ĐẶC điểm lâm SÀNG, NGUYÊN NHÂN và điều TRỊ hội CHỨNG KHÁNG CHOLINERGIC ở BỆNH NHÂN NGỘ độc cấp

Trong đó, ngộ độc cấp gây hội chứng khángcholinergic luôn là một thách thức lớn đối với các bác sĩ cấp cứu và bác sĩchống độc vì khó chẩn đoán, để lại di chứng thần kinh, đòi hỏi phải đư

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Hà Trần Hưng

2 TS Lê Quang Thuận

HÀ NỘI - 2019

AChE Acetylcholinesterase

AChR Acetylcholine Receptor

mAChR Muscarinic Acetylcholine ReceptornAChR Nicotinic Acetylcholine Receptor

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Ngộ độc 3

1.1.1 Định nghĩa ngộ độc 3

1.1.2 Nguyên nhân thường gặp 3

1.1.3 Phân loại chất độc 4

1.1.4 Con đường xâm nhập 4

1.1.5 Cách điều trị cơ bản 6

1.2 Hệ cholinergic 7

1.2.1 Acetylcholine 7

1.2.2 Thụ thể acetylcholine 9

1.3 Hội chứng kháng cholinergic 13

1.3.1 Khái niệm 13

1.3.2 Dịch tễ học 13

1.3.3 Sinh lý bệnh 14

1.3.4 Nguyên nhân 15

1.3.5 Triệu chứng lâm sàng 19

1.3.6 Cận lâm sàng 22

1.3.7 Thang điểm đánh giá 23

1.3.8 Chẩn đoán 25

1.3.9 Điều trị 28

1.4 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước 31

1.4.1 Các nghiên cứu nước ngoài 31

1.4.2 Các nghiên cứu trong nước 34

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.2 Địa điểm nghiên cứu 35

2.1.3 Thời gian nghiên cứu 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 35

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 35

2.2.4 Sơ đồ nghiên cứu 36

2.2.5 Các biến số nghiên cứu 37

2.3 Xử lý và phân tích số liệu 38

2.4 Sai số và phương pháp hạn chế sai số 38

2.4.1 Sai số 38

2.4.2 Phương pháp hạn chế sai số 38

2.5 Đạo đức nghiên cứu 39

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm chung 40

3.2 Đặc điểm lâm sàng và nguyên nhân gây hội chứng kháng cholinergic41 3.3 Hiệu quả điều trị bệnh nhân ngộ độc cấp có hội chứng kháng cholinergic .42 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 44

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các thuốc và chất trong tự nhiên có tác dụng kháng cholinergic 16

Bảng 1.2 Các dấu hiệu/triệu chứng kháng cholinergic 20

Bảng 1.3 Thang đo gánh nặng nhận thức kháng cholinergic 23

Bảng 3.1 Phân bố theo giới của bệnh nhân 40

Bảng 3.2 Phân bố theo nhóm tuổi của bệnh nhân 40

Bảng 3.3 Lý do vào viện của bệnh nhân 40

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân 41

Bảng 3.5 Điểm gánh nặng nhận thức kháng cholinergic 42

Bảng 3.6 Sự thuyên giảm các triệu chứng đặc trưng trên bệnh nhân 42

Bảng 3.7 Các biến chứng trong quá trình điều trị 43

Hình 1.1 Chuyển hóa acetylcholine 8 Hình 1.2 Thụ thể muscarinic acetylcholine 10 Hình 1.3 Thụ thể nicotinic acetylcholine 11

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngộ độc cấp là một cấp cứu thường gặp ở nước ta cũng như các nướckhác trên thế giới Theo Tổ chức Y tế thế giới, ngộ độc là nguyên nhân gây tửvong phổ biến thứ chín ở người trẻ tuổi trên toàn thế giới và có hơn 4 triệutrường hợp ngộ độc, với tỷ lệ tử vong khoảng 8% [1] Ước tính rằng hơn90% tử vong xảy ra ở các nước đang phát triển Tại Hoa Kỳ năm 2012 có gần2,28 triệu trường hợp phơi nhiễm với độc chất, trong đó có gần 3000 trườnghợp tử vong [2], tuy nhiên đến năm 2016 thì số trường hợp phơi nhiễm đếngần 2,16 triệu với gần 2000 trường hợp tử vong [3]

Tại Việt Nam, ngộ độc không có xu hướng giảm, thống kê cho thấyKhoa Chống độc Bệnh viện Bạch Mai năm 1998 có 118 trường hợp, năm

2000 có 740 trường hợp, năm 2002 có 1817 trường hợp [4], và gần đây theothống kê của Phòng thông tin Trung tâm Chống độc (năm 2018) có tới 3834trường hợp ngộ độc, trong đó, số lượng bệnh nhân ngộ độc thuốc là 556(chiếm tỷ lệ 14,5%)

Rất nhiều trong số các bệnh nhân ngộ độc có biểu hiện của hội chứngkháng cholinergic Báo cáo hàng năm của Hiệp hội các Trung tâm chống độcHoa Kỳ (AAPCC) cho thấy năm 2016 có hơn 100.000 trường hợp phơi nhiễmvới các chất gây hội chứng kháng cholinergic, trong đó có 52 trường hợp tửvong [3] Tại Hong Kong, tỷ lệ ngộ độc kháng cholinergic do thảo dượctrong suốt thời gian từ năm 2000 đến tháng 6 năm 2005 là 0,03 mỗi 100.000dân, và con số này trong khoảng thời gian từ năm 2008 đến năm 2012 đã tănglên 0,06 mỗi 100.000 dân [5]

