Đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ bortezomib phối hợp với dexamethasone và thalidomide trên bệnh nhân đa u tuỷ xương mới chẩn đoán. 31 bệnh nhân đa u tủy xương được điều trị 4 đợt với phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone và thalidomide tại Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2018. Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ BORTEZOMIB PHỐI HỢP VỚI DEXAMETHASONE VÀ THALIDOMIDE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ Tôn Thất Minh Trí*, Phạm Thị Ngọc Phương*, Võ Thế Hiếu*, Đặng Trần Hữu Hiếu*, Nguyễn Thanh Sơn* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu độc tính phác đồ bortezomib phối hợp với dexamethasone thalidomide bệnh nhân đa u tuỷ xương chẩn đoán Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 31 bệnh nhân đa u tủy xương điều trị đợt với phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone thalidomide Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2018 Nghiên cứu mô tả cắt ngang Kết quả: Sau đợt điều trị, tỷ lệ đáp ứng toàn (ORR) 90,3% tỷ lệ đạt lui bệnh hồn tồn (CR) 22,6%, lui bệnh phần tốt (VGPR) 29% lui bệnh phần (PR) 38,7% Các biến chứng điều trị chủ yếu mức độ nhẹ vừa Kết luận: Phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone thalidomide có hiệu cao điều trị đa u tủy xương với độc tính chấp nhận Từ khóa: đa u tủy xương ABSTRACT EVALUATION OF THE EFFICIENCY OF BORTEZOMIB PLUS DEXAMETHASONE AND THALIDOMIDE IN THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA DISEASES AT HUE CENTRAL HOSPITAL Ton That Minh Tri, Pham Thi Ngoc Phuong, Vo The Hieu, Dang Tran Huu Hieu, Nguyen Thanh Son * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 244 – 248 Objectives: To evaluate the therapeutic efficacy and toxicity of bortezomib plus dexamethasone and thalidomide Subjects and Methods: 31 patients with multiple myeloma were treated cycles with bortezomib plus dexamethasone and thalidomide regimen at Hue Central Hospital from January 2017 to June 2018 Crosssectional descriptive Results: After courses of treatment, the overall response rate was 90.3%, of which the complete response rate was 22.6%, the very good partial response was 29% and the partial response was 38.7% Complications resulting from treatment were mild to moderate Conclusions: The bortezomib, dexamethasone and thalidomide regimen is highly effective in the treatment of multiple myeloma with acceptable toxicity Key words: multiple myeloma ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy xương bệnh lý ác tính thuộc dòng lympho B tăng sinh đơn dòng tương bào khu trú tủy xương(6) Tỷ lệ xuất bệnh hàng năm vào khoảng 4/100.000 người Bệnh chiếm tỷ lệ 1% tất bệnh ung thư nói chung 10% bệnh ác tính * Bệnh viện Trung ương Huế Tác giả liên lạc: BSCKII Tơn Thất Minh Trí 244 ĐT: 0914051610 Email: bstonthatminhtri@gmail.com Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học máu(12) Mặc dầu chưa thể chữa khỏi nhờ sử dụng thuốc đặc biệt bortezomib, chất ức chế proteasome có tính kháng bướu tế bào ác tính dòng B ghép tế bào gốc tạo máu, việc điều trị có nhiều tiến rõ rệt Tại Bệnh viện Trung ương Huế, từ phác đồ có bortezomib đưa vào sử dụng hiệu điều trị thời gian sống thêm chất lượng sống bệnh nhân tăng lên đáng kể Tiêu chuẩn chẩn đốn, xếp loại đánh giá Vì thực nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu độc tính phác đồ có bortezomib phác đồ phối hợp bortezomib với dexamethasone thalidomide điều trị công bệnh nhân đa u tủy xương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng Nghiên cứu tiến hành 31 bệnh nhân đa u tủy xương (ĐUTX) chẩn đốn, điều trị cơng đợt với phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone thalidomide Bệnh viện Trung ương Huế thời gian từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2018 Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân 16 tuổi Chẩn đoán đa u tủy xương, chẩn đoán Đồng ý tham gia vào nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ Có bệnh ung thư khác kèm theo Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang Phác đồ điều trị Bortezomib: 1,3 mg/m2 da, tiêm tĩnh mạch vào ngày 1, 4, 8, 11 Dexamethasone: 40 mg/ngày, uống tiêm tĩnh mạch vào ngày 1- -11 Thalidomide: 100mg/ngày, uống Lặp lại chu kỳ 21 ngày Chẩn đoán đa u tủy xương theo IMWG (International Myeloma Working Group) 2006 Xếp giai đoạn bệnh theo ISS (Internationnal Staging System) 2011 Phân nhóm nguy theo Mayo Clinic 2013 Đánh giá đáp ứng điều trị theo IMWG 2006 Đánh giá độc tính hóa trị theo phân loại tổ chức y tế giới (WHO) Đặc điểm bệnh nhân Bảng Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị (n=31) Đặc điểm Giới: nam/nữ Tuổi Đau xương Hemoglobin trung bình (mg/L) Loại globulin miễn dịch Tỷ lệ tương bào trung bình tủy (%) Calci tồn phần trung bình (mmol/L) Creatinin trung bình (µmol/L) β2 microglobulin trung bình (mg/L) Albumin trung bình (g/L) Tổn thương xương Giai đoạn bệnh theo ISS (I/ II/ III) % Kết 15/16 61,5 ± 7,0 (51 - 80) 87,1% 97,3 ± 23,5 (49 – 145) IgG 61,3%, IgA 16,1%, IgM 6,5%, không tiết 6,5%, kappa 6,5%, lambda 3,2% 28,1 ± 10,2 (11 – 55) 2,4 ± 0,5 (2,0 – 4,0) 96,6 ± 75,6 (42 – 461) 8,8 ± 10,6 (1,7 – 45) 25,9 ± 7,3 (15 – 44) 77,5% 16,1/ 38,7/ 45,2 Karyotype Bình thường 22,5%, bất thường 64,6%, khơng mọc 12,9% Nguy (cao/ trung bình/ thấp/ khơng xác định) % 12,9/ 29,0/ 45,2/ 12,9 Số lượng bệnh nhân nam nữ nghiên cứu tương đương Tuổi trung bình bệnh nhân nghiên cứu 61,5 ± 7,0 tuổi (thấp 51 tuổi cao 80 tuổi) Trước điều trị, 87,1% bệnh nhân có biểu đau xương Nồng độ huyết sắc tố (Hb) trung bình bệnh nhân mẫu nghiên cứu 97,3 ± 23,5 g/L Loại IgG chiếm tỷ lệ cao (61,3%), tiếp đến IgA (16,1%) Tỷ lệ tương bào trung bình tủy xương 28,1 ± 10,2 (11 – 55)% Đa số bệnh nhân vào viện giai đoạn Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 245 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học muộn Có 12,9% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cao, 29% thuộc nhóm nguy trung bình, 45,2% thuộc nhóm nguy thấp 12,9% không xác định nguy cấy không mọc (Bảng 1) Đánh giá đáp ứng điều trị Bảng Thay đổi số số sinh học sau điều trị (n = 31) Chỉ số Trước điều Sau đợt trị điều trị ( X ± SD) ( X ± SD) Hb máu (g/l) 97,3 ± 23,5 128,9 ± 11,1 Protein huyết (g/L) 93,5 ± 27,1 68,5 ± 7,3 Creatinin huyết 96,6 ± 75,6 58,4 ± 20,1 (µmol/L) β2M huyết (mg/L) 8,8 ± 10,6 1,9 ± 0,7 Albumin huyết 25,9 ± 7,3 38,4 ± 5,4 (g/L) Bảng Các biến chứng huyết học (n = 31) p < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 Sau đợt điều trị, có thay đổi theo chiều hướng tốt có ý nghĩa thống kê nồng độ trung bình hemoglobin, protein, creatinin, β2 microglobulin albumin huyết (Bảng 2) Bảng Mức độ đáp ứng sau đợt điều trị (n=31) Mức độ đáp ứng Số trường hợp (n) Lui bệnh hoàn toàn Lui bệnh phần tốt Lui bệnh phần 12 Không thay đổi Tổng cộng 31 Tỷ lệ (%) 22,6 29,0 38,7 9,7 100 Tỷ lệ đáp ứng toàn (lui bệnh phần trở lên) sau đợt điều trị 90,3% có 51,6% đạt lui bệnh từ phần tốt trở lên (Bảng 3) Các biến chứng điều trị Bảng Các biến chứng huyết học (n = 31) Độ Độ Độ Độ (n) (n) (n) (n) Giảm hemoglobin 