ĐÁNH GIÁ kết QUẢ của PHÁC đồ BEVACIZUMAB kết hợp XELOX TRONG điều TRỊ UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG GIAI đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI NGUYN TH PHNG THO ĐáNH GIá kết QUả CủA PHáC Đồ BEVACIZUMAB KếT HợP XELOX TRONG ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI ĐOạN IV LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO ĐáNH GIá kết QUả CủA PHáC Đồ BEVACIZUMAB KếT HợP XELOX TRONG ĐIềU TRị UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI §O¹N IV Chuyên ngành: Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thắng HÀ NỘI – 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Phương Thảo, học viên cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy: TS Trần Thắng Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Tác giả luận văn Nguyễn Thị Phương Thảo LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng quản lý đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Với tất lòng kính trọng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Tiến sĩ Trần Thắng, Trưởng khoa Nội Bệnh viện K sở Tân Triều, người thầy tận tình dạy dỗ, cung cấp cho kiến thức, phương pháp luận trực tiếp hướng dẫn tơi hồn thành luận văn Phó giáo sư - Tiến sĩ Lê Văn Quảng, Trưởng môn Ung Thư trường Đại học Y Hà Nội, thày hội đồng nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi, đóng góp ý kiến q báu cho tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô môn Ung thư, Bệnh viện K, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ, Thư viện khoa phòng Bệnh viện K nơi tơi học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu trường đại học Y Dược Hải Phòng, Bộ mơn Ung Bướu, Ban lãnh đạo Trung tâm Ung Bướu bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng tạo điều kiện cho học Đại học Y Hà Nội Tôi xin trân trọng cảm ơn bệnh nhân nhiệt tình hợp tác với tơi suốt q trình nghiên cứu Tơi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp quan tâm, chia sẻ khó khăn với tơi q trình học tập thực đề tài Tôi vô biết ơn Bố mẹ, chồng, trai người thân yêu động viên, khích lệ, giúp đỡ tơi nhiều q trình học tập Tơi mãi ghi nhớ cơng lao Hà Nội, tháng năm 2018 Nguyễn Thị Phương Thảo DANH MỤC VIẾT TẮT 5FU AJCC BH BN CEA DC M MBH MRI MTTD MTTT N NCCN PET/CT PM PS SL UTBM UTĐTT VEGF WHO : Fluorouracil : Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer) : Biệt hóa : Bệnh nhân : Kháng nguyên ung thư bào thai (carcinoembryonic antigen) : Di : Di xa (Metastasis) : Mô bệnh học : Cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging) : Mạc treo tràng : Mạc treo tràng : Hạch (lymph nodes) : Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ (National Comprehensive Cancer Network) : Chụp cắt lớp xạ positron (Positron emission tomography/ computed tomography) : Phúc mạc : Toàn trạng (Performance status) : Số lượng : Ung thư biểu mô : Ung thư đại trực tràng : Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) : Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy ung thư đại trực tràng .3 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.2 Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh ung thư đại trực tràng 1.2.1 Tổn thương đại thể 1.2.2 Tổn thương vi thể 1.2.3 Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng .7 1.3 Chẩn đoán ung thư đại trực tràng 1.3.1 Chẩn đoán xác định 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng .11 1.3.3 Chẩn đoán ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 14 1.4 Điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 15 1.4.1 Phẫu thuật .15 1.4.2 Xạ trị .15 1.4.3 Điều trị toàn thân ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 16 1.4.4 Hiệu phác đồ Bevacizumab kết hợp với XELOX điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 19 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 23 2.3 Tiêu chuẩn loại trừ .23 2.4 Phương pháp nghiên cứu .23 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 23 2.4.2 Cỡ mẫu phương pháp lấy mẫu 23 2.5 Các bước tiến hàng nghiên cứu 24 2.5.1 Thu thập đặc điểm lâm sàng 24 2.5.2 Các thông tin đặc điểm cận lâm sàng .25 2.5.3 Chẩn đoán đánh giá giai đoạn 26 2.5.4 Phương pháp điều trị .27 2.5.5 Đánh giá kết điều trị: 27 2.6 Xử lý số liệu 29 2.7 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 29 2.8 Sơ đồ nghiên cứu 30 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn 31 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 31 3.