ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của PHÁC đồ BEVACIZUMAB kết hợp XELOX TRONG điều TRỊ UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG GIAI đoạn MUỘN tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI NGUYN TH PHNG THO ĐáNH GIá HIệU QUả CủA PHáC Đồ BEVACIZUMAB KếT HợP XELOX TRONG ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI ĐOạN MN T¹I BƯNH VIƯN K Chun ngành: Ung thư Mã số : 60720149 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Trần Thắng Hà Nội – Năm 2017 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5FU : Fluorouracil AJCC : Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee On Cancer) BN : Bệnh nhân CEA : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen) ĐMMTTT : Động mạch mạc treo tràng ĐMMTTD : Động mạch mạc treo tràng ECOG Group) : Tiêu chuẩn đánh giá tồn trạng (Eastern Cooperative Oncology EJC : Tạp chí ung thư châu Âu(European Journal of Cancer) FOLFOXIRI: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic, irinotecan , oxaliplatin FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic oxaliplatin IARC : Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế PS : Thể trạng chung (Performance Status) RECIST : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) TNM : T (tumor): u nguyên phát, N (nodes): hạch bạch huyết vùng, M metastasis): di xa UTBM : Ung thư biểu mô UTĐTT : Ung thư đại trực tràng WHO : Tổ chức Y tế giới (World Health Organization) XELOX : Phác đồ hóa chất gồm Oxaliplatin Capecitabine MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu đại trực tràng .3 1.1.1 Hình thể đại trực tràng 1.1.2 Mạch máu đại tràng .6 1.2 Dịch tễ học các yếu tố nguy 1.2.1 Dịch tễ học 1.2.2 Các Yếu tố nguy .8 1.2.3 Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng 10 1.3 Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh 13 1.3.1 Tổn thương đại thể .13 1.3.2 Tổn thương vi thể 14 1.3.3 Xâm lấn ung thư biểu mô đại trực tràng 16 1.4 Chẩn đoán ung thư đại tràng 17 1.4.1 Đặc điểm lâm sàng .17 1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng .18 1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn 19 1.5 Các phương pháp điều trị 22 1.5.1 Điều trị phẫu thuật triệt ung thư đại trực tràng .22 1.5.2 Điều trị hóa chất 23 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .25 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .25 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp lấy mẫu 26 2.2.3 Các bước tiến hành .26 2.2.4 Đánh giá tình trạng lúc bệnh nhân tái khám: 26 2.3 Các biến số nghiên cứu 26 2.3.1 Tuổi – giới: 26 2.3.2 Đặc điểm lâm sàng .27 2.3.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh: 27 2.3.4 Đặc điểm điều trị: 27 2.3.5 Tác dụng phụ: 27 2.3.6 Kết theo dõi 27 2.3.7 Kết điều trị: .27 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 32 2.5 Đạo đức nghiên cứu 32 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm lâm sàng: 33 3.1.1 Tuổi: 33 3.1.2 Giới: 33 3.1.3 Vị trí số lượng di căn: 34 3.2 Đáp ứng điều trị phác đồ Bevacizumab phối hợp Xelox 34 3.2.1 Hiệu phác đồ Bevacizumab phối hợp Xelox 34 3.