Ngộ độc cấp có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng lên các cơ quansinh mạng và có thể nhanh chóng dẫn đến tử vong nếu không được xử tríđúng, kịp thời [6],[7] Trong đó, ngộ độc cấp gây hội chứng khángcholinergic luôn là một thách thức lớn đối với các bác sĩ cấp cứu và bác sĩchống độc vì khó chẩn đoán, để lại di chứng thần kinh, đòi hỏi phải được xửtrí khẩn trương, chính xác, song thường gặp khó khăn trong chẩn đoán nguyênnhân ngộ, hạn chế việc khai thác thời gian ngộ độc, diễn biến triệu chứng lâmsàng, khó điều trị vì số thuốc điều trị đặc hiệu khá hạn chế [8] Thực tế tạiViệt Nam ở nhiều trung tâm chống độc tỷ lệ bệnh nhân ngộ độc xuất hiện hộichứng kháng cholinergic rất thường gặp, tuy nhiên lại chưa có nghiên cứu nàođánh giá trực tiếp tác động của hội chứng kháng cholinergic đến tình trạngsức khỏe và hiệu quả điều trị hội chứng kháng cholinergic ở bệnh nhân ngộ

độc cấp, chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đặc điểm lâm

sàng, nguyên nhân và điều trị hội chứng kháng Cholinergic ở bệnh nhân ngộ độc cấp”.Với hai mục tiêu như sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và nguyên nhân gây ra hội chứng kháng cholinergic ở bệnh nhân ngộ độc cấp điều trị tại Trung tâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai.

2 Nhận xét hiệu quả điều trị bệnh nhân ngộ độc cấp có hội chứng kháng cholinergic tại Trung tâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

CHƯƠNG 2Ngộ độc

CHƯƠNG 3Định nghĩa ngộ độc

Paracelsus (1493–1541), cha đẻ của ngành độc chất học, đã từng viết:

“Mọi thứ đều là chất độc và không có gì là không độc Chỉ có liều lượngkhiến một thứ trở nên không độc” Từ quan điểm trên, đã có rất nhiều ý kiếnđược đưa ra về định nghĩa ngộ độc, tuy nhiên vẫn chưa có một định nghĩachuẩn về ngộ độc được chấp nhận và áp dụng phổ biến [9] Dựa trên quanđiểm của Paracelsus và một số định nghĩa trong các từ điển bách khoa và yhọc, có thể rút ra một định nghĩa tương đối đầy đủ về ngộ độc: Ngộ độc làhiện tượng rối loạn hoạt động sinh lý tức thì hoặc lâu dài của cơ thể sinh vật ởmức độ đáng kể gây ra bởi tác dụng hóa sinh và phân tử của chất độc khi vượtquá một liều nhất định [10],[11],[12]

Các nguyên nhân dẫn đến ngộ độc được chia thành các nhóm chính [3],[13]:

– Cố ý (mong muốn): tự tử

– Không cố ý (không mong muốn):

+ Uống nhầm: trẻ nhỏ, người già, nghiện rượu,…

+ Tai nạn: trong lao động, ăn uống,…

+ Bị đầu độc

– Khác (không xác định)

–Phân loại theo cơ quan đích: chất độc được chia thành các nhóm theo

cơ quan hoặc hệ cơ quan đích mà chúng tác động, bao gồm huyết học, miễndịch, gan, thận, phổi, thần kinh, tim mạch, da, sinh dục, nội tiết

–Phân loại theo cách thức sử dụng trong phạm vi công cộng: hóa chấtnông nghiệp (thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc diệt nấm, thuốc diệt chuột),thực phẩm phụ gia thực phẩm, thuốc điều trị,…

–Phân loại theo nguồn: nguồn gốc tự nhiên (động vật, thực vật, nấm, visinh vật), nguồn gốc nhân tạo (các hóa chất công nghiệp, chất thải, khí thảitrong các môi trường đất, nước, không khí)

–Phân loại theo trạng thái vật lý: chất độc dạng rắn, lỏng, khí

–Phân loại theo các tính chất sinh hóa, bao gồm cấu trúc hóa học và cơchế tác dụng

Các con đường chủ yếu mà chất độc có thể xâm nhập vào cơ thể đó làqua đường tiêu hóa, qua da và niêm mạc, qua đường hô hấp và qua đườngtiêm bằng các vật nhọn Trong đó chất độc qua đường tiêm thường ít gặp hơn

so với ba con đường trước [14]

Đường tiêu hóa: Chất độc có thể được con người cố ý hoặc vô tình đưa

vào thông qua hoạt động ăn uống Chất độc có thể bị nhiễm vào nguồn thựcphẩm từ môi trường, hoặc cũng có thể được sinh ra ngay trong thực phẩm,hoặc bản thân chất độc được đưa vào trực tiếp Các lớp niêm mạc của khoangmiệng, hầu họng và thực quản bao gồm biểu mô vảy lát tầng, có tác dụng bảo

vệ niêm mạc đường tiêu hóa trên khi tiếp xúc với các tác nhân vật lý và hóa

học Chức năng chính của dạ dày là tiêu hóa cơ học và hóa học, hấp thụ là thứyếu Một số chất độc ảnh hưởng đến quá trình tiêu hóa trong dạ dày, từ đó ảnhhưởng đến thời gian làm rỗng dạ dày Thời gian làm rỗng dạ dày càng kéo dài,thời gian tồn tại của chất độc trong dạ dày càng lớn Sự hấp thụ tiếp theotrong đường ruột [14].

