ thống kiểm soát phức tạp,bao gồm chức năng của hệ thần kinh trung ương, vùng dưới đồi, tuyến yên vàbản thân nội tại buồng trứng Tất cả các cơ quan tham gia vào quá trình điềuhoà này nằm trong mối tương tác qua lại dưới dạng kích thích hoặc ức chếthông qua các nội tiết tố hướng sinh dục hoặc nội tiết tố sinh dục [4]

1.1.1 Vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi nằm ở vách não thất 3, điều khiển hệ thống nội tiết, vùngdưới đồi thường xuyên nhận các thông tin thần kinh, hóa học và điều khiểncác chu kỳ qua trung gian tuyến yên

Củ xám, nhân bụng giữa, nhân lưng giữa và nhân cung tiết ra cáchormone giải phóng, trong đó có các hormon giải phóng hormon hướng sinhdục, gọi tắt là Gn-RH (Gonadotropin Releasing Hormone)

Gn-RH là một decapeptid có cấu trúc chung cho tất cả các động vật có

vú và được tổng hợp từ một tiền chất có 92 acid amin ở giải tiền thị giác.Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiết cảFSH và LH Vắng mặt GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyếnyên thì cả FSH và LH đều không được bài tiết [5], [6]

 FSH (Follicle Stimulating Hormone) kích thích nang noãn của buồngtrứng phát triển và trưởng thành.

 LH (Luteinizing Hormone) phối hợp với FSH kích thích nang noãnphát triển, kích thích nang noãn chế tiết estrogen, kích thích nang noãntrưởng thành và phóng noãn, kích thích hình thành hoàng thể và kíchthích hoàng thể chế tiết progesteron và estrogen [7]

1.1.3 Buồng trứng

Buồng trứng là tuyến sinh dục nữ, có hai buồng trứng, trọng lượng trungbình 8- 15g, kích thước mỗi buồng trứng trưởng thành là 2,5 - 5 x 2 x 1 cm.Buồng trứng có rất nhiều nang noãn Số lượng các nang noãn này giảmrất nhanh theo thời gian Khi bé gái ra đời, số lượng nang khoảng 2.000.000,vào tuổi dậy thì, số lượng nang noãn chỉ còn 300.000 - 400.000 Trong suốtthời kỳ sinh sản của phụ nữ (khoảng 30 năm) chỉ có khoảng 400 nang noãnphát triển tới chín và phóng noãn hàng tháng

Buồng trứng vừa có chức năng nội tiết vừa có chức năng ngoại tiết, chứcnăng ngoại tiết là sinh noãn, còn chức năng nội tiết là chế tiết ra các hormonsinh dục:

 Vỏ nang trong chế tiết estrogen

 Các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết progesteron

 Các tế bào của rốn buồng trứng chế tiết androgen (hormon nam)

Buồng trứng hoạt động dưới sự điều khiển trực tiếp của tuyến yên vàgián tiếp của vùng dưới đồi [7] Mối liên quan hoạt động chức năng giữa vùngdưới đồi - tuyến yên - buồng trứng được thể hiện ở hình dưới đây:

Hỡnh 1.1 Trục dưới đồi - Tuyến yờn - Buồng trứng [8].

1.1.4 Sự hình thành và phát triển của noãn bào

Vào tuần thứ 8 của thời kỳ phôi thai, buồng trứng đợc hình thành do quátrình biệt hoá của tuyến sinh dục trung tính Các nang noãn nguyên thuỷ đợchình thành từ các dây sinh dục vỏ của tuyến sinh dục trung tính Mỗi nang

noãn nguyên thủy gồm có noãn bào 1 đang ngừng ở cuối giai đoạn tiền kỳ I và

một hàng tế bào nang dẹt vây xung quanh Buồng trứng có rất nhiều nangnoãn nguyên thuỷ, số lợng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian ởtuần thứ 30 của thai nhi, cả 2 buồng trứng có khoảng 6.000.000 nang noãnnguyên thuỷ, đến tuổi dậy thì chỉ còn khoảng 40.000 nang Trong suốt thời kỳsinh sản (30 năm) chỉ có khoảng 400 – 500 nang này phát triển tới chín vàphóng noãn hàng tháng Số còn lại bị thoái hoá [9],[10],[11]

1.1.4.1 Sự hình thành và phát triển của dòng noãn

Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trởng thành của noãn Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinhcủa ngời phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:

- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự

di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục

- Sự gia tăng số lợng các tế bào mầm bằng gián phân

- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân

- Sự trởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn

Những noãn chứa trong các nang noãn là những tế bào sinh dục gọi làdòng noãn Từ đầu dòng đến cuối dòng có: noãn nguyên bào, noãn bào 1,noãn bào 2 và noãn chín [9],[10]

1.1.4.2 Sự phỏt triển của noón

a Sự chiờu mộ cỏc nang noón (recruitment)

Mỗi chu kỳ, cú khoảng vài trăm nang noón nguyờn thủy được chiờu mộvào nhúm nang noón phỏt triển để sau khoảng 12 tuần cú một nang noón đạtđến giai đoạn trưởng thành và phúng noón Cơ chế của sự chiờu mộ cỏc nangnoón nguyờn thủy vẫn chưa được hiểu rừ, dường như khụng phụ thuộc vàokiểm soỏt của tuyến yờn và cú thể phụ thuộc vào cỏc yếu tố nội tại của buồngtrứng Số lượng cỏc nang noón nguyờn thủy được chiờu mộ vào nhúm nangnoón phỏt triển thay đổi theo tuổi, nhiều nhất khi mới sinh và giảm dần khituổi càng lớn [8]

b Sự chọn lọc nang noón (Selection)

Khoảng ngày 7 của chu kỳ, sự chọn lọc của nang noón được tiến hành.Một số nang noón trong số cỏc nang noón thứ cấp sẽ được chọn lọc để chuẩn

bị cho sự phúng noón sau này Cỏc nang noón này thường là cỏc nang đỏp ứngtốt với tỏc dụng của FSH, cú nhiều thụ thể của FSH trờn cỏc tế bào hạt, và chếtiết rất nhiều estradiol [12]

c Sự vượt trội của một nang noón (dominance)

Khoảng ngày 8 - 10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn lọc sẽ vượttrội hơn những nang khác Trong nang noãn vượt trội, hoạt động chế tiết raestradiol rất nhanh, đồng thời dưới tác dụng của FSH, nang noãn vượt trội tiết

ra inhibin (trọng lượng phân tử > 70.000 D) Inhibin ức chế sự chế tiết FSHcủa tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu FSH, làm giảm khả năng chế tiếtestradiol của các nang khác, dẫn đến sự tích lũy của androgen và thoái hóacủa các nang khác, đảm bảo cho vai trò vượt trội của chỉ riêng nang noãnvượt trội đó [12]

d Sự thoái hóa của nang noãn (atresia)

Dihydrotestosterone (DHT) đã được chứng minh là ức chế hoạt độngchuyển hóa androgen thành estradiol của nang noãn Do đó, môi trường chứaandrogen của nang noãn chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa của nó [12]

Vài giờ trước khi phóng noãn, có hai hiện tượng đồng thời xảy ra dướitác dụng của progesterone là:

 Các tế bào vỏ ngoài của nang trứng chín giải phóng các enzym tiêuprotein từ các bọc lysosom Dưới tác dụng của enzym này, thành nang

bị phá hủy trở nên mỏng hơn và yếu hơn

 Tăng sinh các mạch máu ở thành nang đồng thời tại đây prostaglandincũng được bài tiết Dưới tác dụng của prostaglandin các mao mạch giãn

ra và tăng tính thấm làm cho huyết tương thấm vào trong nang

Cả hai tác dụng trên đều làm cho nang căng phồng trong khi thành nanglại mỏng, yếu vì vậy nang sẽ vỡ ra và giải phóng noãn ra khỏi nang trứng.Hiện tượng phóng noãn thường xảy ra vào thời điểm 13 - 14 ngày trước khi

có kinh lần sau Thông thường mỗi chu kỳ chỉ có một nang trứng vỡ và xuấtnoãn ở cả hai buồng trứng [13]

Hình 1.2 Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis) [14].