4; (12,9%) 0 Giảm bạch cầu hạt 10; 32,3%) 1 Giảm tiểu cầu 10; 32,3%) Biến chứng n; (tỷ lệ %) Các biến chứng huyết học xảy bệnh nhân nghiên cứu gồm giảm nồng độ hemoglobin (12,9%), giảm bạch cầu hạt (32,3%) giảm tiểu cầu (32,3%) chủ yếu mức độ nhẹ (độ 2) (Bảng 4) Tỷ lệ biến chứng thần kinh ngoại biên 35,5% độ Các biến chứng tiêu hóa xảy chủ yếu mức độ nhẹ với táo bón (22,6%), buồn nơn, nơn (12,9%), tiêu chảy (12,9%) 246 tăng men gan (29%), biến chứng xảy chủ yếu mức độ nhẹ (độ 1và 2) kiểm sốt Một số biến chứng khác gặp q trình điều trị nhiễm trùng (35,5%) nhiễm trùng đường hô hấp chiếm phần lớn, nhiễm Herpes zoster (16,1%), tăng huyết áp (19,1%), tăng glucose máu (25,8%) (Bảng 5) Biến chứng Thần kinh ngoại biên Táo bón Buồn nơn, nơn Tiêu chảy Tăng men gan n; (tỷ lệ %) Độ (n) Độ (n) Độ Độ (n) (n) 11; (35,5%) 11 0 7; (22,6%) 4; (12,9%) 4; (12,9%) 9; (29%) 4 0 0 0 0 BÀN LUẬN Về đặc điểm bệnh nhân Số lượng bệnh nhân nam nữ nghiên cứu tương đương Nghiên cứu số tác giả khác ĐUTX ghi nhận tỷ lệ nam nữ 1/1 tác giả Suzanne MCB Thanh Thanh(11) tác giả Bock F(1) Tuổi yếu tố tiên lượng bệnh tiêu chuẩn để xem xét lựa chọn phác đồ điều trị việc hóa trị liều cao ghép tế bào gốc Tuổi trung bình bệnh nhân nghiên cứu 61,5 ± 7,0 tuổi (thấp 51 tuổi cao 80 tuổi) Trước điều trị, 87,1% bệnh nhân có biểu đau xương Tỷ lệ bệnh nhân có đau xương nghiên cứu tác giả Suzanne MCB Thanh Thanh 88,3%(11) Nghiên cứu tác giả Morgan GJ ghi nhận tỷ lệ đau xương 77%(8) Nồng độ huyết sắc tố (Hb) trung bình bệnh nhân mẫu nghiên cứu 97,3±23,5 g/L Nghiên cứu tác giả Nguyễn Lan Phương ghi nhận nồng độ Hb trung bình 93,5±21,2 g/L(10) Tác giả Huang S.Y ghi nhận nồng độ Hb trung bình 92±26 g/L(5) Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, loại IgG chiếm tỷ lệ cao (61,3%), tiếp đến IgA (16,1%), IgM (6,5%), chuỗi nhẹ kappa (6,5%), Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 chuỗi nhẹ lambda (3,2%) 6,5% thuộc thể không tiết Tỷ lệ tương bào trung bình tủy xương 28,1 ± 10,2 (11 – 55%) Đa số bệnh nhân vào viện giai đoạn muộn Có 12,9% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cao, 29% thuộc nhóm nguy trung bình, 45,2% thuộc nhóm nguy thấp 12,9% không xác định nguy cấy không mọc Về đánh giá đáp ứng điều trị Sau đợt điều trị, có thay đổi theo chiều hướng tốt có ý nghĩa thống kê nồng độ trung bình hemoglobin, protein, creatinin, β2 microglobulin albumin huyết Kết phù hợp với nhận xét số tác giả khác sử dụng phác đồ có bortezomib tác giả Bùi Thị Hoa(2), tác giả Ngô Ngọc Ngân Linh(9) Trong nghiên cứu chúng tơi, tỷ lệ đáp ứng tồn (lui bệnh phần trở lên) sau đợt điều trị 90,3% có 51,6% đạt lui bệnh từ phần tốt trở lên Nhiều nghiên cứu nước cho thấy tỷ lệ đáp ứng với phác đồ có bortezomib bệnh nhân ĐUTX cao Tác giả Ngô Ngọc Ngân Linh nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib + dexamethasone, sau đợt điều trị ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn 86%, tỷ lệ đáp ứng từ phần tốt trở lên 42,8%(9) Nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib + dexamethasone tác giả Harousseau JL cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ, tỷ lệ đáp ứng từ phần tốt trở lên 78,5% 37,7%(4) Tác giả Moreau P nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib + dexamethasone + thalidomide, sau đợt điều trị ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn 88% tỷ lệ đáp ứng từ phần tốt trở lên 49% (7); so sánh phác đồ với phác đồ bortezomib + dexamethasone cho thấy tỷ lệ đạt lui bệnh từ phần tốt trở lên cao có ý nghĩa thống kê (49% so với 36%; p