Đường hô hấp: Diện tích bề mặt rộng lớn của đường hô hấp trên và dưới

cho phép những chất độc được hít vào có thể được hấp thụ nhanh chóng vàomáu thông qua mao mạch tại các phế nang và được phân bổ đều khắp toàn bộ

cơ thể [14] Rất nhiều chất gây ô nhiễm không khí được hấp thụ và phân bổkhắp cơ thể, tuy nhiên một số chất có khả năng lưu lại trong phổi và gây viêmphổi sau đó để lại sẹo, như các bệnh bụi phổi than, bụi phổi bông, bụi phổisắt, bụi phổi silic và bụi phổi amiante

Đường da và niêm mạc: Quá trình hấp thụ chất độc qua da thường diễn

ra chậm hơn so với qua đường hô hấp Tuy nhiên nếu da bị tổn thương hoặcchất độc xâm nhập qua niêm mạc thì quá trình hấp thụ có thể diễn ra nhanhchóng [14] Một số hóa chất được hấp thu dễ dàng qua da và lỗ chân lông.Mặc dù da có một lớp phủ bên ngoài bao gồm tuyến bã nhờn, mồ hôi và chấtsừng nhằm bảo vệ da phần nào nhưng lớp phủ này bị cuốn đi một cách dễdàng bởi xà phòng và nước cũng như nhiều dung môi hữu cơ và chất kiềm

Đường tiêm: Đường tiêm bao gồm tiêm ngoài da, tiêm trong da, tiêm

dưới da, tiêm xuyên da, tiêm bắp, và tiêm tĩnh mạch Chất độc xâm nhập quacác đường tiêm có cơ hội bỏ qua các rào cản biểu mô bảo vệ cơ thể Từ cáclớp biểu bì và thượng bì, đến các lớp hạ bì và lớp mỡ dưới da, cho đến cơ bắp,mạng lưới mạch máu ngày càng phong phú hơn, và khả năng tiếp xúc củachất độc với máu nhanh hơn Tiêm tĩnh mạch là phương pháp tiếp xúc vớimáu nhanh nhất

CHƯƠNG 7Cách điều trị cơ bản

Hạn chế hấp thu

–Chất độc qua đường tiêu hoá:

+ Gây nôn trong trường hợp mới uống, ăn phải chất độc và bệnh nhâncòn tỉnh táo, chưa có triệu chứng ngộ độc

+ Uống than hoạt

+ Rửa dạ dày trong các trường hợp không gây nôn được, tránh cáctrường hợp ngộ độc acid, kiềm mạnh và sau uống các hoá chất: dầu hoả, étxăng, parafin

+ Nhuận tràng

–Đường hô hấp: Đưa nạn nhân ra khỏi nơi nguy hiểm, vùng thoáng khí.–Da, niêm mạc:

+ Cởi bỏ quần áo bẩn lẫn hóa chất độc, tắm rửa bằng xối nước ấm và

xà phòng, gội đầu Chú ý nếu có nhiều người cùng bị ngộ độc hóa chất thìphải xối nước đồng loạt cùng một lúc, tránh để trì hoãn, đợi chờ

+ Rửa mắt khi chất độc bắn vào: cần rửa mắt liên tục 15 phút bằngdòng nước muối 0,9% chảy liên tục trước khi đưa đi khám chuyên khoa mắt

Tăng thải trừ độc chất: Bao gồm các biện pháp: bài niệu tích cực, uống

than hoạt đa liều, lọc ngoài thận, thay huyết tương, thay máu Chỉ thực hiện ởbệnh viện

Sử dụng thuốc giải độc.

Điều trị triệu chứng, hồi sức toàn diện: gan, thận, huyết học, nước điện

giải… Giáo dục phòng chống ngộ độc tái diễn trước khi ra viện

CHƯƠNG 8Hệ cholinergic

CHƯƠNG 9Acetylcholine

Hệ thống thần kinh giao tiếp với cơ thể bằng cách gửi các xung điện từ

hệ thống thần kinh trung ương (CNS) qua các tế bào thần kinh dài tới hệthống thần kinh ngoại biên (PNS), cơ và các tuyến Để thực hiện điều này, các

tế bào thần kinh lân cận nhau phải có khả năng truyền các tín hiệu điện nàygiữa chúng Khi một xung thần kinh thông qua dòng ion trên màng tế bàothần kinh truyền đến một khớp nối với một tế bào thần kinh khác (khớp thầnkinh) hoặc với một tế bào cơ (khớp nối thần kinh – cơ), còn được gọi chung làcác synap, tại đây các tế bào thần kinh sử dụng một loại tín hiệu hóa học thaythế để tiếp tục truyền đi xung thần kinh tới tế bào thần kinh hoặc tế bào cơliền kề Tín hiệu hóa học này được gọi là chất dẫn truyền thần kinh