1.1.5 Cấu tạo và sự di chuyển của tinh trùng

1.1.5.1 Cấu tạo tinh trùng

Từ tế bào mầm của tinh hoàn tạo thành những tinh nguyên bào rồi pháttriển thành những tinh bào I Mỗi tinh bào I có 46 NST, tinh bào I phân chiagián phân giảm số thành tinh bào II có 23 NST Tinh bào II phân chia giánphân nguyên số thành tiền tinh trùng rồi phát triển thành tinh trùng có 23NST Trong số 23 NST của tinh trùng có 22 NST thường và 1 NST giới tính

X hoặc Y Tinh trùng trưởng thành gồm: đầu, khúc giữa và đuôi [12]

1.1.5.2 Sự di chuyển của tinh trùng

Sau khi được hình thành trong ống sinh tinh, tinh trùng tách khỏi các tếbào Sertoli và lớp biểu mô của ống sinh tinh để di chuyển vào lòng của ốngsinh tinh Lúc này tinh trùng đã có hình dạng đặc trưng nhưng chưa có khảnăng di động Tinh trùng đi từ các ống sinh tinh vào đến mào tinh chủ yếu dotác động luồng dịch di chuyển và một phần do các nhung mao

Trước khi xuất tinh, các tinh trùng trưởng thành tập trung ở vùng đuôimào tinh Nếu không xuất tinh kéo dài, các tinh trùng già sẽ dần dần thoái hóa

và tiêu đi, đồng thời các tinh trùng mới vẫn tiếp tục được sinh ra và đi đếnđuôi mào tinh Bình thường tại đuôi mào tinh sẽ tồn tại cùng lúc nhiều thế hệtinh trùng khác nhau

Ngay trước khi phóng tinh, tinh trùng trưởng thành từ mào tinh sẽ dichuyển vào ống dẫn tinh, ống phóng tinh và niệu đạo để ra ngoài Trên đường đitinh trùng được hòa với các dịch tiết từ các tuyến phụ để tạo thành tinh dịch: cáctúi tinh, tiền liệt tuyến, các tuyến niệu đạo… Sự co thắt của ống dẫn tinh, cáctuyến phụ, phối hợp với sự co thắt hệ cơ xung quanh tạo thành một áp lực rấtmạnh lúc phóng tinh, làm tinh dịch bị bắn ra ngoài theo đường niệu đạo

Tinh dịch được phóng vào âm đạo, gần lỗ ngoài cổ tử cung pH tinh dịchvào khoảng 7,2 - 7,8 Trong khi pH của âm đạo thường < 5 Do đó, ngay saukhi phóng tinh, tinh dịch đông, vón cục, do sự hình thành fibrin, tạo thànhmột vỏ bọc để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của âm đạo và giữ tinhtrùng ở vị trí gần cổ tử cung, tránh chảy ngược ra ngoài Môi trường âm đạosau đó bị kiềm hóa do khả năng đệm của tinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra,nhờ tác động của fibrinolysin, và giải phóng tinh trùng [12]

Sự di chuyển của tinh trùng trong buồng tử cung được sự hỗ trợ củanhiều yếu tố:

 Sự co thắt của cơ trơn tử cung

Sự xâm nhập của một tinh trùng đầu tiên vào trứng kích thích hàng loạtphản ứng sinh học từ noãn Noãn sẽ tiết vào khoang quanh noãn một chất làmthay đổi cấu trúc bên mặt trong của màng trong suốt, ngăn cản sự xâm nhập củacác tinh trùng khác Noãn tiếp tục hoàn tất quá trình giảm phân II, hình thành thểcực thứ 2 Đến thời điểm này bộ nhiễm sắc thể của noãn mới là n nhiễm sắc thể.Hai tiền nhân từ từ tiến lại gần nhau ở giữa hợp tử và hợp nhất thành nhân củahợp tử Quá trình phân chia của hợp tử bắt đầu để hình thành phôi.

Sự thụ tinh diễn ra ở đoạn bóng của vòi trứng Dưới tác động của cáclông chuyển và sự co thắt của cơ trơn vòi trứng, phôi di chuyển trong dịchvủa vòi trứng hướng về buồng tử cung Phôi vào đến buồng tử cung khoảng 4

- 5 ngày sau khi thụ tinh, vào giai đoạn cuối của phôi dâu (morula) hoặc đầucủa phôi nang (blastocyst) Trong thời gian đó, nội mạc tử cung được chuẩn

bị cho quá trình làm tổ nhờ ảnh hưởng của progesterone do buồng trứng tiết

ra trong giai đoạn hoàng thể Phôi sẽ bám vào nội mạc tử cung để làm tổ vàothời điểm 6 - 7 ngày sau khi thụ tinh [12].

1.2 THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

1.2.1 Định nghĩa các kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm [15]

Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF - In vitro fertilization): là chọc hút một

hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đãđược lọc rửa) trong ống nghiệm Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi,chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi

Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI - Intracytoplasmic Sperm Injection): kỹ thuật ICSI được tiến hành tiêm trực tiếp một tinh trùng vào bào

tương của noãn dưới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác

1.2.2 Các chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm

Theo James và cộng sự (1997), các chỉ định của thụ tinh trong ốngnghiệm gồm:

- Vô sinh do vòi tử cung: đây là chỉ định phổ biến nhất Tại bệnh việnPhụ sản Trung ương (2003), chỉ định TTTON do tắc vòi trứng chiếm81,9% [16]

- Vô sinh do chồng: vô sinh nam hay gặp như các yếu tố vô sinh do vòi tửcung trong chỉ định TTTON Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm

2003 có 8,5% chỉ định TTTON do tinh trùng yếu, tinh trùng ít, đứng thứ 2sau chỉ định do tắc vòi tử cung [16]

- Lạc nội mạc tử cung

- Rối loạn chức năng buồng trứng

- Vô sinh không rõ nguyên nhân

- Vô sinh do miễn dịch

- Thụ tinh nhân tạo thất bại

1.3 THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM - MANG THAI HỘ

1.3.1 Định nghĩa và tổng quan về thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai

hộ tại việt nam và trên thế giới

1.3.1.1 Định nghĩa thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ

Thụ tinh trong ống nghiệm mang thai hộ (IVF - surrogacy): là chọc

hút noãn đã trưởng thành từ buồng trứng của người nhờ mang thai hộ, sau đócho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) của chồng người nhờ mang thai

hộ trong ống nghiệm Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyểnphôi tốt vào buồng tử cung của người mang thai hộ (đã được chuẩn bị niêmmạc tử cung) để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi

Hình 1.3 Thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ 1.3.1.2 Tổng quan về thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ tại Việt Nam và trên thế giới

Từ mang thai hộ (surrogacy) đã tồn tại từ lâu, nhưng việc mang thai hộthật sự chỉ có thể thực hiện sau khi con người thực hiện thành công kỹ thuậtTTTON Trước khi kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm ra đời, khi người vợkhông thể có con hay mang thai, người chồng có thể giao hợp với một ngườiphụ nữ khác hoặc bơm tinh trùng vào tử cung của người phụ nữ này để mangthai và việc này thời đó cũng được xem là “mang thai hộ” Người phụ nữ này

có thể có thai, sau đó trao con lại cho cặp vợ chồng có nhu cầu Khi này thật

ra đứa trẻ là con sinh học giữa người chồng và người phụ nữ mang thai hộ, sựviệc trên thường ít được luật pháp và đạo đức xã hội chấp nhận Ngày nay với

sự phát triển của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, cụ thể là TTTON, cho phép lấy tinhtrùng và noãn của một cặp vợ chồng ra ngoài cơ thể, cho tinh trùng và noãnthụ tinh để tạo phôi, nuôi cấy phôi và cho đưa phôi vào tử cung một phụ nữkhác để mang thai thì kỹ thuật mang thai hộ chính danh mới có thể được thựchiện đúng nghĩa