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị 35 3.3 Độc tính phác đồ Bevacizumab phối hợp Xelox 36 3.3.1 Độc tính hệ tạo huyết: .36 3.3.2 Độc tính ngồi hệ tạo huyết .36 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN KẾT LUẬN 38 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 39 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn AJCC-2010 22 Bảng 2.1 Một số tác dụng không mong muốn khác .28 Bảng 2.2 Độc tính hệ tạo huyết .29 Bảng 2.3 Độc tính chức gan, thận 29 Bảng 3.1: Đặc điểm nhóm tuổi bệnh nhân .33 Bảng 3.2: Liều hóa chất số đợt điều trị .34 Bảng 3.3: Đánh giá lâm sàng trước sau 04 đợt, 08 đợt điều trị 34 Bảng 3.4: Đánh giá đáp ứng theo RECIST 35 Bảng 3.5: Đáp ứng theo số yếu tố sau 3-4 đợt điều trị 35 Bảng 3.6: Đáp ứng theo số yếu tố sau 6-8 đợt điều trị 35 Bảng 3.7 : Độc tính hệ tạo huyết 36 Bảng 3.8 : Độc tính mạch máu .36 Bảng 3.9: Độc tính gan, thận 37 Bảng 3.10: Độc tính thần kinh .37 Bảng 3.11: Độc tính tiêu hóa 37 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Phân đoạn đại trực tràng từ xuống dưới bao gồm phần Hình 1.2: Hình ảnh khung ĐT Hình 1.3: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng toàn giới ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng ung thư hay gặp đường tiêu hóa.Tại Việt Nam, theo thống kê tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012) ung thư đại trực tràng mắc đứng hàng thứ 04 nam thứ 06 nữ, tỷ lệ mới mắc ung thư đại trực tràng 8768 số bệnh nhân chết 5796 ca, tỷ lệ mắc nam nữ tương ứng 11,5 9,0/ 100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ 1.28 [1] Mặc dù bệnh có xu hướng giảm tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong 32,4% bệnh nhân mới phát có di thời điểm chẩn đoán [2] Nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng chứng minh vai trò quan trọng hóa trị làm tăng thời gian sống thêm đem lại nhiều hi vọng cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn [3], [4], [5] Hiện nay, với phát triển y học đại tìm các thuốc điều trị mới giúp tăng hiệu điều trị bệnh ung thư các thuốc điều trị đích (các thuốc ức chế tăng sinh mạch ), liệu pháp miễn dịch Bevacizumab thuốc kháng tăng trưởng nội mô mạch máu chứng minh hiệu qua nhiều nghiên cứu E3200, N0 16966, OBELIX FDA phê duyệt kết hợp với các hoá chất kinh điển giúp kéo dài thêm thời gian sống cho bệnh nhân [6], [7] Tại bệnh viện K, phác đồ Bevacizumab kết hợpXelox áp dụng từ nhiều năm nhiên, chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu phác đồ bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai muộn, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết phác đồ Bevacizumab kết hợp Xelox điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn bệnh viện K ” với hai mục tiêu: Xác định tỉ lệ đáp ứng phác đồ Bevacizumab kết hợp Xelox điều trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn bệnh viện K từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2018 Nhận xét tác dụng không mong muốn phác đồ Bevacizumab kết hợp Xelox điều trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn bệnh viện K từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2018 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu đại trực tràng 1.1.1 Hình thể ngồi đại trực tràng Hình1.1 Phân đoạn đại trực tràng từ xuống dưới bao gồm phần: [8] o Manh tràng ruột thừa o Đại tràng gồm: đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống đại tràng sigma o Trực tràng o Ống hậu môn tận hậu mơn 1.1.1.1 Hình thể ngồi Ngoại trừ trực tràng, ruột thừa ống hậu mơn có hình dạng đặc biệt phần lại ruột già có đặc điểm hình thể ngồi tương đối thống nhất: o Có dải dọc: từ gốc ruột thừa đến đại tràng sigma o Có các túi phình kết tràng dọc theo thành đại tràng 31 2.4 Phương pháp xử lý số liệu - Nhập xử lí số liệu phần mềm SPSS 16.0 - Dữ liệu mô tả bảng hay biều đồ - So sánh các đặc điểm tỉ lệ nhóm nghiên cứu bảng kiểm định khác biệt phép kiểm Chi bình phương (Pearson), phép kiểm xác Fisher’s So sánh trung bình phép kiểm T-student so sánh phương sai bảng ANOVA - Kiểm định Log-rank dùng để khảo sát mối quan hệ thời gian sống thêm với các yếu tố ảnh hưởng - Mơ hình hồi qui Cox dùng để