Acetylcholine (ACh) là một hợp chất hữu cơ có trong hệ thần kinh củanhiều loài động vật, bao gồm cả con người, đóng vai trò là chất dẫn truyềnthần kinh tại các khớp nối thần kinh – cơ, tại các synap trong hạch thần kinhcủa hệ thần kinh tự chủ và tại một loạt các vị trí trong hệ thần kinh trungương [15],[16]

ACh được tổng hợp tại các đầu mút thần kinh từ acetyl coenzyme A(acetyl CoA, được tổng hợp từ glucose) và choline, trong một phản ứng đượcxúc tác bởi enzyme choline acetyltransferase (Hình 1.1) Do đó, sự hiện diệncủa enzyme này trong một tế bào thần kinh là một dấu hiệu khẳng định rằngACh được sử dụng làm chất dẫn truyền của tế bào thần kinh ấy Các tế bàothần kinh này được gọi là tế bào thần kinh cholinergic Choline hiện hữutrong huyết tương với nồng độ khoảng 10 mmol/l, và được đưa vào tế bàothần kinh cholinergic bởi một bơm Na+/choline ái lực cao Khoảng 10.000

phân tử ACh được đưa vào mỗi túi tiết (bóng synap) thông qua bơm ACh trênmàng túi [15].

Hình 1.1 Chuyển hóa acetylcholine

Trái ngược với đa số các chất dẫn truyền thần kinh tiểu phân tử khác,hoạt động sau synap của ACh ở nhiều synap cholinergic (đặc biệt là khớp nốithần kinh – cơ) không bị chấm dứt bởi sự tái hấp thu mà bởi sự thủy phân doenzyme acetylcholinesterase (AChE) đảm nhiệm Enzyme này tập trung nhiều

ở khe synap, để đảm bảo rằng nồng độ ACh giảm nhanh chóng sau khi đượcgiải phóng khỏi tận cùng trước synap AChE có hoạt tính xúc tác rất cao (mỗi

phân tử AChE tham gia thủy phân khoảng 5000 phân tử ACh mỗi giây) và tạo

ra sản phẩn thủy phân là acetate và choline Choline tạo ra bởi quá trình thủyphân ACh được đưa trở lại vào các đầu mút dây thần kinh và được sử dụng đểtái tổng hợp ACh [15]

CHƯƠNG 10Thụ thể acetylcholine

Để dẫn truyền được tín hiệu tới cơ quan đáp ứng, thì trong mỗi synap,chất truyền tin acetylcholine trước hết phải được gắn với các thụ thểacetylcholine (Acetylcholine Receptor – AChR) đặc hiệu là các cấu trúcprotein xuyên màng, nằm trên màng sau sinap của tế bào đáp ứng Khi chấttruyền tin gắn vào thụ thể thì cấu trúc của phân tử thụ thể bị biến đổi, dẫn đếnkích thích hoặc ức chế tế bào, từ đó dẫn truyền xung thần kinh hoặc tác dụngtrực tiếp ngay lên tế bào đích [15]

Có hai loại thụ thể acetylcholine: thụ thể loại muscarinic (mAChR) vàthụ thể loại nicotinic (nAChR), được đặt tên theo các chất chủ vận muscarine

và nicotine tương ứng Các thụ thể này khác nhau về chức năng, loạimuscarinic thuộc nhóm thụ thể kết hợp với G-protein, tham gia vào các phảnứng trao đổi chất chậm qua các con đường truyền tin thứ phát, trong khi loạinicotinic khi được hoạt hóa sẽ hình thành một kênh ion trên màng tế bào,tham gia vào quá trình truyền tin nhanh qua synap [15]

CHƯƠNG 11Muscarinic AChR

Các thụ thể loại muscarinic đặc trưng bởi sự nhạy cảm của chúng vớimuscarine, một chất độc hòa tan trong nước thuộc nhóm alkaloid được pháthiện và phân lập đầu tiên từ nấm độc đỏ Amanita muscaria [17], chất độc nàygây ra sự hoạt hóa hoàn toàn lên thần kinh phó giao cảm ngoại biên thông qualiên kết với thụ thể loại muscarinic, có thể dẫn đến rối loạn tâm thần, co giật,

hôn mê, trụy tuần hoàn và thậm chí tử vong Các mAChR thuộc lớp thụ thểkết hợp G-protein (GPCR), khi được hoạt hóa bởi ACh sẽ tạo ra một hệ thốngtruyền tin thứ phát Hệ thống truyền tin thứ phát này tiếp tục hoạt hóa cácphân tử tín hiệu nội bào để tạo ra phản ứng kích thích hoặc ức chế [15].