Trường hợp mang thai hộ chính danh đầu tiên được báo cáo ở Mỹ (1985)[1] Mỹ là nước có nhiều kinh nghiệm và báo cáo các nghiên cứu liên quanđến mang thai hộ trên thế giới, bên cạnh đó nhiều nước khác cũng cho phépmang thai hộ (chiếm hơn 1/3 quốc gia được khảo sát trên thế giới)

Một số cặp vợ chồng, do người vợ vì ngại những thay đổi khi mang thai

và đau đớn khi chuyển dạ đẻ nên muốn nhờ người khác mang thai hộ mặc dùkhông có chỉ định của bác sỹ, trong trường hợp này việc mang thai hộ khôngcòn vì mục đích nhân đạo mà vì tính chất thương mại, hay còn gọi là đẻ thuê(“womb for rent” hoặc “commercial surrogacy”) [2]

Luật pháp của từng quốc gia về mang thai hộ khác nhau:

Tại Anh, đẻ thuê không được luật pháp cho phép và bị ngăn cấm từ năm

1985, chỉ cho phép mang thai hộ vì mục đích nhân đạo, bà mẹ mang thai hộvẫn được pháp luật cho phép duy trì quan hệ với đứa trẻ sau khi sinh ngay cảkhi họ không có quan hệ họ hàng [17]

Tại Mỹ, vấn đề đẻ thuê vẫn còn gây nhiều tranh cãi về mặt luật pháp, một

số bang chấp nhận việc đẻ thuê, còn một số bang thì nghiêm cấm đẻ thuê [2]

Ở Canada, chỉ chấp nhận mang thai hộ nhân đạo, người mang thai hộ sẽ

được chi trả các phí tổn cho quá trình mang thai hộ, ngoài ra bất cứ khoản thùlao khác đều trái luật [18]

Ở Nam Mỹ, tòa án dân sự tối cao sẽ xem xét hồ sơ mang thai hộ trước

khi bắt đầu quá trình Việc này nhằm nhận biết cặp vợ chồng cần mang thai

hộ thực thụ và hạn chế tối đa đẻ thuê [2]

Tại các nước Châu Á, Nhật Bản cũng cho phép mang thai hộ vì mục

đích nhân đạo Ả Rập xê út theo quan niệm tôn giáo không chấp nhận việcmang thai hộ [19]

Trung Quốc: Bộ Y Tế ban hành luật mang thai hộ nhân đạo vào năm

2001, mặc dù vậy các báo cáo cho thấy việc mang thai hộ bất hợp pháp(illegal surrogacy) trên thị trường chợ đen (“black market”) vẫn đang pháttriển mạnh mẽ ở Trung Quốc [2]

Tại Ấn độ: Việc đẻ thuê đang trở thành một ngành kinh doanh phát

triển mạnh mẽ, Ấn độ trở thành một nơi mà cả thế giới biết tới với việc đẻthuê chuyên nghiệp thông qua những hoạt động du lịch gắn liền với đẻthuê Dịch vụ đẻ thuê đang bóc lột những người phụ nữ nghèo ở đây và làmgia tăng tỷ lệ tử vong mẹ [2]

Lý giải về việc gia tăng tỷ lệ tử vong mẹ, các nghiên cứu cho thấy: Tại

Mỹ, số phôi được chuyển vào tử cung người mang thai hộ không quá 2 phôi,thì tại Ấn Độ để tăng khả năng mang thai, số phôi được chuyển lên đến 5phôi Việc chuyển một số lượng lớn phôi tiềm ẩn những nguy cơ về sứckhỏe cho mẹ, chửa đa thai làm gia tăng tỷ lệ tiền sản giật, sản giật, rau bongnon, nhiễm khuẩn hậu sản, băng huyết, trầm cảm sau sinh… mặc khácchuyển nhiều phôi đồng nghĩa với việc tăng liều các thuốc nội tiết, tăng tácdụng phụ của thuốc

Cũng chính vì lý do này, các nhà chức trách Ấn Độ đang cân nhắc sửađổi luật mang thai hộ [2]

Tại Việt Nam: Em bé thụ tinh trong ống nghiệm đầu tiên ra đời tại Việt

Nam năm 1998 Sau đó kỹ thuật xin noãn - TTTON đã thành công vào năm

2000 Sau đó, một số trường hợp mang thai hộ đặc biệt cũng được thực hiện

thành công vài năm sau đó với sự cho phép đặc biệt của Bộ Y Tế Từ năm

2003, kỹ thuật mang thai hộ bị cấm thực hiện ở Việt Nam theo nghị định số12/2003/NĐ - CP của Chính phủ Từ đó đến nay, những cặp vợ chồng có chỉđịnh mang thai hộ phải đi nước ngoài điều trị hoặc chấp nhận không có con.Việc cho phép trở lại việc thực hiện mang thai hộ ở Việt Nam mở ra nhiều hyvọng và cơ hội cho nhiều cặp vợ chồng không may mắn [20]

Pháp luật Việt Nam (theo Luật hôn nhân gia đình sửa đổi 2014) chỉ chophép những trường hợp mang thai hộ vì mục đích nhân đạo.“Mang thai hộ vìmục đích nhân đạo” được giải thích là việc một người phụ nữ tự nguyện, không

vì mục đích thương mại giúp mang thai cho cặp vợ chồng mà người vợ khôngthể mang thai và sinh con ngay cả khi đã áp dụng các biện pháp hỗ trợ sinh sản.Cách thực hiện là lấy noãn của người vợ và tinh trùng của người chồng TTTON

để tạo phôi, sau đó cấy phôi vào tử cung của người tự nguyện mang thai đểngười này mang thai và sinh con, con sinh ra là con chung của cặp vợ chồng nhờmang thai hộ kể từ thời điểm con được sinh ra

Ngày 15/03 chính phủ ban hành nghị Định 10/2015/NĐ - CP quy định

về điều kiện mang thai hộ về mục đích nhân đạo (phụ lục 3) Bệnh viện Phụsản Trung ương, bệnh viện đa khoa Trung ương Huế và bệnh viện Phụ sản Từ

Dũ Tp Hồ Chí Minh là ba cơ sở đầu tiên ở Việt Nam được thực hiện kỹ thuậtthụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ

1.3.2 Chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ

1.3.2.1 Không có tử cung hoặc tử cung dị dạng

 Dị dạng tử cung bẩm sinh:

Trên thai gái, ở giai đoạn phôi thai, hệ thống ống Muller và ống Wolffphối hợp phát triển thành bộ phận sinh dục trong, hệ thống Wolff thoái triển,còn hai ống Muller sẽ kết hợp với nhau ở giữa để tạo thành tử cung, buồngtrứng và âm đạo Các dị dạng đường sinh dục xuất phát từ rối loạn sự kết hợpgiữa hai ống Muller này Sự kết hợp hai ống Muller có thể xảy ra hoàn toàn

bình thường tạo nên bộ phận sinh dục nữ trong và ngoài bình thường, nhưngnếu có hiện tượng kết hợp dở dang ở từng giai đoạn sẽ gây ra những dị dạngkhác nhau cụ thể là:

- Rối loạn hoàn toàn sự kết hợp hai ống Muller sẽ tạo ra hai tử cung, hai

cổ tử cung và hai âm đạo

- Rối loạn không hoàn toàn sự kết hợp hai ống Muller ở từng giai đoạnsớm hay muộn khác nhau sẽ tạo ra các dị dạng: tử cung hai buồng, hai cổ tửcung một âm đạo, tử cung có vách ngăn hoàn toàn, không hoàn toàn