khảo sát mối tương quan các yếu tố ảnh hưởng với thời gian sống thêm, để xác định các yếu tố độc lập - Kết xem có ý nghĩa thống kê p ≤ 0,05, với độ tin cậy 95% 2.5 Đạo đức nghiên cứu 32 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng: 3.1.1 Tuổi: Bảng 3.1: Đặc điểm nhóm tuổi bệnh nhân Nhóm tuổi 60 Tổng Tỉ lệ các nhóm tuổi: 3.1.2 Giới: Số lượng Tỷ lệ % 33 Nam Nữ Biểu đồ 3.1: Đặc điểm giới tính bệnh nhân 34 3.1.3 Vị trí số lượng di căn: Di co quan Di từ quan Biểu đồ 3.2.: Đặc điểm vị trí di bệnh nhân vị trí di chiếm %, 1vị trí di chiếm…% 3.2 Đáp ứng điều trị phác đồ Bevacizumab phối hợp Xelox 3.2.1 Hiệu phác đồ Bevacizumab phới hợp Xelox Bảng 3.2: Liều hóa chất số đợt điều trị Đặc điểm n Tỷ lệ (%) Sớ đợt điều trị Liều hóa chất Nhận xét: Bảng 3.3: Đánh giá lâm sàng trước sau 04 đợt, 08 đợt điều trị Trước điều trị Sau 04 đợt Sau 08 đợt Đặc điểm n Toàn trạng PS Hô hấp Nhận xét % n % n % 35 3.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị Bảng 3.4: Đánh giá đáp ứng theo RECIST Mức độ Đáp ứng Đáp ứng Giữ Đáp ứng đáp ứng hoàn toàn phần nguyên toàn Tiến triển Tỷ lệ Bảng 3.5: Đáp ứng theo số yếu tố sau 3-4 đợt điều trị Đáp ứng n= % Không ứng đáp n= % P  Liều điều trị Mơ bệnh học Nhóm tuổi Giới tính Tồn trạng PS Sớ vị trí tổn thương Số ổ di gan Bảng 3.6: Đáp ứng theo số yếu tố sau 6-8 đợt điều trị Đáp ứng n= Liều điều trị Mơ bệnh học Nhóm tuổi Giới tính Tồn trạng PS % Khơng ứng đáp n= % P  36 Số vị trí tổn thương Số ổ di gan Thời gian sống thêm không bệnh Biểu đồ 3.3: Thời gian sống thêm không bệnh 3.3 Độc tính phác đồ Bevacizumab phối hợp Xelox 3.3.1 Độc tính hệ tạo huyết: Bảng 3.7 : Độc tính hệ tạo huyết Độ n Độ % n Độ % n Độ % n % Hồng cầu Bạch cầu Tiểu cầu 3.3.2 Độc tính hệ tạo huyết Bảng 3.8 : Độc tính mạch máu Độc tính Xuất huyết Tăng huyết áp Đau thượng vị 37 Tỷ lệ Bảng 3.9: Độc tính gan, thận Độ Độ Độ khác Tăng men gan Tằng creatinin Bảng 3.10: Độc tính thần kinh Độ Độ Độ khác Hội chứng bàn tay chân Tê bì tay chân Bảng 3.11: Độc tính tiêu hóa Độ Nơn, buồn nơn Tiêu chảy Độ Độ khác 38 39 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT LUẬN ( Theo hai mục tiêu nghiên cứu) Tỷ lệ đáp ứng phác đồ Bevacizumab kết hợp Xelox điều trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn bệnh viện K từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2018 Đánh giá tác dụng không mong muốn phác đồ Bevacizumab kết hợp Xelox điều trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn bệnh viện K từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2018 40 DỰ KIẾN KẾT LUẬN DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO Fact Sheets by Population , accessed: 26/06/2017 Nguyễn Thu H., Nguyễn Tuyết M., Phạm Cẩm P cộng (2009) Đánh giá hiệu phác đồ FOLFOX điều trị ung thư đại trực tràng gia đoạn muộn bệnh viện K Tạp chí Y học thực hành, 58–62 Trần Nguyên B (2013) Đánh giá đáp ứng điều trị hóa chất phác đồ FOLFOX bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 97–100 Chen Y.-X., Yang Q., Kuang J.-J et al (2014) Efficacy of adding bevacizumab in the first-line chemotherapy of metastatic colorectal cancer: evidence from seven randomized clinical trials Gastroenterol Res Pract, 2014, 594930 Cassidy J., Clarke S., Díaz-Rubio E et al (2008) Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 26(12), 2006–2012 Díaz-Rubio E., Gómez-Espa A., Massutí B et al (2012) First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study The Oncologist, 17(1), 15–25 Antonuzzo L., Giommoni E., Pastorelli D et al (2015) Bevacizumab plus XELOX as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: The OBELIX study World J Gastroenterol