Hình 1.2 Thụ thể muscarinic acetylcholine

Các mAChR được chia thành 5 loại dựa trên tác dụng dược lý: M1 – M5

Cả 5 loại mAChR này đều xuất hiện trong hệ thần kinh trung ương và hệ thầnkinh ngoại biên (đặc biệt là các cơ quan đích của hệ thần kinh phó giao cảm).Các thụ thể M1 – M5 là các protein xuyên màng với bảy phân đoạn xuyênmàng, liên kết với ACh trong giai đoạn ngoại bào, sau đó tương tác và hoạthóa các protein điều hòa gắn GTP (G-protein) trong giai đoạn nội bào Cácthụ thể M1, M3 và M5 tương tác với các G-protein loại Gq dẫn đến sự hoạt hóaenzyme phospholipase C, enzyme này xúc tác cho phản ứng tạo thànhdiacylglycerol (DAG) và inositol trisphosphate (IP3), IP3 được tạo ra lại tiếptục tác động lên các bào quan nội bào gây ra sự giải phóng các ion Ca2+ vào tế

bào chất Các thụ thể M2 và M4 tương tác với các G-protein loại Gi/Go dẫnđến sự ức chế enzyme adenylate cyclase, từ đó làm giảm sản xuất chất truyềntin thứ phát cAMP Còn các thụ thể muscarinic đã liên kết với chất chủ vận sẽ

bị phosphoryl hóa bởi GPCR kinase, đóng vai trò phân tách thụ thể và protein

G, đưa thụ thể trở về trạng thái chưa hoạt hóa [15],[18]

CHƯƠNG 12Nicotinic AChR

Các thụ thể loại nicotinic đặc trưng bởi sự nhạy cảm của chúng vớinicotine trong thuốc lá, một trong những chất kịch độc gây nghiện có tác dụngnhanh chóng lên hệ thần kinh ngoại biên và trung ương, thường gây tăng huyết

áp, nhịp nhanh, có thể dẫn đến tím tái, khó thở, co giật, hôn mê và thậm chí tửvong, đặc biệt có khả năng gây ung thư cao [19] Các nAChR đóng vai trò cáckênh ion phối tử hóa, tham gia vào quá trình truyền tin nhanh qua synap

Hình 1.3 Thụ thể nicotinic acetylcholine

Sự gắn kết của ACh với nAChR dẫn đến sự hoạt hóa của các thụ thể này.Khi hai phân tử ACh liên kết với nAChR, xuất hiện sự thay đổi về hình dạng

của thụ thể, từ đó dẫn đến sự hình thành lỗ ion trên màng tế bào Việc mở các

lỗ ion trên màng tế bào dẫn đến sự gia tăng nhanh chóng tính thấm của tế bàođối với các ion Na+ và Ca2+, từ đó khử cực và kích thích tế bào Dòng ion Ca2+

được hình thành có ảnh hưởng đến sự giải phóng các chất dẫn truyền thầnkinh Các nAChR trên các tế bào thần kinh sau hạch đảm nhiệm khử cựcnhanh tế bào đó về trạng thái ban đầu Tuy nhiên, quá trình tăng phân cực vàkhử cực chậm sau đó, đặc trưng cho sự phục hồi sau kích thích của tế bàothần kinh sau hạch, được điều hòa bởi các mAChR M2 và M1 tương ứng [15].Các nAChR được chia thành 2 loại: N1 và N2 Các thụ thể N1 còn đượcgọi là thụ thể nicotinic ngoại vi hoặc thụ thể nicotinic loại cơ, trong khi cácthụ thể N2 được gọi là thụ thể nicotinic trung ương hoặc thụ thể nicotinic loạithần kinh [20] Việc phân loại nAChR thành 2 loại chủ yếu là do vị trí cụ thểcủa chúng trong hệ thần kinh tự chủ và hệ thần kinh soma Thụ thể N1 nằmtrên tế bào cơ vân tại khớp nối thần kinh – cơ, nơi các xung thần kinh truyền

từ tế bào thần kinh đến tế bào cơ, phát tín hiệu co cơ và chịu trách nhiệm duytrì trương lực cơ; như vậy, các thụ thể này là mục tiêu cho thuốc giãn cơ Cònthụ thể N2 nằm trên các tế bào của các tế bào thần kinh sau hạch của hệ thầnkinh giao cảm và phó giao cảm, tại các synap giữa các tế bào thần kinh, thamgia vào quá trình truyền tín hiệu và kết nối các chức năng thần kinh, chẳnghạn như trong hệ thần kinh trung ương nơi các thụ thể này tham gia vào quátrình kết nối chức năng nhận thức với trí nhớ, sự tập trung, cảm thụ giác quan,kiểm soát vận động và cảm giác [15]

Các nAChR có cấu trúc pentamer, là những phức hợp protein lớn xuyênmàng bao gồm 5 tiểu đơn vị được sắp xếp đối xứng xung quanh một lỗ trungtâm trên màng tế bào Các tiểu đơn vị lại bao gồm 5 loại: α (α1 – α10), β (β2 –

β5), δ, ε và γ, trong đó các tiểu đơn vị loại α rất quan trọng trong liên kết vớiACh Các nAChR luôn chứa ít nhất 2 tiểu đơn vị α Vị trí liên kết với AChbao gồm một dimer được hình thành bởi 2 tiểu đơn vị α (thành phần chính)cộng với 1 tiểu đơn vị liền kề (thành phần bổ sung), trong đó liên kết của haiphân tử ACh với cả hai vị trí là cần thiết để mở kênh [15].