- Ống Muller chỉ phát triển 1 bên sẽ tạo thành tử cung một sừng, một cổ

tử cung

- Ống Muller ngừng phát triển sẽ có dị dạng không có tử cung (hộichứng Rokitansky - tỷ lệ gặp 1/5000 phụ nữ), hoặc tử cung bất sản

 Không có tử cung do phẫu thuật cắt tử cung: bệnh lý tại tử cung (u xơ tử

cung), tai biến sản khoa (rau tiền đạo, rau bong non, đờ tử cung, vỡ tửcung…)

1.3.2.2 Các bệnh lý tại tử cung đã điều trị bằng các phương pháp hỗ trợ sinh sản khác nhưng thất bại:

 Dính buồng tử cung: đây là biến chứng do viêm nhiễm ngược dòng

từ âm đạo, cổ tử cung hoặc biến chứng sau nạo hút thai [21]

 U xơ tử cung, khối lạc nội mạc tử cung …

1.3.2.3 Bệnh lý nội khoa nặng không thể mang thai

- Suy tim

- Hẹp, hở van hai lá nặng

- Hẹp, hở van 3 lá nặng

-Bệnh tim bẩm sinh: tam chứng, tứ chứng fallot…

- Bệnh lupus ban đỏ, xơ cứng bì

- Bệnh lý tuyến giáp

Các tổn thương có thể đơn độc hoặc phối hợp

1.3.2.4 Thụ tinh trong ống nghiệp thất bại nhiều lần [22]

1.3.2.5 Tiền sử sản khoa nặng nề

1.3.3 Quy trình thụ tinh trong ống nghiệp – mang thai hộ

- Thủ tục pháp lý: người nhờ và người mang thai hộ phải thực hiện cáccam kết trên nguyên tắc tự nguyện và đúng pháp luật

- Khám lâm sàng và thực hiện các xét nghiệm để đảm bảo người nhờ vàngười mang thai hộ đúng tiêu chuẩn

- Sử dụng nội tiết để điều chỉnh chu kỳ kinh nguyệt của người nhờ vàngười mang thai hộ

- Kích thích buồng trứng của người nhờ mang thai hộ song song vớichuẩn bị niêm mạc tử cung của người mang thai hộ bằng nội tiết

- Chọc hút lấy noãn của người nhờ mang thai hộ

- Tinh trùng của chồng người nhờ mang thai hộ được lấy vào ngày ngườinhờ mang thai hộ chọc hút noãn

- Thụ tinh trong ống nghiệm noãn người nhờ mang thai hộ với tinhtrùng chồng người nhờ mang thai hộ

- Chuyển phôi vào buồng tử cung người mang thai hộ Hỗ trợ giai đoạnhoàng thể

- Thử thai và hỗ trợ nội tiết thai kỳ nếu có thai

1.3.4 Các thuốc sử dụng trong thụ tinh trong ống nghiệp – mang thai hộ:

giống như trong thụ tinh trong ống nghiệm

1.3.4.1 FSH (follicule stimulating hormone)

a Tác dụng FSH: FSH có tác dụng kích thích trực tiếp nang noãn buồng

trứng phát triển thành nang noãn trưởng thành

b Các chế phẩm FSH

- hMG: nguồn gốc từ nước tiểu, chứa 75đv FSH và 75đv LH, do vậyngoài tác dụng của FSH thì còn có tác dụng của LH, ngoài ra hMG còn chứacác protein lạ trong nước tiểu dễ gây phản ứng dị ứng

- FSH tinh chế cao: được chiết xuất từ nước tiểu của phụ nữ mạn kinhnhưng qua quá trình tinh chế cao tách chiết LH ra nên tác dụng của LH trongcác chế phẩm này rất thấp, các chế phẩm là Fostimol, Menogon.

- FSH tái tổ hợp: Công nghệ tổng hợp FSH bằng phương pháp tái tổ hợpADN đã tạo ra FSH tinh khiết, loại trừ LH ngoại sinh, giảm được sự xuất hiệnđỉnh LH sớm do vậy tránh được hiện tượng hoàng thể hóa sớm, cải thiện chấtlượng noãn, các chế phẩm: Puregon (alphatrophin); Gonal - F (betatrophin)

c Chống chỉ định

- U buồng trứng, u vú, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dưới đồi

- Phụ nữ có thai, cho con bú

- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân

- Dị ứng thành phần của thuốc

- Suy buồng trứng nguyên phát

- Nang buồng trứng hoặc buồng trứng to bất thường không phải dobuồng trứng đa nang

d Tác dụng không mong muốn

- Hội chứng quá kích buồng trứng

-Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sưng, ngứa [23]

1.3.4.2 hCG (Human chorionic gonadotropin)

a. Cấu tạo

hCG là một lycoprotein có trọng lượng phân tử là 38 kDa Phân tử gồm

2 chuỗi protein không cân nhau, chuỗi alpha không đặc hiệu có 92 acid amin

và chuỗi beta đặc hiệu có 145 acid amin

Chuỗi alpha giống chuỗi alpha của FSH, LH, TSH, chuỗi beta đặc hiệucho LH và hCG Đoạn cuối của chuỗi beta có gắn một chuỗi carbonhydratlàm cho quá trình giáng hóa phân tử này bị chậm lại, do đó thời gian bán hủycủa hCG là 36 giờ dài hơn so với LH chỉ là 4 giờ

d Vai trò của hCG đối với trưởng thành noãn

hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứachuỗi  hoàn toàn tương tự như LH, nên có thể gây đáp ứng tương tự LH lênnang noãn và noãn Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn

và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thường được sử dụng thay thế LH đểkích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn HCG thường được cho vàothời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị phóng noãn

vận (tác dụng điều hòa giảm) FSH và LH tại tuyến yên sẽ cạn kiệt Sự gia tăngnồng độ estrogen vào giữa chu kỳ không thể tác động lên tuyến yên Nhờ vậyđỉnh LH sẽ bị ức chế Thuốc có tác động kéo dài 6 tuần sau ngưng thuốc.

c Tác dụng không mong muốn

Nóng bừng, khô âm đạo, nguy cơ loãng xương khi dùng kéo dài

1.3.4.4 GnRH đối vận

a Cấu tạo

GnRH đối vận được cấu tạo bằng cách thay đổi phần lớn các acidamin trong số 10 acid amin của GnRH Hiện tại GnRH đối vận thế hệ thứ 3được dùng phổ biến hơn do tính an toàn hơn so với các chế phẩm ở thế hệthứ nhất và thứ hai

1.3.5 Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệp – mang thai hộ

1.3.5.1 Mục đích kích thích buồng trứng

-Đủ số lượng nang noãn cần thiết (hiệu quả)

-Lượng thuốc sử dụng mức tối thiểu (tiết kiệm)

-Không bị quá kích buồng trứng (an toàn)

1.3.5.2 Nguyên lý kích thích buồng trứng

Ngưỡng FSH: FSH đóng vai trò quan trọng trong quá trình tuyển mộ,

chọn lọc và vượt trội của nang noãn Một lượng nhất định FSH được bài tiếtcần thiết để tạo nên sự phát triển của nang noãn gọi là “giá trị ngưỡng FSH”.Duy trì hàm lượng FSH ở trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giaiđoạn nang noãn trưởng thành là yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng

có kiểm soát [24]

Trần LH: Các thụ thể LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện trên tế

bào hạt khi tế bào hạt được kích thích FSH đầy đủ Kích thích buồng trứngvới hàm lượng LH quá mức sẽ ảnh hưởng không tốt đến sự phát triển bìnhthường của nang noãn [25]

1.3.5.3 Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệp - mang thai hộ: tương tự như trong thụ tinh trong ống nghiệm

a Phác đồ dài:

-GnRH đồng vận 0,1 mg tiêm dưới da trong 14 ngày liên tục bắt đầu từngày 21 hoặc từ ngày đầu của chu kỳ kinh, định lượng nội tiết nếu nồng độE2 < 50pg/ml và LH < 5 IU/l thì dùng FSH, liều FSH thay đổi tùy từng bệnhnhân đồng thời giảm liều GnRH đồng vận còn 0,05mg Thời gian phối hợpnày thường kéo dài 10 đến 12 ngày

-Tiêu chuẩn để tiêm hCG đối với phác đồ dài tại bệnh viện phụ sảnTrung ương là có ít nhất 1 nang ≥ 18mm hoặc ít nhất hai nang ≥ 17mm [26]

N1/N21 của chu kỳ LH <5 IU/l hCG

b. Phác đồ ngắn:

-Bắt đầu từ ngày 2 chu kỳ kinh dùng GnRHa Từ ngày 3 chu kỳ liềuGnRHa giảm đi 1/2 kết hợp FSH Liều FSH ban đầu được cho dựa vào tuổi,xét nghiệm nội tiết, số nang cơ sở 2 buồng trứng, tiền sử đáp ứng với kíchthích buồng trứng… Thông thường liều khởi đầu của phác đồ ngắn là từ 150 -

- GnRH antagonist được cho từ ngày 5- 6 dùng FSH (phác đồ cố định)hoặc khi có ít nhất một nang kích thước ≥ 14mm (phác đồ linh hoạt) LiềuGnRH antagonist thông thường 0,25 mg/ngày

- Khi có ít nhất 1 nang kích thước ≥ 18mm hoặc 2 nang kích thước từ 17 mmthì tiêm hCG để trưởng thành noãn Liều hCG thường 5.000 - 10.000 IU [25]

GnRH FSH

N2 CKKN N6 Siêu âm hCG

8-10 ngày

Chọc hútnoãn Chuyển phôi

Hỡnh 1.6 Sơ đồ phỏc đồ GnRH antagonist 1.3.5.4 Cỏc yếu tố ảnh hưởng đến kớch thớch buồng trứng

Kết quả mong muốn cuối cùng của KTBT là thu đợc nhiều noãn chất ợng tốt Điều này phụ thuộc vào một số yếu tố sau:

l-a Tuổi

Tuổi là một trong những yếu tố đầu tiên và rất quan trọng để đánh giá

và tiên lợng đáp ứng của buồng trứng Tuổi càng cao thì dự trữ của buồngtrứng càng giảm do đó đáp ứng với các thuốc KTBT giảm, liều FSH tăng, sốnang noãn và số noãn thu đợc giảm [27],[28] Trong TTTON cho noãn, để thu

Phỏc đồ GnRH antagonist linh hoạt

GnRHanta

Phỏc đồ GnRH antagonist cố định

FSHGnRHanta

3 - 5ngày

8 - 10 ngày

Chọc hútt noãn Chuyển phôi

đợc nhiều noãn có chất lợng tốt mà giá thành lại rẻ thì tiêu chuẩn đợc lựa chọn

đầu tiên của ngời cho noãn là tuổi ≤ 35

b Chỉ số khối lợng cơ thể (BMI)

BMI là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá đáp ứng buồngtrứng khi KTBT, đợc tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều cao xchiều cao (m2) Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liềuFSH, tăng số ngày KTBT [29],[30],[31]

c Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung

Tiền sử phẫu thuật tiểu khung với những can thiệp vào vùng tiểu khung

có thể gây dính vùng tiểu khung, đặc biệt là phẫu thuật trên buồng trứng làmmất phần tổ chức lành của buồng trứng do đó làm giảm dự trữ của buồngtrứng, đáp ứng kém với KTBT do vậy sẽ thu đợc ít noãn [32],[33] Tiền sửphẫu thuật tiểu khung đặc biệt là phẫu thuật ở buồng trứng là yếu tố ảnh hởng

đến kết quả KTBT

d Các thăm dò về dự trữ buồng trứng

Các thăm dò về dự trữ buồng trứng bao gồm: xét nghiệm nội tiết ngàythứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt (FSH, LH, E2, Inhibin B), xét nghiệm AMH(Anti Mullerian Hormone), đếm số nang thứ cấp 2 buồng trứng ngày 3 chu kỳ,

đo thể tích buồng trứng, đo lu lợng máu đến buồng trứng… là các thăm dò cóthể đánh giá đợc dự trữ của buồng trứng từ đó có khả năng dự đoán đợc đápứng buồng trứng và liều FSH phù hợp để đạt đợc kết quả khi KTBT Hiện nay

ở Việt Nam dự trữ buồng trứng chủ yếu dựa vào xét nghiệm AMH, FSH cơbản và nang thứ cấp 2 buồng trứng Seifer và cộng sự (2002) là người đầu tiờnbỏo cỏo cú mối liờn quan giữa nồng độ AMH và đỏp ứng buồng trứng Tỏcgiả ghi nhận những phụ nữ cú nồng độ AMH ở đầu chu kỳ cao hơn thỡ cú sốlượng noón thu được sau chọc hỳt nhiều hơn [34] Sau đú, kết quả này đóđược xỏc nhận bởi hàng loạt cỏc nghiờn cứu hồi cứu và tiến cứu khỏc [35],[36],[37] Theo nghiờn cứu của Hoàng Văn Hựng (2015) thỡ AMH cú giỏ trịtiờn lượng đỏp ứng của buồng trứng cao hơn AFC và FSH [38]

Ngoài ra, Các nghiên cứu trớc đó trên thế giới cho thấy: nếu xétnghiệm FSH ngày 3 cao (> 10 IU/l), số nang thứ cấp 2 BT ít < 10 thì dự báo sốngày KTBT dài, tổng liều FSH tăng mà số noãn thu đợc lại ít [39],[40],[41]

Xét nghiệm nội tiết vừa là tiêu chuẩn lựa chọn ngời cho và lựa chọn phác đồKTBT trong TTTON cho - nhận noãn.

e Liều FSH ban đầu

Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hởng đếnkết quả của KTBT Với liều FSH phù hợp sẽ có đợc kết quả tối u của đáp ứngbuồng trứng: thu đợc nhiều noãn mà không bị QKBT Đã có nhiều nghiên cứu

để xác định liều FSH ban đầu, liều FSH trung bình thông thờng đợc cho từ

150 - 250 IU/ngày tuỳ theo từng phác đồ và tất cả các nghiên cứu đều có chỉ

định cho liều FSH dựa vào tuổi, cân nặng, xét nghiệm nội tiết và tiền sử đápứng của buồng trứng đối với lần KTBT trớc [28],[29],[42]

1.3.5.5 Các tác dụng không mong muốn khi kích thích buồng trứng

Trong quá trình KTBT, tiêm thuốc và chọc hút noãn có thể gặp một sốtác dụng không mong muốn tùy theo từng mức độ có thể ảnh hởng đến sứckhoẻ và kết quả của TTTON

 Quỏ kớch buồng trứng

Quá kích buồng trứng là một biến chứng thờng gặp khi KTBT, trong đóchủ yếu là bệnh nhân sử dụng gonadotropin Nguy cơ QKBT thờng hay gặp ởnhững bệnh nhân trẻ tuổi hoặc thấp cân [46],[47]

Cơ chế sinh lý bệnh của hội chứng này là hiện tợng tăng tính thấm làmdịch thoát vào các khoang cơ thể Thoát dịch, cô đặc máu và hoạt hoá hệ thốngtan sợi huyết có thể dẫn đến hiện tợng tắc mạch do huyết khối [46],[47]

Golan (1989) đã phân loại hội chứng QKBT làm 3 mức nh sau [48]