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng 33 3.2 Đánh giá đáp ứng 37 3.2.1 Thay đổi số cận lâm sàng trước sau điều trị .37 3.2.2 Tỷ lệ đáp ứng 39 3.2.3 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị 39 3.2.4 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 43 3.2.5 Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 44 3.3 Một số tác dụng không mong muốn 54 3.3.1 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 54 3.3.2 Tác dụng khơng mong muốn hệ tiêu hóa 55 3.3.3 Tác dụng không mong muốn hệ thần kinh 57 3.3.4 Tác dụng không mong muốn mạch máu 58 3.3.5 Tác dụng không mong muốn gan, thận .59 Chương 4: BÀN LUẬN .60 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn IV .60 4.1.1 Đặc điểm chung 60 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 61 4.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng 63 4.2 Đánh giá đáp ứng 66 4.2.1 Tỷ lệ đáp ứng chung 66 4.2.2 Thay đổi số số trước sau điều trị .69 4.2.3 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ đáp ứng 70 4.2.4 Thời gian sống thêm 72 4.3 Tác dụng không mong muốn phác đồ Bevacizumab phối hợp với XELOX điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 78 4.3.1 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 78 4.3.2 Tác dụng không mong muốn hệ tiêu hóa 79 4.3.3 Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tiêu hóa .80 4.3.4 Độc tính gan, thận 81 KẾT LUẬN 82 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2018 13 Bảng 3.1: Phân loại nhóm tuổi 31 Bảng 3.2 Triệu chứng thực thể 33 Bảng 3.3: Phân loại độ biệt hóa 35 Bảng 3.4: CEA trước điều trị .35 Bảng 3.5: Phân bố di quan qua CT scanner .36 Bảng 3.6: Kích thước tổn thương di gan trước điều trị qua CT scanner 37 Bảng 3.7: Thay đổi giá trị trung bình CEA qua chu kỳ 37 Bảng 3.8: Thay đổi kích thước ổ di gan qua chu kỳ .38 Bảng 3.9: Thay đổi kích thước hạch ổ bụng qua chu kỳ .38 Bảng 3.10: Đánh giá đáp ứng 39 Bảng 3.11: Mối liên quan đáp ứng sau chu kỳ độ biệt hóa 39 Bảng 3.12: Mối liên quan đáp ứng sau kết thúc điều trị độ biệt hóa40 Bảng 3.13: Mối liên quan đáp ứng sau chu kỳ HC mô bệnh học 40 Bảng 3.14: Mối liên quan đáp ứng kết thúc điều trị MBH .41 Bảng 3.15: Mối liên quan đáp ứng sau đợt tình trạng DCFM .41 Bảng 3.16: Mối liên quan đáp ứng sau kết thúc điều trị tình trạng DCFM 42 Bảng 3.17: Một số yếu tố khác liên quan đến đáp ứng .42 Bảng 3.18: Độc tính hệ tạo huyết 54 Bảng 3.19: Nôn, buồn nôn 55 Bảng 3.20: Tiêu chảy 56 Bảng 3.21: Độc tính hệ thần kinh 57 Bảng 3.22: Tăng huyết áp 58 Bảng 3.23: Mối liên quan tăng huyết áp tiền sử bệnh nhân 58 Bảng 3.24: Tác dụng không mong muốn gan,thận 59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố giới tính 31 Biểu đồ 3.2: Chỉ số toàn trạng vào viện .32 Biểu đồ 3.3: Triệu chứng toàn thân 32 Biểu đồ 3.4: Vị trí u nguyên phát qua nội soi 33 Biều đồ 3.5: Đặc điểm đại thể u nguyên phát qua nội soi 34 Biểu đồ 3.6: Phân loại mô bệnh học 34 Biểu đồ 3.7: Đặc điểm di quan qua CT scanner .35 Biểu đồ 3.8: Đặc điểm di gan qua CT scanner 36 Biểu đồ 3.9: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 43 Biểu đồ 3.10: Thời gian PFS theo giới .44 Biểu đồ 3.11: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số toàn trạng vào viện 45 Biểu đồ 3.12: Thời gian sống bệnh không tiến triển theo nồng độ CEA 46 Biểu đồ 3.13: Thời gian sống bệnh không tiến triển theo phân loại mô bệnh học 47 Biểu đồ 3.14: Thời gian sống không bệnh tiến triển theo mức độ độ biệt hóa 48 Biểu đồ 3.15: Thời gian sống khơng bệnh tiến triển theo tình trạng di phúc mạc 49 Biểu đồ 3.16: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển quan DC .50 Biểu đồ 3.17: Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo tình trạng di gan 51 Biểu đồ 3.18: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng điều trị sau chu kỳ .52 Biểu đồ 3.19: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng sau kết thúc điều trị 53 70 Stintzing S., Modest D., Rossius L (2016) FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wildtype subgroup of this randomised open-label phase trial Lancet Oncol, 17(10), 