CHƯƠNG 13Hội chứng kháng cholinergic

CHƯƠNG 14Khái niệm

Hội chứng kháng cholinergic là kết quả của sự ức chế chất dẫn truyềnthần kinh acetylcholine tại các vị trí thụ thể acetylcholine trong hệ thần kinhtrung ương và hệ thần kinh ngoại biên [21],[22] Chất kháng cholinergic lànhững chất đối kháng cạnh tranh với acetylcholine, chúng ức chế xung thầnkinh của hệ thần kinh phó giao cảm bằng cách gắn lên các thụ thểacetylcholine, chiếm chỗ ngăn không cho acetylcholine gắn vào các thụ thểnày, từ đó sẽ dẫn đến rối loạn một loạt các chức năng của hệ thần kinh tự chủ

CHƯƠNG 15Dịch tễ học

Dữ liệu từ Hệ thống dữ liệu về chất độc quốc gia (NPDS) của Hiệp hộicác Trung tâm chống độc Hoa Kỳ (AAPCC) cho thấy phơi nhiễm với các tácnhân kháng cholinergic là khá phổ biến, tuy nhiên mức độ nghiêm trọngthường không cao, ít gây tử vong Năm 2002, có hơn 112.000 trường hợpphơi nhiễm được báo cáo với gần 300 trường hợp tử vong [23] Tuy nhiêntrong những năm gần đây số lượng phơi nhiễm và tử vong có sự giảm đi rõrệt Năm 2013 chỉ có hơn 97.000 trường hợp phơi nhiễm, trong đó có 43trường hợp tử vong, và chỉ có hơn một phần ba số trường hợp được điều trị tạicác cơ sở chăm sóc sức khỏe [24] Năm 2014 có hơn 99.000 trường hợp phơinhiễm, trong đó có 45 trường hợp tử vong, tuy nhiên số trường hợp được đưa

đến các cơ sở điều trị đã tăng lên [25] Đến năm 2016, có hơn 100.000 caphơi nhiễm với các tác nhân kháng cholinergic đã được báo cáo cho các trungtâm chống độc, 52 trường hợp được ghi nhận tử vong do phơi nhiễm [3] Sửdụng thuốc có hoạt tính kháng cholinergic là nguyên nhân phổ biến nhất gây

mê sảng do dược phẩm [26] Sự khác biệt về tác dụng trên lâm sàng khôngchỉ do liều mà còn về khả năng và mức độ chẹn thụ thể giữa các tácnhân [27] Sử dụng liều lượng lớn các thuốc kháng histamine loại gây buồnngủ, thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) và thuốc chống loạn thần khôngđiển hình là những nguyên nhân phổ biến gây ngộ độc nghiêm trọng Thuốckháng histamine là loại chất thường gặp thứ sáu liên quan đến phơi nhiễm vớiđộc chất ở người với tỷ lệ 4,19% [3] Phơi nhiễm với các thuốc khánghistamine là nguyên nhân thường gặp nhất gây ngộ độc kháng cholinergickhông mong muốn, trong khi thuốc chống trầm cảm vòng và thuốc chốngloạn thần không điển hình lại là căn nguyên chủ yếu dẫn đến phơi nhiễm vàngộ độc do cố ý [25] Nhiều phản ứng có hại của các thuốc khángcholinergic và sự lạm dụng các thuốc này không được báo cáo cho cáctrung tâm chống độc hoặc các chương trình phản ứng có hại của thuốc, và

tỷ lệ thực sự của chúng là không rõ Trong một nghiên cứu, 60% bệnh nhâncao tuổi tại nhà an dưỡng đã dùng ít nhất một chất kháng cholinergic và13% bệnh nhân dùng thuốc kháng cholinergic trong một đơn vị lão khoa cónhững tác dụng phụ đáng cân nhắc [26]

CHƯƠNG 16Sinh lý bệnh

Các tác nhân kháng cholinergic ức chế cạnh tranh với ACh bằng cáchngăn ACh gắn với các mAChR và nAChR, từ đó dẫn đến các rối loạn trongchức năng thần kinh Sự ức chế trên nAChR gây tê liệt thần kinh – cơ, thường

gặp nhất khi sử dụng các chất gây khử cực (chẳng hạn như succinylcholine)

và các chất không gây khử cực tương tự như curare (chẳng hạn nhưpancuronium) [28] Các chất gây khử cực bắt chước tác dụng của ACh tại điểmnối thần kinh – cơ, khử cực màng tế bào cơ, gây co rút cơ và sau đó tê liệt, tuynhiên chúng có khả năng đề kháng sự phân hủy bởi AChE nên có thể khử cựclâu hơn ACh và không bị đảo ngược bởi các chất ức chế AChE Các chất khônggây khử cực hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh đơn thuần với ACh tại khớpthần kinh – cơ nhưng không gây khử cực, và do đó không có sự co rút cơ banđầu cũng như có thể được đảo ngược với các chất ức chế AChE [29]

Sự ức chế trên mAChR thường gặp hơn, chiếm đa số các trường hợp trênlâm sàng, đến mức có thể gọi là hội chứng ngộ độc kháng cholinergic đặctrưng thay vì gọi là hội chứng ngộ độc kháng muscarinic Tác dụng khángmuscarinic trung ương có thể dẫn đến kích động, mê sảng, ảo giác, trong khitác dụng kháng muscarinic ngoại biên dẫn đến khô da, giãn đồng tử, nhịpnhanh, bí tiểu Những tác dụng này thường phụ thuộc vào liều Các chất đốikháng muscarinic (chẳng hạn như atropine) thường không hiệu quả trong việc