Bảng 1.1 Phõn loại hội chứng QKBT

loại độ buồng trứng

trên siêu âm

 Dự phũng hội chứng quỏ kớch buồng trứng:

 Dự phũng hội chứng quỏ kớch buồng trứng tiờn phỏt:

Bước 1: Xỏc định cỏc yếu tố nguy cơ của hội chứng quỏ kớch buồng trứng

Bệnh nhõn cú hội chứng buồng trứng đa nang, bệnh nhõn cú BMI thấp,bệnh nhõn trẻ tuổi (< 35 tuổi), nồng độ estradiol vào ngày cho tiờm rụng trứngcao (> 3000 pg/ml), cú nhiều nang noón (> 20 nang noón)

Bước 2: Lựa chọn phỏc đồ kớch thớch buồng trứng phự hợp cho từng

bệnh nhõn

 Dự phũng hội chứng quỏ kớch buồng trứng thứ phỏt

-Hủy chu kỳ điều trị

-Ngưng sử dụng gonadotropin trước khi cho kớch thớch rụng trứng –Coasting

-Sử dụng Albumin truyền tĩnh mạch vào ngày chọc hỳt trứng

-Trữ phụi toàn bộ: Dự phũng hội chứng quỏ kớch buồng trứng muộn.

-Sử dụng cỏc chất thay thế hCG trong kớch thớch rụng trứng: GnRH agonist

1.3.6 Chuẩn bị niờm mạc tử cung ở người mang thai hộ

1.3.6.1 Mục đích

Chuẩn bị niêm mạc ở ngời mang thai hộ nhằm mục đích tạo ra đợc niêmmạc thuận lợi cho sự làm tổ và phát triển của phôi khi phôi đợc chuyển vàobuồng tử cung của ngời người mang thai hộ

1.3.6.2 Nguyên lý

Dùng nội tiết ngoại sinh, hoặc KTBT để tạo ra chu kỳ phát triển NMTCgiống nh sinh lý: giai đoạn tăng sinh (giai đoạn Estrogen) và giai đoạn bài tiết(giai đoạn Progesteron), hoặc theo dõi NMTC qua chu kỳ tự nhiên [50], [51],[52],[53]

1.3.6.3 Phác đồ chuẩn bị NMTC

Điều chỉnh kinh nguyệt bằng nội tiết để chu kỳ kinh nguyệt giữa nhờmang thai hộ và người nhờ mang thai hộ là tơng đồng nhau nếu chuyển phôitơi cho ngời mang thai hộ [46],[51]

 Phác đồ nội tiết thay thế

- Chỉ định: cho mọi đối tợng còn kinh hay mất kinh, kinh nguyệt đềuhoặc không đều

+ Ngày 2 vũng kinh bắt đầu dùng E2 đờng uống, theo dõi độ dày vàhình ảnh NMTC bằng siêu âm (song song với theo dõi nang noãn của ngờinhờ mang thai hộ) Vào ngày ngời nhờ mang thai hộ chọc noãn thì cho kếthợp Progesteron Duy trì liều nh vậy cho đến khi sau chuyển phôi 14 ngày vànếu có thai thì duy trì đến 12 thai kỳ [52],[54],[55] Hiện nay, bệnh viện Phụsản Trung ơng đang áp dụng phác đồ này

1.3.6.4 Cỏc thuốc sử dụng trong chuẩn bị nội mạc tử cung

 Estradiol (E2)

a Cơ chế tỏc dụng:

Estradiol là Estrogen mạnh nhất có trong tự nhiên và là Estrogen chủ yếu

ở tuổi sinh đẻ Estradiol có vai trò quan trọng đối với sự phát triển, duy trì bộmáy sinh sản và những tính sinh dục phụ của nữ Đặc biệt Estradiol cùng vớiProgesteron, có liên quan mật thiết đến quá trình phát triển của NMTC, làm tổcủa phôi và quá trình thai nghén

b Chống chỉ định

Nghi ngờ có ung thư phụ khoa (Ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ungthư NMTC…) Viêm tắc tĩnh mạch thể hoạt động hoặc tiền sử có bệnh tắcmạch huyết khối Có tiền sử gia đình bị ung thư phụ khoa Bệnh gan, thậnhoặc tim nặng

c Thận trọng

E2 có thể gây giữ nước cần thận trọng trong các trường hợp: hen, độngkinh, đau nửa đầu, bệnh tim, bệnh thận, cao huyết áp và tăng canxi huyết

d Tác dụng không mong muốn

Ứ nước kèm theo phù, tăng cân, đau đầu, vàng da, sỏi mật, buồn nôn, nôn,nổi mày đay, tăng nguy cơ ung thư phụ khoa, huyết khối, tăng huyết áp…

Progesteron còn có tác dụng làm ít đi và đặc quánh chất nhày cổ tử cung,làm tăng nhẹ thân nhiệt, giãn cơ trơn tử cung.

2 Chống chỉ định

Viêm tắc tĩnh mạch huyết khối, tai biến mạch máu não hoặc tiền sử có

mắc bệnh này Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân Thai chết lưu Dị

ứng với thuốc Bệnh gan

3. Thận trọng: Hen, động kinh, đau nửa đầu, suy tim, suy thận…

4 Tác dụng không mong muốn

Đau bụng, đau vùng đáy chậu, đau đầu, táo bón, ỉa chảy, buồn nôn Đau

khớp Suy giảm tình dục, bồn chồn, mất ngủ, trầm cảm To vú Tiểu tiện nhiều về đêm Dị ứng, mệt mỏi, chóng mặt…(ít gặp)

5. Dạng thuốc

Dung dịch dầu, gel, viên nén, viên nang đặt âm đạo

Trong chuẩn bị NMTC ở người nhận mang thai hộ: Progesteron đượcdùng dưới dạng viên nang đặt âm đạo là Progesteron tự nhiên dạng mịnUtrogestan hoặc cyclogest, Crinone 8%

1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM MANG THAI HỘ

-Nghiên cứu của Judy Parkinson, Cuong Tran và cộng sự (1998) tại

trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm Huntington, California, Mỹ 95 bà mẹmang thai hộ sinh được 128 bé (65 bà mẹ sinh một, 27 bà mẹ sinh đôi, và 2 bà

mẹ sinh ba) Tuổi trung bình của người nhờ - người nhận mang thai hộ: 37,7

± 5,0 và 30,4 ± 4,7 tuổi Bà mẹ mang thai hộ sinh đôi, sinh ba đẻ sớm hơntrường hợp sinh một: 36,2 ± 0,4 với 35,5 ± 0,4 và 38,7 ± 0,3 tuần, sự khácbiệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Bé sinh đôi cân nặng nhẹ hơn bé sinhmột: 2,700 ± 600 gram và 3500 ± 700 gram, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

p < 0,01 Tỷ lệ đẻ non ở bà mẹ sinh đôi trong IVF mang thai hộ (20,4%) thấphơn so với bà mẹ sinh đôi trong IVF thường (58%).

Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỷ lệ cao huyết áp và ra máu bất thường ởquý III thai kỳ trong IVF - mang thai hộ giảm hơn 4 đến 5 lần so với IVFthường không phụ thuộc vào việc mang thai đôi hay một

Tỷ lệ trầm cảm sau sinh và tỷ lệ dị tật bẩm sinh tương đương với cáctrường hợp sinh con tự nhiên [44]

Nghiên cứu của James M.Goldfarb (năm 2000 - tại Mỹ)

James và cộng sự tiến hành nghiên cứu hồi cứu về hiệu quả của phươngpháp TTTON - mang thai hộ trong 15 năm (1984 - 1999) tại một số trung tâm

hỗ trợ sinh sản tại Mỹ Tổng số 180 chu kỳ IVF - mang thai hộ được thựchiện trên 112 cặp Tuổi của người mang thai hộ trung bình 34,4 ± 4,4 tuổi; sốnoãn thu được từ người nhờ mang thai hộ trung bình: 11,1 ± 0,72; số noãn thụtinh trung bình 7,1 ± 0,5; số phôi thu được trung bình: 5,8 ± 0,4; 16 chu kỳ bịhủy do đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (8,9%); 6 chu kỳ không thuđược phôi (3,3%) Số phôi được chuyển vào tử cung người nhận trung bình:3,2 ± 0,1; Tỷ lệ có thai là 24% (38/158 chu kỳ) Tỷ lệ có thai tương đương với

tỷ lệ có thai của IVF [56]

Nghiên cứu của Paulo Serafini (2001): Tại trung tâm hỗ trợ sinh sản

Brazil từ năm 1991 - 1995, nghiên cứu trên 110 trẻ được sinh ra từ phươngpháp thụ tinh trong ống nghiệm mang thai hộ thấy: cân nặng trung bình củatrẻ sinh từ IVF - mang thai hộ: 3500 ± 700 gram (sinh một); 2700 ± 600 gram(sinh đôi); 2700 ± 130 gram (sinh ba) nặng hơn so với cân nặng trung bìnhcủa trẻ sinh từ phương pháp IVF thường, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với

p < 0,01; (3100 ± 300 sinh một; 2400 ± 400 sinh đôi; 1900 ± 600 sinh ba).Tuổi thai trung bình của trẻ sinh bằng IVF - mang thai hộ: 38,7 ± 0,3tuần (sinh một) tương đương với tuổi thai trung bình của trẻ sinh bằng IVF38,7 ± 1,2 [57]

Nghiên cứu của Sylvia Dermout và cộng sự (2009) tại trung tâm thụ

tinh trong ống nghiệm Hà Lan

Sylvia Dermout và cộng sự đánh giá hiệu quả của phương pháp thụ tinhtrong ống nghiệm - mang thai hộ trong thời gian 7 năm (1997 - 2004), điều tra

500 cặp vợ chồng về nhu cầu mang thai hộ bằng điện thoại và thư điện tử,

200 cặp vợ chồng nộp đơn xin mang thai hộ tại trung tâm, sau khi khám sànglọc còn 35 cặp vợ chồng đủ tiêu chuẩn mang thai hộ tham dự vào nghiên cứu.Người mang thai hộ của các cặp vợ chồng trên: 10 (29%) người là chị

em ruột, 7 (20%) người là chị em dâu, 18 (51%) là bạn của người nhờ mangthai hộ

Trong 35 cặp này thì 11 cặp bỏ điều trị, còn lại 24 cặp tuân thủ điều trị

16 bé được sinh ra từ 13 người mẹ mang thai hộ, trong đó có 3 cặp sinh đôi, 3cặp sinh đôi sinh vào thời điểm 31, 36, 36 tuần còn lại các bé khác sinh đủtháng từ 37 - 41 tuần Tất cả các bé đều có trọng lượng khi sinh tương ứng vớituần tuổi thai khi sinh [58]

Nghiên cứu của Soderstrom - Anttila (2002): Nghiên cứu về thụ tinh

trong ống nghiệm - mang thai hộ tại Phần Lan, nghiên cứu hồi cứu từ năm

1991 - 2001 Tổng số 28 chu kỳ IVF - mang thai hộ được tiến hành trên 17 bà

mẹ, trong đó 1 bà mẹ xin noãn, chọc hút noãn được tiến hành thuận lợi trongmọi trường hợp, số phôi trung bình được chuyển: 1,8 phôi Số ca có thai lâmsàng là 11 trong đó có 10 thai diễn tiến đến khi sinh (9 thai đơn,1 song thai), 1thai ngừng phát triển Cân nặng trung bình của thai đơn khi sinh: 3498 gram(2270 - 4650 gram), trường hợp sinh đôi: một trẻ 2400 gram, một trẻ:2900gram 2 bà mẹ mang thai hộ trầm cảm sau sinh Tất cả các cặp bố mẹsinh học đều nhận và chăm sóc trẻ ngay sau khi trẻ ra đời [59]

Ở Việt Nam mới có báo cáo của Lê Hoàng, Hồ Sỹ Hùng, Ngô Thị Yến(2016) tại hội nghị vô sinh và kỹ thuật hỗ trợ sinh sản lần V về kết quả banđầu của kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ tại trung tâm hỗ trợsinh sản quốc gia: Tổng số 45 cặp vợ chồng được thực hiện kỹ thuật TTTON-

MTH Tuổi trung bình của người mang thai hộ là 31,49 ± 5,0 (19-42), số contrung bình của người mang thai hộ là 1,71 ± 0,46, đa số là sinh thường(82,2%) Tuổi trung bình người nhờ mang thai hộ là 33,47 ± 4,7 (26-43), thờigian vô sinh trung bình là 6,93 ± 4,05 năm (1-17) Lý do mang thai hộ chủyếu là do tử cung (60%) và thụ tinh trong ống nghiệm thất bại nhiều lần(28,9%) Dự trữ buồng trứng của người nhờ mang thai hộ đa số bình thường.Phác đồ KTBT chủ yếu là phác đồ ngắn và antagonist Số noãn thu đượctrung bình là 11,40 ± 7,4, số phôi thu được trung bình là 8,07 ± 6,2, số phôichuyển trung bình là 3,11 ± 1,08, tỷ lệ có thai lâm sàng là 51,1%.

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bao gồm tất cả các hồ sơ làm thụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộcủa các cặp chồng điều trị vô sinh tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia phùhợp với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ dưới đây

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

2.1.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn với người nhờ mang thai hộ

- Tuổi 20 – 45

- Phụ nữ độc thân hoặc đã có gia đình nhưng chưa từng có con chung vớichồng hiện tại

- Có chỉ định mang thai hộ

2.1.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn với người mang thai hộ

- Tuổi 20-45

- Có quan hệ thân thích với vợ hoặc chồng người nhờ mang thai hộ

- Đã từng sinh con và có ít nhất một con khỏe mạnh, con bé nhất là 12tháng tuổi và không đang cho con bú

- Tự nguyện áp dụng phương pháp

- Siêu âm và chụp tử cung - vòi trứng đánh giá tử cung mang thai được

- Không có các bệnh lý nội khoa, truyền nhiễm, bệnh lây truyền quađường tình dục, HIV/AIDS

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các trường hợp hủy chu kỳ điều trị do không đáp ứng với kích thíchbuồng trứng

-Các đối tượng không đủ điều kiện mang thai hộ vì mục đích nhân đạotheo nghị định số 10/2015/NĐ - CP (Phụ lục 2)

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu mô tả

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Lấy mẫu thuận tiện (tất cả các hồ sơ thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm

- mang thai hộ tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia trong thời gian từ03/2015 - 03/2016)

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

2.2.3.1 Các biến số liên quan đến người nhờ mang thai hộ

-Tuổi của bệnh nhân

-Nguyên nhân vô sinh và chỉ định mang thai hộ

- Phân loại vô sinh.

-Thời gian vô sinh

-Xét nghiệm nội tiết ngày 3 chu kỳ: FSH, LH, E2

-Chất lượng phôi chuyển

-Tỷ lệ thai sinh hóa

- Tinh dịch đồ: Số lượng tinh trùng, mật độ tinh trùng, tỷ lệ tinh trùng

di động tiến tới, tỷ lệ tinh trùng di động không tiến tới, tỷ lệ bình thường,

tỷ lệ sống

2.2.3.3 Các biến số cho người mang thai hộ.

-Tuổi

-BMI

-Số con.