WJG, 21(23), 7281–7288 Nguyễn Quang T Phạm Đăng D (2013), Atlas giải phẫu người, Nhà xuất Y học, Hà Nội Globocan 2012 , accessed: 26/06/2017 10 Theodore S.L., Steven A.R., and Vincent T.D (2014), Wolters Kluwer DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11 cancer-principles-and-practice-of-oncology-6e.pdf , accessed: 26/06/2017 12 Wolters Kluwer - Principles of Molecular Diagnostics and Personalized Cancer Medicine , accessed: 26/06/2017 13 Kim H., Jen J., Vogelstein B et al (1994) Clinical and pathological characteristics of sporadic colorectal carcinomas with DNA replication errors in microsatellite sequences Am J Pathol, 145(1), 148–156 14 Lê Đình R., Hồng Văn kỳ, Ngơ Thu T (1999) Nghiên cứu hình thái học ung thư đại tràng gặp bệnh viện K Hà Nội 1994 - 1997 Tạp chí thơng tin y dược 15 WHO Classification of Tumours of the Digestive System, Fourth Edition - WHO - OMS - , accessed: 27/06/2017 16 Nguyễn Văn H Đoàn Hữu N (2002) Nghiên cứu độ xâm lấn ung thư trực tràng qua siêu âm nội soi trực tràng Tạp chí Y học thực hành, 87–89 17 Microsatellite instability and gene mutations in transforming growth factor-beta type II receptor are absent in small bowel carcinoid tumors Kidd - 2004 - Cancer - Wiley Online Library , accessed: 18 Diagnostic utility of alarm features for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis | Gut , accessed 19 Nguyễn Văn H (2005) Ung thư đại trực tràng Bài giảng ung thư học Nhà xuất Y học, Hà Nội 20 AJCC Cancer Staging Handbook - From the AJCC Cancer Staging | Stephen Edge | Springer , accessed: 21 Improved Overall Survival With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin As Adjuvant Treatment in Stage II or III Colon Cancer in the MOSAIC Trial: Journal of Clinical Oncology: Vol 27, No 19 , accessed: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I II Hành Họ tên………………………………………………………… Nghề nghiệp………………… .Năm sinh ……….Giới…… Địa chỉ………………………………………… ……………… Ngày vào viện lần đầu………………………………………… Điện thoại…………………………………………………… Tiền sử: Bệnh kèm theo: □ THA □ ĐTD □ Bệnh máu □ Khác…………… Trước điều trị: □ Có mổ III IV V □ Khơng mổ Chẩn đoán: Ung thư Đại tràng – Trực tràng giai đoạn Giải phẫu bệnh:…………………………………….……………… Độ biệt hóa:………………………………………… ………… Phác đồ:……………………………………………….………… Đánh giá điều trị: ( Kết CT đánh giá) Đợt đánh giá Trước điều trị Đợt 3-4 Đợt 6-8 Cơ quan di Gan Phổi Phúc mạc Hạch Khác Gan Phổi Phúc mạc Hạch Khác Gan Phổi Phúc mạc Hạch Số khối di Kích thước u CEA Khi tiến triển VI Khác Gan Phổi Phúc mạc Hạch Khác Theo dõi tác dụng phụ thông số điều trị STT Dấu hiệu 10 11 12 13 14 15 16 17 Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Nôn, buồn nôn Ỉa chảy Đau thượng vị Viêm miệng Viêm thần kinh ngoại biên Hội chứng tay chân Bạch cầu BC Hạt Huyết sắc tố Tiểu cầu Sốt hạ bạch cầu AST ALT Ure Creatinin CEA CA19-9 Thời gian bệnh không tiến triển:…………….tháng Triệu chứng bênh tiến triển:…………… Đợt ... tài: Đánh giá k t phác đồ Bevacizumab k t hợp Xelox điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn bệnh viện K ” với hai mục tiêu: Xác định tỉ lệ đáp ứng phác đồ Bevacizumab k t hợp Xelox điều. .. điều trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn bệnh viện K từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2018 Nhận xét tác dụng không mong muốn phác đồ Bevacizumab k t hợp Xelox điều trị ung thư đại tràng giai đoạn. .. cho bệnh nhân [6], [7] Tại bệnh viện K, phác đồ Bevacizumab k t hợpXelox áp dụng từ nhiều năm nhiên, chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu phác đồ bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai muộn,