ức chế tại các vị trí nicotinic Các chất có cấu trúc amine bậc ba dễ dàng vượtqua hàng rào máu não và gây độc tính kháng cholinergic trung ương, trongkhi các chất có cấu trúc amine bậc bốn thì không, đồng thời không có khảnăng ức chế tại các vị trí nicotinic trung ương [28]

CHƯƠNG 17Nguyên nhân

Hội chứng kháng cholinergic khá thường gặp và có thể do phơi nhiễmvới nhiều loại thuốc hoặc các chất tự nhiên (Bảng 1) Tác dụng khángcholinergic có thể là tác dụng mong muốn đối với một số loại thuốc (ví dụ,thuốc giãn cơ, thuốc giãn đồng tử và các alkaloid họ belladonna) hoặc tác

dụng không mong muốn đối với các loại thuốc khác (ví dụ, thuốc chống dịứng kháng histamine, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, và thuốcđiều trị Parkinson) Cả những thuốc có và không có trong đơn đều có thể cótác dụng kháng cholinergic Sử dụng kết hợp nhiều loại thuốc có tác dụngkháng cholinergic sẽ dẫn đến tương tác thuốc, làm tăng nguy cơ ngộ độckháng cholinergic Hội chứng kháng cholinergic, còn được gọi là ngộ độckháng cholinergic, có các biểu hiện ngoại biên và trung tâm Các tác dụng phụnguy hiểm hơn thường do đáp ứng sinh lý của cơ thể với các thuốc này hơn làtác dụng kháng cholinergic [28].

Bảng 1.1 Các thuốc và chất trong tự nhiên có tác dụng kháng cholinergic

Alkaloid họ Belladonna

Belladonna chiết xuất Hyoscine N-butylbromide

Các levo alkaloid họ belladonna

Thuốc giãn cơ đường tiêu hóa

Anisotropine methylbromide (Valpin) Mepenzolate bromide (Cantil)

Clidinium bromide (Librax) Atropine/diphenoxylate (Lomotil)Dicyclomine hydrochloride (Bentyl) Methscopolamine bromide (Pamine)Glycopyrrolate (Robinul) Oxyphencyclimine hydrochloride(Daricon)Hexocyclium methylsulfate (Tral) Oxyphenonium bromide (Antrenyl)Isopropamide iodide (Darbid) Propantheline bromide (Pro-Banthine)

Thuốc giãn cơ đường tiết niệu

Flavoxate hydrochloride (Urispas) Tolterodine tartrate (Detrol)

Oxybutynin chloride (Ditropan)

Ipratropium bromide (Atrovent) Azatadine

Thuốc chống viêm loét dạ dày – tá

Thuốc điều trị Parkinson Chlorcyclizine

Benztropine mesylate (Cogentin) Chlorpheniramine

Orphenadrine hydrochloride (Disipal) Cyclizine

Orphenadrine citrate (Norflex) Cyproheptadine

Procyclidine (Kemadrin) Dexbrompheniramine

Trihexyphenidyl hydrochloride

Thuốc chống loạn thần Dimenhydrinate

Chlorpromazine (Thorazine) Dimethindene

Olanzapine (Zyprexa) Hydroxyzine

Thuốc chống trầm cảm ba vòng Methapyrilene

Clomipramine (Anafranil) Pheniramine

Desipramine (Norpramin) Promethazine

Nortriptyline (Pamelor) Pyrrobutamine

Protriptyline (Vivactil) Tripelennamine

Trimipramine (Surmontil) Triprolidine

Thực vật

Brugmansia arborea (angel’s trumpet) Lantana camara (xô thơm vàng)

Brugmansia suaveolens (angel’s

Datura metel (cà độc dược) Solanum dulcamara (woody

nightshade)Datura stramonium (cà độc dược lùn) Solanum nigrum (black nightshade)Duboisra spp

Nấm

Amanita muscaria

CHƯƠNG 18Triệu chứng lâm sàng

Hội chứng kháng cholinergic không phải là một hội chứng ngộ độc hiếmgặp đối với các nhà độc chất học lâm sàng Các tác dụng kháng cholinergicngoại biên và trung ương được liệt kê trong bảng sau [30]:

Bảng 1.2 Các dấu hiệu/triệu chứng kháng cholinergic

Dấu hiệu/triệu chứng ngoại biên Dấu hiệu/triệu chứng trung ương

Khô miệng & niêm mạc Mê sảng

Phát ban hoặc đỏ bừng mặt Ảo giác

Trống ngực & nhịp nhanh Co giật

Tuy nhiên, triệu chứng kháng cholinergic có thể không rõ ràng vì có liênquan đến liều Ở liều thấp, bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu ngoại biên nhưnhìn mờ và giãn đồng tử, nguyên nhân là do chẹn phó giao cảm các cơ thắtmống mắt và cơ thể mi; chóng mặt do hạ huyết áp tư thế; đầy hơi, táo bón dogiảm nhu động ruột; bí tiểu do giảm phản xạ cơ tròn; khô miệng và niêm mạcthứ phát do chẹn phó giao cảm của các tuyến bài tiết; nhịp nhanh xoang do ứcchế cạnh tranh tại các thụ thể muscarinic trong các tế bào thần kinh phó giaocảm sau hạch và chẹn các thụ thể ở nút xoang; sốt, da khô nóng và phát ban

do giãn mạch và ức chế đổ mồ hôi Ở liều cao hơn, các tác dụng trên hệ thầnkinh trung ương bắt đầu xuất hiện, từ lú lẫn và rối loạn đến mê sảng và ảogiác Hôn mê cũng có thể là tác dụng lên hệ thần kinh trung ương Những tácdụng này phụ thuộc vào liều [28]