-Tiền sử mổ đẻ

-Xét nghiệm nội tiết ngày 3 chu kỳ: FSH, LH, E2

-Độ dày niêm mạc tử cung ngày cho progesteron

2.2.4 Các tiêu chuẩn liên quan đến nghiên cứu

 Tiêu chuẩn Đánh giá BMI: BMI = Cân nặng (kg)/Chiều cao2 (m)

 BM: < 18,5: Thấp cân

 BMI: 18, 5-22,9: Bình thường

 BMI: ≥ 23: Dư cân

 Tiêu Chuẩn đo nang noãn: Nang noãn được đo một đường kính từ bờtrong bên này đến bờ trong bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn

Đo cả 2 đường kính lớn nhất rồi tính trung bình nếu hình ảnh nangkhông tròn

 Tiêu chuẩn xác định độ dày niêm mạc tử cung:

Siêu âm đầu dò âm đạo để xác định NMTC ở mặt cắt dọc giữa của tửcung Cố định hình ảnh siêu âm và đo độ dày NMTC ở khoảng cách lớn nhấttính từ ranh giới giữa NMTC và cơ tử cung

 Tiêu chuẩn tinh dịch đồ bình thường theo WHO 2010

Bảng 2.1 Chỉ số về tinh dịch đồ theo WHO 2010

Chỉ số tinh dịch đồ Tiêu chuẩn WHO 2010

số noãn đã thụ tinh và số noãn không thụ tinh.

 Xác định tỷ lệ thụ tinh = số noãn thụ tinh/ tổng số noãn

 Đánh giá chất lượng phôi

Dựa vào tỷ lệ các mảnh vỡ bào tương (fragments) tốc độ phân chia củaphôi và độ đồng đều của các tế bào:

Phôi độ 3 (phôi có chất lượng tốt nhất -top quality embryo-TQE): có4-5 tế bào vào ngày thứ 2 hoặc 7-8 tế bào vào ngày thứ 3, các tế bào đồngđều, không có mảnh vỡ (fragments) hoặc tỷ lệ mảnh vỡ <10%

Phôi độ 2: có 3-4 tế bào vào ngày thứ 2 hoặc 6-8 tế bào vào ngày thứ

3, các tế bào không đồng đều hoặc tỷ lệ mảnh lớn hơn 10% và ít hơn 25%

Phôi độ 1: có 2 tế bào vào ngày thứ 2 hoặc có ≤ 5 tế bào vào ngày thứ

3 hoặc tỷ lệ mảnh vỡ trên 25%

 Xác định tỷ lệ làm tổ = tổng số túi ối/ tổng số phôi chuyển vào buồng

tử cung

 Xác định có thai sinh hóa

Định lượng β hCG trong máu 2 tuần sau chuyển phôi Nếu β hCG dưới 5IU/l là không có thai.Thai sinh hóa là khi có thai xác định bằng β hCG ≥ 5 IUnhưng không phát triển thành thai lâm sàng

 Xác định có thai lâm sàng

Thai lâm sàng được xác định khi có hình ảnh túi ối trên siêu âm đường

âm đạo sau chuyển phôi 4 tuần

 Thai ngoài tử cung là các trường hợp xét nghiệm βhCG có thai, siêu âmkhông có thai trong buồng tử cung và xác định thai ngoài tử cung

 Sẩy thai được xác định khi thai bị đẩy ra khỏi tử cung < 22 tuần tuổi thai

 Thai lưu là tất cả các trường hợp thai bị chết mà còn lưu lại trong tửcung trên 48 giờ

2.3 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Chúng tôi lấy tất cả hồ sơ thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm – mangthai hộ tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia từ tháng 3/2015 đến tháng3/2016 và theo dõi kết quả thai nghén đến hết tháng 9/2016

2.4 THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Số liệu được thu thập trên hồ sơ TTTON - Mang thai hộ dựa theo bệnh

án nghiên cứu (phụ lục 1) và gọi điện phỏng vấn bệnh nhân

- Số liệu được phân tích và sử lý bằng chương trình Epi - info 6.0 vàchương trình SPSS for Win 16.0

- Các tests thống kê y học được dùng: Tests 2, ANOVA để so sánh các

tỷ lệ Test T (Student test) để so sánh các giá trị trung bình với p < 0,05 có ýnghĩa thống kê

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Đối tượng người nhờ mang thai hộ và người mang thai hộ được đảmbảo các cam kết trên cơ sở tự nguyện, đúng pháp luật theo Nghị định số10/2015/NĐ-CP ngày 28/01/2015 do chính phủ ban hành quy định về sinhcon bằng kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm về điều kiện mang thai hộ vìmục đích nhân đạo

- Nghiên cứu là nghiên cứu quan sát đánh giá kết quả của phương phápTTTON - mang thai hộ nhằm mục đích xác định kết quả ban đầu của kỹ thuậtthụ tinh trong ống nghiệm - mang thai hộ từ đó rút kinh nghiệm để chươngtrình TTTON - mang thai hộ đạt được kết quả tốt hơn Vì vậy nghiên cứunhằm bảo vệ quyền lợi của bệnh nhân.

- Các thông tin cá nhân về đối tượng nghiên cứu được đảm bảo giữ bímật trong khi tiến hành nghiên cứu và khi công bố kết quả nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu của chúng tôi tiến hành từ tháng 3/2015 đến tháng 3/2016 có

51 trường hợp TTTON-MTH tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia Kết quảnghiên cứu cho thấy:

3.1 MÔ TẢ CHỈ ĐỊNH, ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM - MANG THAI HỘ TẠI TRUNG TÂM HỖ TRỢ SINH SẢN QUỐC GIA

35,3025,499,81TTTON nhiều lần thất bại

Số lần TTTON thất bại trung bình

(Min-Max)

16(3,67 ± 1,45)(2 - 6)

31,37

+ Lupus ban đỏ

+ Tim bẩm sinh

+ Suy giáp

211

3,921,961,96

- Chỉ định mang thai hộ do dính buồng tử cung chiếm 11,76%

- Chỉ định mang thai hộ do bệnh của mẹ chiếm tỷ lệ 7,84% trong đó 3,92% bị lupus ban đỏ, 1,96% bị bệnh suy giáp, 1,96% bị tim tẩm sinh

- Chỉ định mang thai hộ do tử cung nhi hóa chiếm 5,88%

- Chỉ định mang thai hộ do tiền sử sản khoa nặng nề (sảy thai liên tiếp từ

3 lần trở lên) chiếm 3,92%

- Chỉ định mang thai hộ do uxơ tử cung, lạc nội mạc tử cung có 2 trườnghợp chiếm 3,92% Một trường hợp bị u xơ tử cung quá to, nằm sát niêm mạc

tử cung Một trường hợp bị lạc nội mạc tử cung dạng lan tỏa trong cơ tử cung

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của cặp vợ chồng người mang thai hộ

3.1.2.1 Đặc điểm về tuổi, BMI của người nhờ mang thai hộ

Bảng 3.2 Đặc điểm về tuổi, BMI của người nhờ mang thai hộ

Đặc điểm n Tỷ lệ% Trung bình  SD (min - max) Tuổi

021,633,329,415,7

34,27  4,71 (26 - 43)

BMI

20,87  2,66 (16,02 - 28,76)

- 18,5 - 22,9

- ≥ 23

404

78,437,84

Nhận xét:

Tuổi người nhờ mang thai hộ trung bình là 34,27  4,71 trong đó tuổinhỏ nhất là 26 và tuổi lớn nhất là 43, nhóm tuổi từ 30-34 chiếm đa số với tỷ lệ33,3% BMI trung bình là 20,87 ± 2,66, BMI nhỏ nhất là 16,02, BMI lớn nhất

là 28,76

3.1.2.2 Đặc điểm về thời gian vô sinh của người nhờ mang thai hộ.

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về thời gian vô sinh Nhận xét:

Thời gian vô sinh trung bình là 6,31 ± 4,36 năm, thời gian vô sinh nhỏnhất là 1 năm, lớn nhất là 17 năm

3.1.2.3 Đặc điểm về phân loại vô sinh của người nhờ mang thai hộ.