1426–1434 71 Venook A., Niedzwicki D., Hollis D (2016) Phase III study of irinotecan/5FU/LV (FOLFIRI) or oxaliplatin/5FU/LV (FOLFOX) ± cetuximab for patients with untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC): CALGB 80203 preiminary results J Clin Oncol, 24, 148 72 Douillard J., Siena S., Cassidy J (2010) Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study J Clin Oncol, 28, 4697 73 Assersohn A., Assersohn A., Norman A, et al (1999) Influence of metastatic site as an additional predictor for response and outcome in advanced colorectal carcinoma Br J Cancer, 79, 1800–1805 74 Kouri M., Nordling S., Kuusela P (1993) Poor prognosis associated with elevated serum Ca 19-9 level in advanced colorectal carcinoma, independent of DNA ploidy or SPF Eur J Cancer, 29A, 1691–1696 75 Huang T., Lin Tsai H., Chen Y.-T (2013) The prognostic values of EGFR expression and KRAS mutation in patients with synchronous or metachronous metastatic colorectal cancer BMC Cancer, 13, 599 76 Franko J., Shi Q., Charles D (2012) Treatment of Colorectal Peritoneal Carcinomatosis With Systemic Chemotherapy: A Pooled Analysis of North Central Cancer Treatment Group Phase III Trials N9741 and N9841 J Clin Oncol, 30, 263–267 77 Guan Z., Xu J., Luo R., et al (2011) Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III ARTIST trial Chin J Cancer, 30(10), 682–689 78 Lu G., Fang F., Li D (2010) Efficacy and toxicity analysis of XELOX and FOLFOX4 regimens as adjuvant chemotherapy for stage III colorectal cancer] Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 32(2), 152–155 Phụ lục CASE LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, 50 tuổi Tiền sử: lao phổi cách năm Ngày vào viện: 18/10/2017 Chẩn đốn: Ung thư trực tràng trung bình di gan đa ổ Xử trí: phẫu thuật cắt đoạn trực tràng, vét hạch Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa Hậu phẫu 28 ngày, định điều trị Bevacizumab (Avastin) phối hợp XELOX Hình ảnh khối di gan trước điều trị Tháng 10/2017 Hình ảnh di gan đa ổ kích thước max: 30mm Sau chu kỳ hóa chất T2/2018 Đánh giá đáp ứng: bệnh đáp ứng phần CT scanner: hình ảnh nốt nhu mơ gan hạ phân thùy VII, VIII có kích thước 16x20mm, ngấm thuốc Kết thúc chu kỳ điều trị Tháng 5/2018 CT scanner: khơng thấy hình ảnh bất thường nhu mô gan Đánh giá bệnh đáp ứng hồn tồn => Điều trị trì Phụ lục 2: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ ĐẠI TRÀNG DI CĂN I PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên: Số hồ sơ:………… Giới: nam (1)… nữ (2)… Tuổi: Nghề nghiệp: cán (1) ; làm ruộng (2) ; cán hưu (3) ; nội trợ (3) ; khác (4) Địa liên lạc: Điện thoại: Nơi giới thiệu đến: tự đến Ngày vào viện Ngày viện II PHẦN CHUYÊN MÔN Lý vào viện:………………………………………… Triệu chứng: Đại tiện phân có Đau hạ vị Đau tức hậu môn nhầy máu Đại tiện phân lỏng Cảm giác mót rặn, Nổi u vùng bụng Táo bón ngồi khơng hết phân Khn phân nhỏ, dẹt Bán tắc ruột 10 Sút cân kg/tháng Tắc ruột 11 Số lần ngồi trung bình ngày: …… lần Dấu hiệu khác:……………………………………… Thời gian từ có triệu chứng đến bệnh nhân vào viện: ……….tuần…….tháng……… năm……… không rõ Tiền sử 6.1 Bản thân: - Viêm lt ĐTTT mạn: Có: Khơng: - Lỵ, trĩ: Có: Khơng: - Polyp ĐTTT: Có: Khơng: -Bệnh tăng huyết áp: Có: Khơng: 6.2 Gia đình: - Có người bị UTĐTT: Có: Khơng: - Có người bị ung thư khác: Có: Khơng: - Nếu có: số người bị: Cha: Mẹ: Anh chị em: Khác: Khám thực thể - Sờ thấy u bụng: Có: Không: - Thăm TT: U di động: U di động hạn chế, cố định: Không thấy u - Dịch cổ chướng: Có: Khơng: - Sờ hạch thượng đòn Có: Khơng: - Triệu chứng khác: Triệu chứng tồn thân: Khơng Sút cân Thiếu máu Thiếu máu+ sút cân Xét nghiệm: - Số lượng HC: - Số lượng Hb: - CEA trước điều trị: - X quang phổi: - Siêu âm - CT: Tổn thương nội soi: Vị trí: Đại tràng trái Đại tràng phải Đại tràng ngang Đại tràng sigam Trực tràng Số lượng tổn thương vị trí: vị trí: >2 vị trí: - Kích thước u so với lòng ruột: 30 ml/phút: chưa phải giảm liều Oxaliplatin Khi độ thải Creatinin < 30 ml/phút: bắt đầu giảm liều Oxaliplatin xuống 100 mg/m2 + Tăng huyết áp [43] Tăng huyết áp độ 1: truyền Bevacizumab Tăng huyết áp độ 2: dùng thuốc hạ áp, dùng lại bevacizuamb huyết áp < 160/100 mmHg Tăng huyết áp độ 3: tạm dừng bevacizumab, dùng thuốc hạ áp, dùng lại bevacizumab huyết áp