Tình trạng thay đổi trạng thái tâm lý là biểu hiện thường gặp và điểnhình nhất trên lâm sàng Ảo thị xuất hiện trên hơn 50% số bệnh nhân Ảothanh ít gặp hơn Biểu hiện đặc trưng thường thấy, bệnh nhân cầm nắm những

đồ vật tưởng tượng trong không khí, quần áo và ga giường Bệnh nhân có thểnói gấp gáp, lầm bầm, ngắt quãng và khó hiểu Họ cũng có thể trả lời phù hợpbằng những câu ngắn ít từ, hoặc trong trường hợp ngộ độc nặng bệnh nhân cóthể không nói được [31] Tuy nhiên sự mất phương hướng và lú lẫn khôngphải hiếm gặp [30] Co giật cục bộ, co giật toàn thân và liệt mềm có thể diễnbiến trong những trường hợp nặng, đặc biệt được báo cáo trong trường hợploài Datura suaveolens do hàm lượng scopolamine cao Các triệu chứngthường xảy ra trong khoảng 5 phút – 10 phút sau khi uống trà hoặc nước canh

và có thể tiếp tục trong 24 – 48 giờ do các tropan alkaloid làm trì hoãn quátrình làm rỗng và hấp thu của dạ dày [32]

Viêm phổi hít do mất bảo vệ đường thở là một trong những biến chứngthường gặp nhất ở bệnh nhân ngộ độc kháng cholinergic nặng, đặc biệt ởnhững bệnh nhân hôn mê kèm co giật và suy hô hấp Suy thận cấp là hậu quảcủa sự kết hợp giữa mất nước và tiêu cơ vân Có khá ít báo cáo về tỷ lệ tửvong; hầu hết các trường hợp tử vong là do các biến chứng nguy hiểm như sốtcao, co giật kéo dài và rối loạn nhịp thất [30]

Các triệu chứng kháng cholinergic ngoại biên và trung ương khá đặctrưng, tuy nhiên không phải lúc nào các triệu chứng này cũng đi kèm vớinhau Các tác giả của một nghiên cứu lâm sàng đã mô tả kỹ lưỡng sự khởiphát và diễn biến của quá trình ngộ độc kháng cholinergic trung ương tạo ra

và sự đảo ngược của nó bởi physostigmine Họ đã mô tả ba giai đoạn: tiếpxúc, choáng váng và mê sảng Trong giai đoạn tiếp xúc, tác dụng khángcholinergic ngoại biên chiếm ưu thế Giai đoạn choáng váng được đặc trưngbởi buồn ngủ, bồn chồn, mất điều hòa, tăng thân nhiệt và tăng huyết áp Giaiđoạn thứ ba, mê sảng, được đặc trưng bởi mất trí nhớ, lú lẫn, lời nói rời rạc và

ảo giác Có sự liên tục và chồng chéo giữa các giai đoạn thay vì các điểmchuyển tiếp giai đoạn Điều quan trọng, giai đoạn mê sảng thường tồn tại lâuhơn hai giai đoạn đầu tiên Các giai đoạn này được mô tả trong bối cảnh thửnghiệm với atropine, scopolamine và ditran gây ngộ độc kháng cholinergictrung ương Các giai đoạn này có thể khác nhau đôi chút khi thử nghiệm vớicác thuốc kháng cholinergic khác [33].

Tại Hoa Kỳ, nhiều máy phân tích độc chất là các máy xét nghiệm miễndịch được thiết kế để phát hiện mức độ lạm dụng các loại thuốc thường gặpvới các ngưỡng đã quy định sẵn của Cơ quan quản lý Dịch vụ Tâm thần vàLạm dụng thuốc Hoa Kỳ, tuy nhiên các máy loại này lại không phát hiệnđược các tác nhân kháng cholinergic Một số máy xét nghiệm miễn dịch lại cókhả năng phân tích định tính hoặc bán định lượng đối với các thuốc chốngtrầm cảm ba vòng hoặc các chất khác, chẳng hạn như MDMA (thuốc lắc) Sắc

ký khí ghép khối phổ là một kỹ thuật thường được sử dụng trong các máy xétnghiệm hóa chất chuyên sâu, có thể phát hiện được nhiều chất nhưng khôngphải tất cả Mặc dù các xét nghiệm định lượng được thiết kế sẵn cho hầu hếtcác chất kháng cholinergic, nhưng các xét nghiệm này thường không cần thiếttrong chẩn đoán bệnh nhân mắc hội chứng ngộ độc kháng cholinergic và hiếmkhi được thực hiện trong khung thời gian hữu ích vì khoảng thời gian từ khibệnh nhân có các biểu hiện kháng cholinergic đầu tiên đến lúc nguy kịchthường khá ngắn so với thời gian lấy mẫu và phân tích Trong một số trườnghợp nhất định (ví dụ trường hợp tử vong hoặc biểu hiện không điển hình), các

kỹ thuật xét nghiệm khác (ví dụ: sắc ký khí lỏng, sắc ký lỏng áp suất cao hoặc