BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG CẬP NHẬT TIÊU CHUẨN CHẨN ĐỐN VÀ PHÂN NHĨM NGUY CƠ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========== HÀN VIẾT TRUNG CẬP NHẬT TIÊU CHUẨN CHẨN ĐỐN VÀ PHÂN NHĨM NGUY CƠ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG Người hướng dẫn khoa học: Cho đề tài: “Nnghiên cứu đặc điểm giá trị yếu tố tiên lượng tới kết số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018” Chuyên nghành : Huyết học truyền máu Mã số : 62720151 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG CHUYÊN ĐỀ Chuỗi κ : Chuỗi kappa Chuỗi λ : Chuỗi lamda CSTL : Cột sống thắt lưng ĐUTX : Đa u tuỷ xương FISH : Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang chỗ) Ig : Immunoglobulin (globulin miễn dịch) IMWG : International Myeloma Working Group ISS : International Stage System β2M : β2 microglobulin LDH : Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic ) MGUS : Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin khơng điển hình NST : Nhiễm sắc thể R-ISS : Revised International Stage System SMM : Smoldering multiple myeloma (ĐUTX thể tiềm tàng) WHO : Word health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/hoặc nước tiểu gây tổn thương quan khác Bệnh chiếm khoảng 10% bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng nguyên nhân gây tử vong khoảng 2% bệnh lý ung thư nói chung Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến q trình phát triển bình thường dòng tế bào máu hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu Sự phá hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng canxi máu suy thận Sự phát triển phương pháp điều trị với thuốc hỗ trợ điều trị giảm nhẹ biến chứng ngày áp dụng rộng rãi làm chất lượng sống bệnh nhân ngày cải thiện, đồng thời thời gian sống thêm khơng bệnh thời gian sống thêm nói chung ngày cao Mặc dù có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX cải thiện đáng kể triệu chứng biến chứng, nhiên bệnh khó điều trị khỏi Cùng với phát triển khoa học kỹ thuật đặc biệt kỹ thuật huyết học chuyên sâu, di truyền phân tử, gen… nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đưa nhằm mục đích giúp nhà lâm sàng chẩn đốn sớm bệnh, phân nhóm tiên lượng lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh Những tiêu chẩn chẩn đốn sau khơng kế thừa phát huy hệ thống tiêu chuẩn trước, mà cập nhật, bổ xung tiêu chẩn giúp chẩn đoán sớm bệnh Những tiến chẩn đoán sớm phân loại tiên lượng bệnh sớm góp phần đáng kể đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm cải thiện chất lượng sống người bệnh Vì lý làm sơ sở cho luận án tiến sĩ ““Nnghiên cứu đặc điểm giá trị yếu tố tiên lượng tới kết số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018” tiến hành viết chuyên đề “Cập nhật tiêu chuẩn chẩn đốn phân nhóm nguy bệnh Đa u tủy xương” với nội dung sau: Những tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh Đa u tủy xương Phân nhóm nguy bệnh đa u tủy xương Những hệ thống chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX Cùng với lịch sử đời bệnh, ban đầu mô tả bệnh học qua tổn thương giải phẫu bệnh lý, tập hợp lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân Đa u tủy xương nghiên cứu, sở nhiều tiêu chuẩn chẩn đốn đề để chẩn đoán bệnh ĐUTX Các tiêu chuẩn chủ yếu dựa đặc trưng tế bào, sinh hoá Xquang xương thương tổn khác quan đích Dưới số tiêu chuẩn thường dùng giới 1.1 Tiêu chuẩn Bart-Barlogie 1995 [1] Tiêu chuẩn chính: − Có u tương bào sinh thiết tuỷ tổ chức − Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% tuỷ − Protein M tăng máu nước tiểu: − + IgG > 35g/l + IgA > 20g/l Chuỗi nhẹ > 1g/24h nước tiểu Tiêu chuẩn phụ: − Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% tuỷ − Protein M tăng mức − Tổn thương tiêu xương Xquang − Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < g/l) Chẩn đốn xác định có tiêu chuẩn + tiêu chuẩn phụ có tiêu chuẩn phụ 1.2 Tiêu chuẩn Longo năm 1998 [1],[2] − Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% tuỷ xương − Tổn thương tiêu xương điển hình − Protein M > 30 g/l máu có mặt protein M nước tiểu Khi có tiêu chuẩn chẩn đoán xác định 1.3 Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế - IMWG 2009 Năm 2009, Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế - IMWG đưa tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh ĐUTX sau [3]: a) Tỷ lệ dòng tương bào tủy xương ≥ 10% và/hoặc sinh thiết u chẩn đoán u tương bào b) Tăng protein đơn dòng (huyết và/hoặc nước tiểu) c) Trong trường hợp khơng phát tăng protein đơn dòng ( Đa u tủy xương thể khơng tiết), tỷ lệ dòng tương bào tủy xương ≥ 30% và/hoặc sinh thiết u chẩn đoán u tương bào d) Tổn thương quan khác thể (≥ 1cơ quan)(CRAB): [C] : Tăng canxi máu (canxi huyết >10.5 mg/l >2,88mmol/L); [R] : Suy thận (creatinine >2 mg/100ml >177 mmol/L); [A] : Thiếu máu (hemoglobin 10.5 mg/l >2,75mmol/L); [R] : Suy thận (creatinine >2 mg/100ml >177 mmol/L); [A] : Thiếu máu (hemoglobin 65 tuổi trẻ 19 2.5 Phân loại giai đoạn International Stage System cập nhật (R-ISS) [29] Phân loại giai đoạn ISS hệ thống phân loại tốt, dễ dàng triển khai đánh giá, nhiên, biết, đột biến gen bệnh đa u tủy xương phổ biến, đột biên gen có tiên lượng độc lập với số luân chuyển khối U B2M LDH (lactate dehydrogenase), nhiều bệnh nhân chẩn đốn điều trị Đa u tủy xương theo phân loại ISS có diễn biến đáp ứng điều trị chưa thỏa mãn, phối hợp yếu tố tiên lượng tất yếu, giúp phân nhóm giai đoạn xác giải thích thỏa đáng đáp ứng điều trị thời gian sống thêm người bệnh Hệ thống ISS số đáng tin cậy gánh nặng khối u; albumin B2M tạo thành sở ISS bị ảnh hưởng yếu tố bệnh nhân, suy thận bệnh kèm theo khác Phân loại giai đoạn bệnh Đa u tủy xương Theo ISS Giai đoạn I II III Theo R-ISS Giai đoạn R-ISS I II Chỉ số B2M 5,5 mg/L) Hoặc có nguy cao bất thường gen – Nhiễm sắc thể như: del(17p), - t(4;14) t(14;16) Hoặc nồng độ LDH tăng giới hạn bình thường R-ISS II (n= 1894 bệnh nhân) - Những bệnh nhân lại khơng thuộc nhóm R-ISS I hay R-ISS III Kết phân loại theo R-ISS Tỷ lệ sống thêm sau năm R-ISS I R-ISS II R- ISS III 82 % 62 % 40 % Tỷ lệ sống thêm không bệnh sau năm 55 % 36 % 24 % 21 From: Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group J Clin Oncol 2015; 33(26):2863-9 Reprinted with permission Copyright © 2015 American Society of Clinical Oncology All rights reserved Thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân theo phân loại giai đoạn R-ISS Thời gian sống thêm trung bình nhóm R-ISS I chưa có tổng kết (Do hệ thống phân loại cập nhật đưa ra), Thời gian sống thêm trung bình RISS II 83 tháng thời gian 43 tháng nhóm bệnh nhân có R-ISS III R-ISS I bao gồm ISS giai đoạn I bệnh nhân có số LDH bình thnờng, khơng có đột biến gen, nhiễm sắc thể nguy cao del(17p), t(4;14) t(14;16) đánh giá phương pháp lai miễn dịch hùng quanh (FISH) R-ISS II định nghĩa khơng thuộc nhóm phân loại R-ISS I hay R-ISS III R-ISS III định nghĩa ISS giai đoạn III (B2M ≥5.5 mg/L) LDH cao bình thường bệnh nhân có đột biến gen del(17p), t(4;14) or t(14;16) đánh giá phương pháp lai miễn dịch hùng quanh FISH Nghiên cứu tiến hành nhóm gồm 3.060 bệnh nhân dựa vào số ISS, bất thường nhiễm sắc thể (gen) số enzym lactate dehydrogenase (LDH) chia bệnh nhân thành ba nhóm sau: ISS sửa đổi (R-ISS) giai đoạn I (n = 871), bao gồm giai đoạn I ISS (nồng độ β2microglobulin huyết 5,5 mg / L), có đột biến nhiễm sắc thể thuộc nhóm tiên lượng xấu [del (17p) / t (4; 14) / t (14; 16)] 22 LDH cao; ISS sửa đổi (R-ISS) giai đoạn II R-ISS II (n = 1,894), bao gồm tất kết hợp khác Theo dõi trung bình 46 tháng, tỷ lệ hệ sống sau năm 82% R-ISS I, 62% R-ISS II, 40% nhóm R-ISS III; tỷ lệ sống thêm không bệnh tương ứng sau năm 55%, 36% 24% [29] 23 KẾT LUẬN Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/hoặc nước tiểu gây tổn thương quan khác Những tiến chẩn đốn phân nhóm tiên lượng bệnh sớm góp phần đáng kể đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm cải thiện chất lượng sống người bệnh Tiêu chuẩn chẩn đoán Đa u tủy xương áp dụng theo Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế - IMWG 2014, tiêu chuẩn gồm có: ● Tỷ lệ tế bào Plasmo tủy xương ≥10% mảnh sinh thiết mô bệnh học chẩn đoán u tương bào b) Tổn thương quan khác thể (≥ 1cơ quan)(CRAB): [C] : Tăng canxi máu (canxi huyết >10.5 mg/l >2,75mmol/L); [R] : Suy thận (creatinine >2 mg/100ml >177 mmol/L); [A] : Thiếu máu (hemoglobin